唐 婭 綜述,楊 竹 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦科,重慶 400010)

宮頸癌是最常見的女性惡性腫瘤之一,發(fā)病率及病死率在全世界女性惡性腫瘤中均位居第4位,嚴(yán)重威脅女性健康[1]。相當(dāng)多的宮頸癌患者就診時(shí)已是局部晚期或晚期[2],大多數(shù)患者無手術(shù)機(jī)會,只能接受放化療(CRT)。根據(jù)局部晚期宮頸癌(LACC)的定義,狹義的LACC是指分期為ⅠB2和ⅡA2期宮頸癌(按2018年FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)),廣義LACC指分期為ⅠB2～ⅣA期宮頸癌。LACC具有局部病灶大、手術(shù)困難的特點(diǎn),同時(shí),受高危復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移因素影響,5年總生存率僅為50%～60%,因此,減少LACC患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是提高患者總生存率的重要臨床問題和科學(xué)研究方向。LACC患者約占新診斷宮頸癌病例的50%,順鉑周療與外照射放療(平均劑量為45 Gy)同時(shí)進(jìn)行,近距離放射治療仍是 LACC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。完成綜合治療后,5年生存率約為70%,骨盆和腹腔淋巴結(jié)受累患者的5年生存率分別為34%和12%[3-4]。在過去的幾十年中,已經(jīng)研究了幾種策略來改善LACC患者的不良預(yù)后,尤其是那些進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。改善患者生存質(zhì)量并延長其生存時(shí)間,對晚期及復(fù)發(fā)的宮頸癌患者極為重要,因此宮頸癌的免疫治療已成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。本文將對宮頸癌免疫治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療

免疫細(xì)胞(T細(xì)胞)的表面常常表達(dá)一些特定的蛋白分子或者結(jié)構(gòu)域。這些蛋白分子負(fù)責(zé)維持機(jī)體的自我耐受,防止正常免疫細(xì)胞在一些特殊環(huán)境下比如感染狀態(tài)、腫瘤狀態(tài)下受到免疫攻擊,這些蛋白即所謂的免疫檢查點(diǎn)。

多個(gè)研究表明,宮頸癌細(xì)胞高表達(dá)多種免疫抑制因子,比如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA4)、程序性死亡蛋白1(PD-1)及其配體(PD-L1)、淋巴細(xì)胞激活基因3(LAG-3)、T細(xì)胞免疫球蛋白和TIIM結(jié)構(gòu)域(TIGIT)[5];這些因子可以通過與免疫細(xì)胞表面特定的蛋白分子結(jié)合,從而抑制T細(xì)胞功能或耗竭免疫細(xì)胞;而腫瘤細(xì)胞則以此獲得長期生存及進(jìn)展[5]。非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療即是指應(yīng)用外源性免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)與腫瘤細(xì)胞上的免疫抑制因子結(jié)合,解除其與免疫細(xì)胞表面的免疫檢測點(diǎn)結(jié)合,從而達(dá)到抑制腫瘤免疫負(fù)調(diào)控細(xì)胞或分子的作用。

表1 免疫檢查點(diǎn)及其抑制劑

1.1CTLA-4 檢查點(diǎn)抑制劑 CTLA-4主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞表面,在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)中高表達(dá)。 CTLA-4抑制劑通過T細(xì)胞上抗體Fc受體介導(dǎo)途徑,清除高表達(dá)CTLA-4的腫瘤局部Treg細(xì)胞,解除Treg的免疫抑制效應(yīng),以達(dá)到抗腫瘤的作用[6]。目前,針對CTLA-4的基礎(chǔ)研究比較清楚,抗體藥物比較成熟,包括已經(jīng)批準(zhǔn)上市的伊匹木單抗、替西木單抗。

