劉 倩

難治性胃食管反流病(RGERD)是指采用雙倍劑量質(zhì)子泵抑制(PPI)治療8～12周后,燒心和(或)反流等癥狀無明顯改善[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為,RGERD發(fā)病機制可能與持續(xù)的酸、弱酸、非酸反流、氣體反流、食管高敏感性、食管下括約肌 (Lower esophageal sphincter,LES) 功能紊亂等有關(guān)[2]。目前西醫(yī)治療仍以抑酸為主,首選PPI治療,但其主要作用在于抑制胃酸分泌,對于氣體反流、膽汁反流等非酸反流作用則不明顯,且PPI停藥后,很多患者出現(xiàn)病情反復(fù),需要維持治療或者按需治療,加重了患者的心理及經(jīng)濟壓力。因此如何治療RGERD,是近年來臨床醫(yī)生比較關(guān)注的問題。中醫(yī)辨證與辨病結(jié)合,整體與局部兼治,在RGERD的治療中具有獨特的優(yōu)勢,可同時達到抑酸和抗反流的目的,彌補現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于此病治療方案的不足,體現(xiàn)出了個體化的治療方案。本研究采用柴胡疏肝散合左金丸治療肝胃郁熱型RGERD。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取菏澤市中醫(yī)醫(yī)院2021年1月1日—2022年10月1日門診或住院的RGERD(肝胃郁熱型)患者112例,采用隨機數(shù)字表法,按1∶1的比例分為治療組及對照組,在治療過程中治療組脫落3例(1例自行停藥,1例拒絕復(fù)查電子胃鏡,1例拒絕復(fù)查胃泌素),對照組脫落3例(1例自行停藥,2例拒絕復(fù)查電子胃鏡),最終完成試驗并納入統(tǒng)計的每組53例,共106例。2組患者年齡、性別具有可比性(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并批準。

表1 2組患者一般資料比較 (例,

1.2 診斷標準西醫(yī)診斷參照《2014年中國胃食管反流病專家共識意見》[1]：采用雙倍劑量的PPI口服8周,治療后反流性食管炎患者食管炎持續(xù)存在,和(或)胃食管反流病診斷問卷癥狀積分(Gerd-Q積分)>8分。中醫(yī)證候診斷參照《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[3]：主癥:燒心、反酸;次癥:胸骨后灼痛、胃脘灼痛、噯氣反流、心煩易怒、舌紅、苔黃,脈弦。須符合主癥及次癥2項(舌脈必須具備其一)。

1.3 納入標準①符合診斷標準;②性別不限,年齡18～65歲;③簽署知情同意書。

1.4 排除標準①經(jīng)電子胃鏡檢查,發(fā)現(xiàn)患者有器質(zhì)性病變,如幽門梗阻、上消化道惡性病變、消化性潰瘍、胃、食管或十二指腸手術(shù)史、食管潰瘍等疾病;②哺乳或妊娠期女性;③合并其他嚴重疾病者。

1.5 脫落標準①不遵醫(yī)囑者;②發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)或不良事件者;③因各種原因未完成療程或資料不全者。

1.6 治療方法所有患者均囑其忌食辛辣、油膩等刺激性食物,避免過飽及睡前 2 h 進食,抬高床頭15～20 cm,戒煙、戒酒,避免攝入降低食管下段括約肌(LES)壓力的食物(如巧克力、濃茶、高脂肪食物及高酸性食物等)。對照組采用雷貝拉唑[雙鶴藥業(yè)(海南)有限責(zé)任公司,批號:H20110160,規(guī)格:10 mg]10 mg,每日2次,口服;莫沙必利(上海信誼藥廠有限公司,批號:H20051719,規(guī)格:5 mg)5 mg,每日3次,口服。治療組在對照組基礎(chǔ)上予柴胡疏肝散合左金丸(柴胡、白芍各15 g,枳殼、陳皮、香附、川芎各12 g,黃連、甘草各6 g,吳茱萸3 g)口服,每日1劑,由菏澤市中醫(yī)院中藥房提供,水煎400 ml,早晚分2次溫服,療程8周。

