陳道剛 綜述,蘆靈軍 審校

(1.成都中醫(yī)藥大學醫(yī)學與生命科學學院,四川 成都 610075;2.宜賓市第一人民醫(yī)院普外科,四川 宜賓 644000)

最新指南(Sepsis 3.0)將膿毒癥定義為宿主對感染的異常反應所引起的危及生命的器官功能障礙,強調膿毒癥與器官功能障礙的關系[1]。膿毒癥的主要病理生理過程涉及炎癥介質的釋放、免疫功能紊亂和內環(huán)境紊亂等,造成全身多器官受損,嚴重影響患者預后[2]。盡管在過去的幾十年里,臨床和實驗研究對膿毒癥的病理生理機制進行了廣泛的探索,但該疾病的發(fā)病機理仍然不完全清楚。近年來,隨著腸道微生物組研究的深入,越來越多的證據顯示,腸道微生物與膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關[3]。近年來,由于高通量和低成本測序方法等與培養(yǎng)無關方法的出現(xiàn),分析腸道微生物的能力大大提高[4]。在腸道微生物組成中,其中76%屬于新的和未知的糞便微生物物種可由16s rRNA技術測序獲得。全基因組宏基因組學(mNGS)可以提供更可靠的微生物群組成和多樣性的分析[4]。地球已知大概有13門古生菌和55門細菌,但是由于進化和選擇的作用,人類的腸道僅僅寄生12門細菌,其中以擬桿菌門(Bacteroidetes)和厚壁菌門(Firmicutes)為主,古生菌門(Archaea),變形桿菌門、放線菌門、梭桿菌門等比例較少[5]。本文將系統(tǒng)地探討膿毒癥腸道微環(huán)境變化的研究進展,重點分析腸道微生態(tài)與膿毒癥的關系,以及腸道微生態(tài)變化對膿毒癥患者全身炎癥反應和短期生存率的影響。本文旨在對膿毒癥腸道微環(huán)境研究的未來進行展望,以期為膿毒癥的預防和治療提供理論依據。

1 腸道微生態(tài)失衡與膿毒癥

1.1腸道微生物群(GM)的構成和功能 GM是指寄生于腸道微生物的總和,其數(shù)量級可達100萬億,包括細菌、真菌、病毒等多種生物,各種成分的構成相對穩(wěn)定[6]。腸道微生物具有多種功能:(1)參與消化與吸收。腸道微生物參與食物的分解、吸收和代謝,幫助人體獲得營養(yǎng)物質,從而可以很大程度地減少罹患腸病的風險[7-8]。(2)攝取營養(yǎng)。腸道微生物能夠分解膳食纖維,釋放出營養(yǎng)素,如短鏈脂肪酸(SCFAs),主要包括乙酸、丙酸和丁酸,具有為宿主提供能量、調節(jié)腸道內環(huán)境和影響信號轉導等作用[9-10]。(3)免疫調節(jié)。腸道免疫包括先天性免疫,或者是暴露于致病因子或免疫原后的獲得性免疫/適應性免疫,腸道微生物在腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育和形成過程中發(fā)揮著關鍵作用[11-12]。(4)防御作用。腸道屏障包括物理屏障和化學屏障,腸道微生物可以通過競爭性抑制,以及通過抗菌物質的產生抑制有害菌群的生長,維護腸道的健康狀態(tài)[13]。

1.2腸道微生態(tài)失衡與膿毒癥的關系 (1)腸道菌群的豐富度與多樣性:腸道菌群的正常平衡對維持腸道正常功能和免疫穩(wěn)態(tài)非常重要。當腸道微生態(tài)失衡時,有害菌的增長及益生菌的減少會導致菌群的豐富度和多樣性下降,還可能導致腸道屏障功能的受損,增加病原菌侵襲的風險[14-15]。(2)腸道免疫調節(jié)的改變:腸道是身體最大的免疫器官,大約70%的免疫細胞都位于腸道內。腸道微生物可以通過與宿主免疫系統(tǒng)相互作用,調節(jié)免疫平衡。微生物的失衡可能導致免疫調節(jié)受損,使免疫反應不足或過度激活,從而增加感染發(fā)生的風險[16]。(3)膿毒癥誘導病原體的侵襲:腸道是許多病原體的主要存儲和傳播途徑,如腸道內的大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌等。當腸道微生態(tài)失衡時,有害菌的增加可能會促使這些病原體向血液中擴散,從而引起感染并導致膿毒癥的發(fā)生[17]。(4)炎癥因子的釋放[18]:腸道微生態(tài)失衡會導致腸道黏膜的破壞和炎癥反應的增加。破壞的黏膜會導致細菌和毒素的滲透,在血液中引發(fā)免疫反應,釋放大量炎癥因子,如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)和IL-6。這些炎癥因子的過度釋放可導致全身炎癥反應和損傷器官,進而促進膿毒癥的發(fā)生發(fā)展。(5)腸道與遠隔器官的交互作用:腸道微生態(tài)失衡可能通過多種途徑直接或間接地影響遠隔器官的功能,如肝臟、肺臟、心臟等。腸道與遠隔器官之間的交互作用可能通過炎癥介質、腸-肝軸和腸-腎軸等途徑實現(xiàn),進一步影響全身炎癥反應和膿毒癥的發(fā)生[19]。