伊匹木單抗是一種CTLA-4免疫檢查點(diǎn)抑制劑。SILVADM等[7]研究是一項(xiàng)3+3設(shè)計(jì)Ⅰ期劑量遞增研究,評估了新診斷的淋巴結(jié)陽性HPV相關(guān)宮頸癌患者CRT后使用伊匹木單抗輔助免疫治療的安全性和療效。研究結(jié)果,單獨(dú)使用CRT并聯(lián)合伊匹木單抗免疫療法在LACC女性中顯示出免疫調(diào)節(jié)活性,對于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高的人群,可能是在初次CRT后增強(qiáng)抗腫瘤免疫細(xì)胞功能有希望的治療選擇。

1.2PD-1/PD-L1通路抑制劑 相關(guān)研究表明,PD-1和PD-L1分別位于活化的T淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面。PD-L1或PD-L2配體可以在抗原呈遞細(xì)胞(APC)或腫瘤微環(huán)境中表達(dá)。PD-1/PD-L1信號通路在免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段中占主導(dǎo)地位,當(dāng)PD-1與PD-L1或PD-L2配體結(jié)合時(shí),T細(xì)胞活化受到抑制;然而,在炎癥反應(yīng)和持續(xù)的腫瘤細(xì)胞刺激下誘導(dǎo)PD-1可能導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭、功能障礙和凋亡。治療性的PD-1阻斷可能通過防止免疫衰減和失活來增強(qiáng)或維持抗腫瘤反應(yīng)[5]。有研究發(fā)現(xiàn),在宮頸癌患者中,PD-1特異性表達(dá)在腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)[8],PD-L1高表達(dá)與臨床預(yù)后不良相關(guān)[9]。阻斷PD-L1可能對恢復(fù)T細(xì)胞功能和免疫T細(xì)胞初級反應(yīng)有作用,并維持免疫穩(wěn)態(tài),從而潛在地增強(qiáng)自身免疫[10]。CHUNGH等[11]研究中,在77例患者中有14%的客觀緩解率(ORR),其中近3%為完全緩解,12%為部分緩解?；诖?FDA批準(zhǔn)了對于經(jīng)過化療且腫瘤表達(dá)PD-L1(綜合陽性評分(CPS)≥1)的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者使用帕博利珠單抗的治療。KEYNOTE-028試驗(yàn)結(jié)果也顯示,帕博利珠單抗治療PD-L1陽性晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌具有明顯的抗腫瘤活性及可管理的安全性[12]。

AK104是一種針對PD-1和CTLA4的雙特異性抗體。WANG[13]研究結(jié)果顯示,無論P(yáng)D-L1 CPS狀態(tài)如何,AK104聯(lián)合鉑類化療±貝伐珠單抗均顯示了良好的抗腫瘤活性。為了進(jìn)一步確診AK104在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌(后簡稱為r/m CC)治療中的優(yōu)勢,一項(xiàng)評估AK104聯(lián)合含鉑化療±貝伐珠單抗一線治療r/m CC的療效和安全性的Ⅲ期試驗(yàn)(AK104-303,NCT04982237)目前仍在高效推進(jìn)中[5]。

GLS-010治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的Ⅱ期研究(NCT03972722)[14]中,ORR達(dá)到27.8%,中位總生存期(mOS)16.8個(gè)月。GLS-010在Ⅱ期臨床中展現(xiàn)的良好有效性和安全性數(shù)據(jù),為一線治療Ⅲ期臨床研究的開展提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。GOG3016(NCT03257267)[15]評估了西米普利單抗二線治療r/m CC的療效。西米普利單抗組和化療組的中位總生存期(OS)分別為11.7個(gè)月和8.5個(gè)月(HR=0.656),中位無進(jìn)展生存期(PFS)分別為2.8個(gè)月和2.9個(gè)月(HR=0.75),ORR分別為16.4%和6.3%。研究顯示,在一線含鉑化療后復(fù)發(fā)的宮頸癌患者中,西米普利單抗治療組患者的生存期明顯長于單藥化療的患者[16-17]。