1.7 觀察指標及療效判定標準

1.7.1 中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]。將主要癥狀燒心、泛酸分為無(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分);次癥胸骨后灼痛、胃脘灼痛、噯氣、心煩易怒分為無(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)。

1.7.2 療效參照《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[3]。分為痊愈:療效指數(shù)≥95%;顯效:70%≤療效指數(shù)<95%;有效:30%≤療效指數(shù)<70%;無效:療效指數(shù)<30%。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

1.7.3 Gerd-Q量表評分根據(jù)患者過去1周中燒心、反流、上腹部疼痛、惡心、失眠、需要服用藥物緩解燒心與反流等癥狀發(fā)生的頻率進行評分,然后累加得出總分。見表2。

表2 Gerd-Q量表評分

1.7.4 精神心理調(diào)查采用Zung焦慮自評量表(SAS)及抑郁自評量表(SDS)評分。焦慮:SAS積分≥50分;抑郁:SDS積分≥ 53分。

1.7.5 胃鏡下食管黏膜炎癥參照《洛杉磯分類(LA 分類)法》[5]。胃鏡下食管黏膜炎癥可分為 A、B、C、D 4級,分別記為1、2、3、4分。若無食管黏膜破損則計為0分。

1.7.6 胃泌素(GAS)檢測抽取治療前后2組患者4 ml空腹靜脈血,采取全自動生化分析儀檢測GAS水平。

1.7.7 安全性評價治療前后檢測患者的心電圖(ECG)、血常規(guī)、肝功能、腎功能與尿、大便常規(guī),并對不良反應(yīng)(AR)進行記錄。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候積分治療前,2組患者中醫(yī)證候積分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者中醫(yī)證候積分比較,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者中醫(yī)證候積分比較 [分,

2.2 療效治療后,治療組總有效率高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者中醫(yī)證候療效比較 (例,%)

2.3 Gerd-Q量表評分治療后,2組患者Gerd-Q量表積分均低于治療前(P<0.05),但治療組積分較對照組更低(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者Gerd-Q量表評分比較 (分,

2.4 SAS及SDS積分治療后,2組患者SAS及SDS評分均較治療前明顯降低(P<0.05),但治療組積分較對照組下降更多(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者SAS及SDS積分比較 (分,

2.5 食管黏膜內(nèi)鏡積分治療后,2組患者食管黏膜內(nèi)鏡積分較治療前降低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);2組患者食管黏膜內(nèi)鏡積分比較,治療組較對照組更低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

表7 2組患者食管黏膜內(nèi)鏡積分比較 (分,

2.6 GAS水平治療后,2組患者GAS水平較治療前升高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);治療組較對照組更高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表8。

表8 2組患者GAS水平比較

2.7 安全性評價2組患者均未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

GERD是一種常見的消化系統(tǒng)疾病,PPI是治療GERD的一線藥物,但約有30%的GERD患者對PPI標準劑量治療反應(yīng)欠佳,為RGERD。RGERD發(fā)病機制較為復(fù)雜,與肥胖、吸煙、飲酒、社會因素、心理因素等多種因素相關(guān),且易受精神因素影響,加之對PPI應(yīng)答不佳,患者更易產(chǎn)生焦慮、抑郁等情緒,從而更加重了RGERD癥狀,形成惡性循環(huán)?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),大腦與腸道之間存在著神經(jīng)-內(nèi)分泌介導(dǎo)的雙向應(yīng)答系統(tǒng),被稱為腦-腸軸(GBA),可通過腦腸肽的內(nèi)分泌作用,實現(xiàn)胃腸道與神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互聯(lián)系[6]。精神心理因素干預(yù)腦-腸軸對胃腸功能的調(diào)控可能是RGERD的重要發(fā)病機制之一,主要通過影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)致食管、胃腸運動失調(diào)、食管括下約肌壓力降低及食管內(nèi)臟高敏感性增加,加重反流[7]。SAS、SDS是公認的衡量患者精神心理狀況的量表,廣泛用于胃食管反流病的心理狀態(tài)評估[8]。