1.3腸道微生態(tài)失衡對膿毒癥患者生存率的影響

1.3.1腸道菌群重建 通過改變GM的組成和功能,如使用益生菌[20]或糞-菌移植(FMT)[21-22]等方法,可以幫助恢復腸道微生態(tài)平衡,從而縮短膿毒癥患者的住院時間、提高患者生存率。

1.3.2腸道菌群特征 有研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥患者腸道微生物的特征與生存率相關。譚細蘭[23]研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥患者中檢測到門和屬的數(shù)量均遠低于健康人,其運用隨機森林模型表面膿毒癥不僅與單一微生物感染相關,而且與整個腸道微生態(tài)密切關聯(lián)。有研究發(fā)現(xiàn),Ⅱ度失調組和Ⅲ度失調組患者28d累積生存率均明顯低于不存在菌群失調的對照組[24-26]。

1.3.3腸道菌群代謝產物 腸道微生物代謝產物對膿毒癥患者的生存率也有影響。例如,脂多糖增加了血清和回腸中炎癥因子(IL-1α、IL-6、TNF-α)、caspase-3和caspase-8的水平,破壞了上皮細胞之間的緊密連接,從而使膿毒癥患者的生存率降低[27]。SCFAs是碳分子不超過6個的飽和脂肪酸,主要由腸道菌群通過發(fā)酵從抗性淀粉和膳食纖維(如纖維素、木質素和果膠)中產生,包括乙酸、丙烯酸、丁酸、戊酸和己酸[28]。一般來說,結腸內SCFAs的形成在很大程度上取決于微生物的類型和數(shù)量、底物可利用性和腸道運輸作用[29]。SCFAs是腸道內最豐富的微生物代謝物之一,是人體重要的能量物質。另一方面,SCFAs又可導致大便干結,影響腸道PH進而影響結腸蠕動,最終引發(fā)功能性便秘[30]。但目前研究顯示SCFAs對膿毒癥的預后尚不明確。

2 炎癥反應與膿毒癥腸道微環(huán)境

2.1炎癥反應在膿毒癥中的重要性 膿毒癥是一種嚴重的感染性疾病,其主要特征之一就是炎癥因子瀑布樣級聯(lián)反應。炎癥反應是機體對感染和損傷的一種防御和修復反應,但當炎癥反應過度激活或失控時,就會引起嚴重的組織損傷和器官功能障礙,最終發(fā)展成多器官功能障礙綜合征[31]。

2.2腸道炎癥反應與膿毒癥的關系 腸道是人體最大的免疫器官,腸道黏膜屏障主要由腸黏膜上皮細胞、上皮細胞間連接和其分泌的黏液物質組成,是細菌和機體之間的一個重要界面。當機體遭受感染或損傷時,腸道黏膜的屏障功能遭到破壞,導致細菌和免疫活性物質進入循環(huán)系統(tǒng),引起全身炎癥反應[32-33]。

2.2.1腸道黏膜屏障功能破壞 腸黏膜細胞的分泌物、消化道中的消化液,以及腸道菌群分泌的生物活性物質構成腸道的化學屏障。其中,消化液中的胃酸成分可以有效殺滅從口腔進入的大部分病原菌;其主要由膽囊分泌的膽汁可以起到抑制有害菌群生長的作用[34]。腸道黏膜免疫系統(tǒng),由淋巴結、固有層和上皮細胞組成免疫屏障,構成了保護腸道完整性的屏障[33]。當人體腸黏膜屏障在各種外因及內因(如燒傷、創(chuàng)傷、感染、休克、免疫功能低下等)的影響下被破壞后,腸道黏膜通透性增加,腸道內的細菌及內毒素突破腸黏膜屏障侵犯到腸外組織,可引起腸源性感染[35-36]。同理,全身感染加重反過來使自身免疫功能低下進一步加重全身感染[37]。

2.2.2炎癥介質釋放 腸道受到感染或損傷后,炎癥介質如白介素(IL-6、IL-8、IL-10)[38]、TNF-α、降鈣素原(PCT)、C反應蛋白(CRP)[37]等會大量釋放到血液中,引發(fā)全身性炎癥反應,繼而散播到多個器官,導致器官功能障礙。

2.2.3免疫細胞的激活 腸道受到感染刺激后,免疫細胞如中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞、T細胞等會被激活,釋放CD3+、CD4+、CD8+等進入血液。日本學者研究發(fā)現(xiàn),增加CD8+T細胞的水平,可以增強其介導的抗腫瘤免疫反應[39]。但目前對CD3+、CD4+的研究仍然較少,其與腸道菌群的關系仍不明確。