1.3LAG-3通路抑制劑 有研究表明,LAG-3在宮頸癌細(xì)胞中高表達(dá),可通過抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)功能并促進(jìn)Treg免疫抑制,在免疫耐藥中發(fā)揮作用[18],臨床前模型已證明腫瘤對抗LAG3抗體的特異性免疫反應(yīng)增加[16]。LAG-3結(jié)合其相應(yīng)配體可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞耗竭和細(xì)胞因子分泌減少,瑞拉利單抗可抑制LAG-3通路,解除其免疫抑制效應(yīng)。LIPSONE等[17]研究證實(shí)LAG-3抑制劑瑞拉利單抗聯(lián)合PD-1抑制劑納武利尤單抗的新雙免疫聯(lián)合療法能為患者為黑色素瘤患者帶來更多獲益。AMARIAR等[18]研究觀察到新輔助治療瑞拉利單抗聯(lián)合納武利尤單抗在高危、可切除的臨床Ⅲ期或寡轉(zhuǎn)移Ⅳ期黑色素瘤患者中達(dá)到70%的病理緩解率,并具有良好的安全性。中國臨床研究(CTR20220703)Relatlimab聯(lián)合納武利尤單抗治療中國晚期實(shí)體瘤受試者的Ⅰ期研究正在患者招募階段,其研究結(jié)果值得期待。

1.4TIGIT抑制劑 研究表明,T細(xì)胞免疫球蛋白和TIGIT在限制腫瘤的適應(yīng)性免疫方面起著關(guān)鍵作用[19]。TIGIT與配體CD155和CD112結(jié)合,對T細(xì)胞反應(yīng)施加抑制劑信號。TIGIT與其他免疫檢查點(diǎn)共表達(dá),TIGIT抑制劑可以逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞功能耗竭,增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答[20]。一項(xiàng)針對1～2線化療后晚期宮頸癌患者中單獨(dú)使用阿替利珠單抗和與TIGIT抑制劑替瑞利尤單抗聯(lián)合使用(NCT04300647)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[21]。目前,仍有B7-H3(CD276)、腺苷A2A受體(A2AR)、KIR 、SIGLEC7(CD328)和 SIGLEC9(CD329)等眾多檢查點(diǎn)仍在進(jìn)行基礎(chǔ)研究并進(jìn)行新藥開發(fā)中。

表2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療宮頸癌臨床研究

2 過繼性免疫細(xì)胞療法(ACT)

ACT是向腫瘤患者輸入具有抗腫瘤的免疫活性細(xì)胞,直接殺傷腫瘤細(xì)胞或激發(fā)集體抗腫瘤免疫反應(yīng),從而達(dá)到治療腫瘤的目的。ACT可分為嵌合抗原受體-T細(xì)胞(CAR-T)療法、基因工程改造的T細(xì)胞受體-T細(xì)胞(TCR-T)療法、TIL療法、嵌合抗原受體-自然殺傷細(xì)胞(CAR-NK)療法及嵌合抗原受體-巨噬細(xì)胞療法等。

TIL是一類存在于腫瘤組織中,具有針對腫瘤特異性突變抗原的淋巴細(xì)胞,來源于外周被激活的T細(xì)胞。SANJA等[27]研究表明,單次輸注HPV E6和E7反應(yīng)性TIL后,轉(zhuǎn)移性宮頸癌可持久、完全消退。TIL治療HPV相關(guān)上皮癌的Ⅱ期研究結(jié)果顯示,18例宮頸癌患者中5例發(fā)生了反應(yīng),包括2例完全緩解,3例部分緩解。TIL療法治療宮頸癌具有良好的治療前景。