目前西醫(yī)治療RGERD可分為抑酸、抗反流2個方面,抑酸只是減少了反流物中酸的濃度,使酸反流變成了弱酸反流,對反流本身影響不大[9],而RGERD以弱酸反流、非酸反流為主[10],因此抗反流治療變得尤為重要。目前西藥中缺乏具有較好有效性及安全性的抗反流藥物,中醫(yī)治療RGERD存在優(yōu)勢,具有整體審查、辨證施治等特色,尤其在緩解燒心、反酸、胸骨后疼痛等難治癥狀,改善精神心理狀態(tài),安全性等方面頗有成效。

中醫(yī)學(xué)認為,RGERD病位在食管與胃,與脾、肝等多臟腑相關(guān)?；颊咭蚯橹静凰?、飲食不節(jié)、平素體虛等導(dǎo)致肺失宣降、脾失健運、肝氣郁結(jié)、腑氣不通、胃失和降,三焦氣機不利,胃氣上逆,發(fā)為此病?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗分姓f:“諸嘔吐酸,暴注下迫,皆屬于熱”,肝胃郁熱證在RGERD辨證分型中最為常見[11],治以疏肝泄熱、和胃降逆,方選柴胡疏肝散合左金丸。方中柴胡疏肝散中柴胡為君,味苦辛微寒,重在疏肝解郁;《本草經(jīng)百種錄》載:“柴胡,腸胃之藥也,其氣味輕清,于頑土中疏理滯氣”,肝木條達,肝氣疏泄,則不犯胃,又可助脾升清陽之用。枳殼性緩,入歸脾、胃經(jīng),其功在行痰消痞、利氣寬中。香附辛微苦之品,性平,歸肝、三焦經(jīng),功在疏肝理氣。白芍以緩急止痛。陳皮能理氣和胃。川芎可活血止痛?，F(xiàn)代藥理研究表明柴胡疏肝散可通過降低5-HT分泌及轉(zhuǎn)運,促進5-HT4R/AC/PKA/Ca2+平滑肌松馳效應(yīng)活化,來改善反流性食管炎食管黏膜損傷[12]。左金丸出于《丹溪心法》,具有清泄肝火、降逆止嘔之功效?！端庤b》言:“黃連與吳茱萸同用,乃吞吐酸水神方”。黃連苦寒瀉心火,使火不克金,肝木自平;吳茱萸辛熱而入厥陰肝經(jīng),行氣解郁而引熱下行,一寒一熱,相反相成,功專制酸。故諸藥合用,可疏肝泄熱,和胃降逆,使肝氣調(diào)達、脾氣健運、胃氣和降、腑氣暢通,三焦氣機升降功能恢復(fù)正常。

本研究結(jié)果提示,治療組在臨床療效、中醫(yī)證候積分、內(nèi)鏡下食管黏膜改善方面均顯著優(yōu)于對照組,顯著降低SAS及SDS積分。說明柴胡疏肝散合左金丸能有效改善RGERD患者臨床癥狀,改善患者的精神心理狀態(tài),提高GAS水平,其可能機制:精神心理因素干預(yù)腦-腸軸,隨著患者焦慮抑郁狀態(tài)的改善可促進胃腸功能的恢復(fù);胃腸肽類激素在食管下括約肌功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用[13,14],胃泌素可提高LESP的壓力,促進胃腸運動與收縮[15],減少反流的發(fā)生。因本研究觀察的相關(guān)胃腸激素較少,下一步觀察更多的項目如胃動素(MTL)、P物質(zhì)(SP)、血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)等,為柴胡疏肝散合左金丸治療RGERD提供更多的理論依據(jù)。