2.3腸道菌群代謝產物及炎癥反應對膿毒癥患者病情和預后的影響 有研究表明,IL-6、IL-10及APACHEⅡ評分是膿毒癥患者28d內死亡的獨立危險因素,且血清IL-6、IL-10水平對膿毒癥患者28d內死亡有較高的預測價值[40]。但如SCFAs、有機酸濃度、CD3+、CD4+、CD8+、CRP及PCT等與膿毒癥患者的預后是否有關,能否成為判斷預后的標志物現(xiàn)無明確研究說明;其炎癥反應程度與腸道菌群的改變值得進一步探討。

3 膿毒癥腸道微環(huán)境的治療策略

膿毒癥是一種嚴重的感染性疾病,其發(fā)展過程涉及多個器官和系統(tǒng)的相互作用。腸道不僅是人體的消化器官,還是最重要的免疫器官;其微環(huán)境在膿毒癥的發(fā)病和進展中起著重要作用[41]。調整腸道微生態(tài)平衡成為治療膿毒癥腸道微環(huán)境的重要策略。調整腸道微生態(tài)平衡的治療方法如下。

3.1調整腸道微生態(tài)平衡的治療方法

3.1.1使用益生菌和益生元[42]益生菌能夠改善腸道菌群組成,增加有益菌的數(shù)量,抑制病原菌的生長。常用的益生菌包括乳酸菌、雙歧桿菌等。益生元是細菌不能消化吸收的食物成分,能夠維持有益菌的生長繁殖。通過使用益生菌和益生元,可以恢復腸道微生態(tài)平衡,減少有害菌的增殖和毒素的產生。

3.1.2膳食調整[43-44]合理調整膳食結構,增加膳食纖維的攝入。膳食纖維可以促進腸道蠕動和增加糞便體積,有利于排出廢物和有害物質。此外,適當增加高抗氧化食物的攝入,如水果、蔬菜等,可以增強機體的抗氧化能力,減少氧自由基的產生,維持腸道微環(huán)境的穩(wěn)定。

3.1.3避免過度使用抗生素[45-46]長期和過度使用抗生素會破壞腸道菌群平衡,抑制有益菌的生長,導致腸道微生態(tài)失調。因此,在治療膿毒癥時應避免過度使用抗生素,合理選用、避免濫用。

3.1.4FMT FMT是新興出現(xiàn)的一種特殊“器官移植”,指將健康捐獻者糞便中的菌群,通過一定的方式移植到患者的腸道內,調節(jié)腸道菌群失調,重建具有正常功能的腸道微生態(tài)系統(tǒng),為治療腸道內外疾病提供幫助。目前,FMT在許多疾病中具有明確或潛在的治療價值,如CDI等感染性疾病、炎癥性腸病、能量代謝相關疾病、自身免疫性疾病等[47]。

3.2抑制炎癥反應的治療策略 (1)使用抗炎藥物:抗炎藥物如非甾體抗炎藥、糖皮質激素等可抑制炎癥介質的釋放,減輕炎癥反應。然而,應注意患者的肝腎功能、胃腸道耐受性等,以避免藥物不良反應的發(fā)生[48]。(2)采用靶向治療:炎癥反應中一些靶蛋白的抑制劑有望成為膿毒癥治療的新途徑。例如,通過抑制TNF-α、IL-1等炎癥介質的靶蛋白,可以減輕炎癥反應,改善預后。(3)使用細胞外液復蘇:在膿毒癥患者中,往往伴有液體喪失和循環(huán)血容量不足。補液是膿毒癥治療的重要環(huán)節(jié)之一,可以通過靜脈輸液給予細胞外液,維持血容量和血流灌注。適當?shù)难a液既可以改善器官灌注,又可以減輕炎癥反應。

3.3調節(jié)腸道免疫失調的治療方法 (1)采用免疫調節(jié)劑:免疫調節(jié)劑如胸腺肽[49]、丹參多酚[50]等可以調節(jié)免疫系統(tǒng)的功能,在膿毒癥中發(fā)揮抗炎、抗氧化和免疫調節(jié)作用,減少炎癥反應。(2)細胞治療:有研究表明,通過注射具有調節(jié)免疫功能的干細胞,如間充質干細胞和臍帶血干細胞,可以改善膿毒癥患者的免疫功能,減輕炎癥反應[51]。(3)使用免疫抑制劑:在嚴重的膿毒癥患者中,免疫系統(tǒng)反應過度激活,導致免疫損傷。適當使用免疫抑制劑如環(huán)孢素A[52]等,可以調節(jié)免疫反應,減輕炎癥和組織損傷。

4 小 結

腸道微生態(tài)變化在膿毒癥的發(fā)展過程中起著關鍵作用。通過了解和研究這些變化,可以深入理解膿毒癥的發(fā)病機制,并為膿毒癥的治療與預防提供新的思路和方法。傳統(tǒng)對膿毒癥的治療主要集中在改善腸道菌群豐度、抑制炎癥反應、調節(jié)腸道免疫失調等方面,而預測膿毒癥的發(fā)生及預后則以血清炎癥介質為主,而腸道微生物對膿毒癥患者的預后研究仍比較少。相關研究仍然處于探索階段,需要進一步加強基礎和臨床研究,從而為膿毒癥的預防和治療提供更有效的手段。