TCR-T療法通過識別患者的腫瘤抗原作為治療靶點(diǎn),利用基因轉(zhuǎn)導(dǎo)特異性識別腫瘤抗原的TCR α/β異二聚體到T細(xì)胞中,提高TCR與抗原肽-主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子復(fù)合物的親和力,使T淋巴細(xì)胞能夠高效識別靶細(xì)胞[28]。NAGARSHETH等[29]在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,使用針對HPV-16 E7抗原的高親和力T細(xì)胞(E7 TCR-T細(xì)胞)受體治療轉(zhuǎn)移性人乳頭狀瘤病毒(HPV)相關(guān)的上皮性癌癥,該研究表明TCR可以介導(dǎo)常見上皮性腫瘤的消退。該試驗(yàn)的Ⅱ期臨床研究(NCT02858310)目前正在進(jìn)行,以進(jìn)一步評估轉(zhuǎn)移性疾病患者最大耐受劑量(1×1010E7 TCR-T細(xì)胞)的安全性和臨床活性。CAR-T療法目前只對血液系統(tǒng)腫瘤有效,其余的免疫細(xì)胞也同樣還未應(yīng)用到宮頸癌等實(shí)體瘤的治療中,對實(shí)體瘤的治療還值得進(jìn)一步探索。

3 主動免疫治療

在HPV慢性感染導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)損害及癌變的過程中,通常存在致癌蛋白E6、E7的持續(xù)表達(dá)。所以目前存在多種針對靶抗原E6、E7的治療性疫苗,其疫苗類型包括核酸疫苗、活載體疫苗、蛋白或多肽疫苗及細(xì)胞疫苗等,且不少疫苗的研發(fā)工作已進(jìn)入臨床前模型和臨床試驗(yàn)階段。

3.1核酸疫苗 治療性HPV疫苗可通過表達(dá)腫瘤抗原、激活抗原呈遞細(xì)胞、誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫反應(yīng)和免疫記憶,具有預(yù)防低級別上皮內(nèi)瘤變的進(jìn)展和治療后的復(fù)發(fā)及誘導(dǎo)現(xiàn)有病變消退的作用。在現(xiàn)有的疫苗類型中,脫氧核糖核酸(DNA)治療疫苗是研究的重點(diǎn)。AKHATOVA等[30]根據(jù)臨床療效、免疫原性、病毒清除和不良反應(yīng),評估和比較正在進(jìn)行的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)。Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果顯示,GX-188E疫苗在組織學(xué)和病毒學(xué)上的反應(yīng)率均為78%;MEDI0457疫苗的完全反應(yīng)率為87.5%;pNGVL4a-CRT/E7(detox)和pNGVL4a-Sig/E7(detox)/HSP70疫苗具有相似的反應(yīng)率,約為30%[31]。將DNA治療疫苗用于癌癥治療具有巨大潛力。

3.2單核減毒活疫苗/重組載體疫苗 通過生物工程設(shè)計(jì),ADXS11-001菌株[32]能夠分泌一種抗原佐劑融合蛋白,這些蛋白經(jīng)過處理后被呈遞給淋巴毒性T淋巴細(xì)胞(CTL),從而產(chǎn)生一群特異性針對HPV抗原的CTL,這些HPV特異性CTL可以摧毀受HPV感染的細(xì)胞[32]。ADXS11-001已被探索為宮頸癌的特異性免疫療法。RAMANATHAN等[33]的Ⅰ期臨床研究評估了疫苗在15例晚期宮頸癌患者中的安全性,總體而言,ADXS11-001疫苗用于人體是安全的。2017年,GOTWALS等[34]的一項(xiàng)Ⅰ期研究評估了高劑量ADXS11-001在不適合手術(shù)治療或放療的持續(xù)性復(fù)發(fā)性宮頸癌患者中的效果。GOG/NRG-0265 Ⅱ期試驗(yàn)[35]的初步結(jié)果顯示,ADXS11-001耐受性良好,在既往接受復(fù)發(fā)性疾病治療的患者中顯示出治療活性。Ⅲ期臨床試驗(yàn)(AIM2CERV)正在研究ADXS11-001作為輔助免疫療法,對化療或放療后的高危、LACC患者是否有效(NCT02853604)[31]。

3.3蛋白及多肽疫苗 蛋白疫苗免疫原性較弱,主要通過MHCⅡ路徑遞呈抗原誘發(fā)抗體產(chǎn)生。GTL001是一種將重組HPV-16/18-E7蛋白融合至無催化活性的百日咳博德桿菌CyaA中的治療性疫苗。其實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,該疫苗與對照組(只給安慰劑)病毒清除率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, GTL001組和安慰劑組的高級病變進(jìn)展率相同(NCT01957878)[32]。因此,進(jìn)一步的臨床研究已終止。

研究表明,基于肽的治療性疫苗具有穩(wěn)定性、安全性和大規(guī)模生產(chǎn)的可行性。由于肽疫苗的免疫原性很差,所以一般需要佐劑化。PepCan由包括HPV-16 E6蛋白的4種合成肽組成,以念珠菌屬皮試劑為新型佐劑。目前,PepCan治療宮頸高級鱗狀上皮內(nèi)病變的Ⅱ期隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行(NCT02481414)。合成長肽(SLP)疫苗ISA101[32]由跨越整個(gè)HPV-16 E6和E7癌蛋白的13種SLP組成。研究證明,所有患者均存在疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng),事后分析表明HPV-16特異性免疫反應(yīng)的大小與疫苗接種的臨床療效相關(guān)。

3.4細(xì)胞疫苗 RAMANATHAN等[33]研究表明,基于HPV16/18 E7抗原的樹突狀細(xì)胞疫苗的安全性和免疫原性在Ⅰ期臨床試驗(yàn)得到證實(shí),已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。HPV治療性疫苗研究進(jìn)展相對緩慢,還處于動物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)研究階段。治療性疫苗的機(jī)制比較復(fù)雜,例如腫瘤患者往往免疫功能低下,疫苗可能難于有效激活免疫系統(tǒng),另外疫苗的安全性,腫瘤細(xì)胞和受 HPV感染細(xì)胞的免疫逃逸也是必須考慮的問題。

表3 治療性疫苗治療宮頸癌臨床研究

4 聯(lián)合治療

ICI作為單藥治療有助于重新激活抗腫瘤T細(xì)胞免疫力并改善衰竭狀態(tài),而化療、靶向和放射介導(dǎo)的治療可以促進(jìn)抗原性,改善IFN信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤內(nèi)浸潤,并增加PD-1/PD-L1的表達(dá)。ICI與這些模式中的任何一種組合將潛在地增強(qiáng)DC的功能和抗原呈遞,減少免疫抑制環(huán)境的消耗,增強(qiáng)CD4和CD8+T細(xì)胞腫瘤反應(yīng)性的多樣性和穩(wěn)健性及潛在的全身免疫力,共同導(dǎo)致免疫腫瘤控制的顯著改善[34]。因此,聯(lián)合治療是提高療效的方式之一。

4.1雙免疫聯(lián)合治療 AK104-201研究[25]中,AK104在全人群的ORR為33%,其中CR率12%,PR率21%。試驗(yàn)結(jié)果顯示,無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)及既往是否接受過貝伐珠單抗治療,患者均可從AK104單藥治療中獲益。CheckMate-358研究[26]結(jié)果表明,在r/m CC患者中,無論腫瘤PD-L1表達(dá)水平如何,納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗雙免疫療法可為r/m CC帶來持久的腫瘤消退。

NCT03495882[35]評估了抗PD-1抗體巴替利單抗+抗CTLA-4抗體澤弗利單抗治療r/m CC患者的安全性和抗腫瘤活性,ORR為25.6%,單藥巴替利單抗組的ORR為14%。中期結(jié)果顯示,與單藥組比較,巴替利單抗+澤弗利單抗的反應(yīng)率高且持久,并具有良好的耐受性。

KEYNOTE-567研究[36]是治療性宮頸DNA疫苗GX-188E與帕博利珠單抗聯(lián)合治療HPV 16/18型陽性晚期宮頸癌患者的療效和安全性研究。研究結(jié)果顯示,GX-188E與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的安全性和耐受性與帕博利珠單抗單藥類似,其顯著提高ORR至33.3%,證實(shí)了GX-188E+帕博利珠單抗聯(lián)合治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌具有療效和安全性。

4.2免疫聯(lián)合化療 化療可以促進(jìn)腫瘤免疫應(yīng)答,聯(lián)合治療顯示出更高的有效性,減少了對多種藥物劑量的需求,從而減少了不良反應(yīng),降低耐藥性和腫瘤復(fù)發(fā)可能性。

RAMOS等[37]進(jìn)行了免疫療法與化療相結(jié)合的臨床研究,其結(jié)果表明,吉西他濱和DNA疫苗(pgDE7h)聯(lián)合治療阻止了免疫抑制細(xì)胞的積累,改善了免疫調(diào)節(jié)作用,從而增加了抗原呈遞和 CD8 T 細(xì)胞反應(yīng)的啟動,可增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。所有經(jīng)過聯(lián)合治療的HPV陽性宮頸癌模型小鼠都表現(xiàn)出強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)誘導(dǎo)和腫瘤消除,并且在觀察期結(jié)束時(shí)保持無瘤生存。前述AK104-210試驗(yàn)[13]研究結(jié)果顯示,無論P(yáng)D-L1 CPS狀態(tài)如何,AK104聯(lián)合鉑類化療±貝伐珠單抗均顯示了良好的抗腫瘤活性。

KEYNOTE-826[22]評估了帕博利珠單抗+鉑類化療±貝伐珠單抗的療效,研究結(jié)果顯示,帕博利珠單抗組和安慰劑組患者的中位PFS分別為10.4個(gè)月、8.2個(gè)月(HR=0.65,95%CI0.53～0.79,P<0.001),24個(gè)月OS率分別為50.4%、40.4%(HR=0.67,95%CI0.54～0.84,P<0.001)。最終研究結(jié)果表明,在化療±貝伐珠單抗中加入帕博利珠單抗顯著降低了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),在PD-L1 CPS≥1人群中降低了40%,在全人群中降低了37%,在CPS≥10人群中降低了42%,并且具有可控的安全性[38]。無論是否使用貝伐珠單抗,都可以觀察到帕博利珠單抗+化療的患者獲益。2022年NCCN宮頸癌臨床實(shí)踐指南(第1版)將帕博利珠單抗+順鉑/卡鉑+紫杉醇±貝伐珠單抗作為PD-L1 CPS≥1的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的一線治療方案[39]。

4.3免疫聯(lián)合抗血管生成藥物治療 抗血管生成藥物使腫瘤血管重塑和正常化,從而減輕缺氧,并通過效應(yīng)T細(xì)胞有效浸潤腫瘤細(xì)胞,臨床前研究已顯示抗血管生成藥物與ICI的組合具有潛在抗腫瘤作用[5]?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼的Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)(NCT03816553)[40]共納入45例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者,中位隨訪時(shí)間11.3個(gè)月,ORR 55.6%,中位PFS 8.8個(gè)月,尚未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間和中位OS。雖然該研究樣本量小,缺乏對照研究,具有一定局限性,但其臨床反應(yīng)率不容忽視。正在進(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)(BEATcc研究)[41]的主要目的是確定在轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或持續(xù)性宮頸癌患者中采用順鉑-紫杉醇和貝伐珠單抗中加用阿替利珠單抗治療是否可提高OS,其結(jié)果值得關(guān)注。

4.4免疫聯(lián)合放療 有研究表明,單獨(dú)放療很少能夠誘導(dǎo)持續(xù)的T細(xì)胞反應(yīng)和遠(yuǎn)隔反應(yīng)[42]。ICI聯(lián)合放療可通過增強(qiáng)局部腫瘤的控制和全身反應(yīng)產(chǎn)生協(xié)同作用。NICOL試驗(yàn)[43]是一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn),旨在探索納武利尤單抗聯(lián)合同步CRT,并在同步CRT后維持治療的安全性和初步療效,為后續(xù)Ⅱ期試驗(yàn)確定納武利尤單抗的劑量。在LACC中,納武利尤單抗聯(lián)合同步CRT,并在同步CRT后維持治療,具有令人鼓舞的結(jié)果。COLIBRI試驗(yàn)[44]評估了標(biāo)準(zhǔn)放化療(RTCT)前納武利尤單抗+伊匹木單抗治療對宮頸鱗癌FIGO IB3-IVA期患者的原位免疫影響。其結(jié)果表明,RTCT后6個(gè)月原發(fā)腫瘤CR率為82.5%,提示臨床療效良好。臨床試驗(yàn)NCT03614949、NCT03277482[45]尚處于研究階段,研究結(jié)果值得期待。

OUTBACK試驗(yàn)[46]結(jié)果表明,LACC患者同步CRT后進(jìn)行卡鉑+紫杉醇輔助化療,并不能明顯改善患者的OS和PFS。在這種情況下,免疫療法作為改善LACC患者臨床結(jié)局的作用變得重要。CRT結(jié)合免疫療法利用輻射和細(xì)胞毒性藥物誘導(dǎo)的更有利的腫瘤免疫微環(huán)境,放射治療不僅能增加MHCⅠ類分子的癌細(xì)胞表面表達(dá),還可以增加腫瘤相關(guān)抗原的釋放,幫助免疫系統(tǒng)識別腫瘤細(xì)胞,增加免疫細(xì)胞浸潤[47-48]。此外,順鉑表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)特性,因?yàn)槠湓黾覯HCⅠ類表達(dá),促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞的增殖和募集,并阻斷腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子[49]。SPIGELDR等[50]研究結(jié)果顯示,在局部晚期非小細(xì)胞肺癌中,同步CRT后Durvalumab免疫輔助治療,顯著提高了患者PFS近3倍,同時(shí)顯著延長了OS(HR=0.68,95%CI0.469～0.997,P=0.002 51)。研究提示,CRT可以對免疫治療起到增敏作用,同步CRT后免疫輔助治療具有良好的前景。然而,目前國內(nèi)外關(guān)于LACC同步CRT后輔助免疫治療的臨床研究極少。

KEYNOTE-A18研究[51],也稱為ENGOT-cx11/GOG-3047研究,共納入1 060例未接受任何治療的高風(fēng)險(xiǎn)(伴淋巴結(jié)陽性ⅠB2～ⅡB期或Ⅲ～ⅣA期)LACC患者,評估了帕博利珠單抗聯(lián)合同步CRT對比同步CRT的有效性和安全性。近期,KEYNOTE-A18研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)PFS,研究數(shù)據(jù)也將在近期舉行的醫(yī)學(xué)會議上展示。

表4 CRT聯(lián)合免疫治療LACC臨床研究

5 小 結(jié)

宮頸癌免疫療法在臨床上取得了令人矚目的成效,相關(guān)臨床研究證實(shí)接受免疫治療的宮頸癌患者有臨床獲益?？傮w來說,免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期宮頸癌相較于治療性疫苗、ACT對宮頸癌的治療應(yīng)用更成熟、更廣泛。當(dāng)前對宮頸癌免疫治療的研究主要集中于復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性或晚期宮頸癌?；A(chǔ)研究目前對腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的認(rèn)識還不夠,且由于免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的復(fù)雜性和惡性腫瘤的異質(zhì)性,不管是ICI,還是ACT等,在長期刺激下,腫瘤細(xì)胞通過各種途徑去逃避免疫效應(yīng),從而保持腫瘤長期存在及進(jìn)展,因此需要克服免疫治療無應(yīng)答來提高免疫治療效果。宮頸癌的免疫治療雖然是一種有希望的新方法,治療方案的規(guī)范化、不良反應(yīng)的監(jiān)測、治療效果的預(yù)測等方面都需要進(jìn)一步研究證實(shí)。盡管宮頸癌的發(fā)病率仍在升高,但隨著多種藥物的出現(xiàn),相信宮頸癌患者的OS將越來越長。