陳道剛 綜述,蘆靈軍 審校

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,四川 成都 610075;2.宜賓市第一人民醫(yī)院普外科,四川 宜賓 644000)

最新指南(Sepsis 3.0)將膿毒癥定義為宿主對(duì)感染的異常反應(yīng)所引起的危及生命的器官功能障礙,強(qiáng)調(diào)膿毒癥與器官功能障礙的關(guān)系[1]。膿毒癥的主要病理生理過程涉及炎癥介質(zhì)的釋放、免疫功能紊亂和內(nèi)環(huán)境紊亂等,造成全身多器官受損,嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。盡管在過去的幾十年里,臨床和實(shí)驗(yàn)研究對(duì)膿毒癥的病理生理機(jī)制進(jìn)行了廣泛的探索,但該疾病的發(fā)病機(jī)理仍然不完全清楚。近年來,隨著腸道微生物組研究的深入,越來越多的證據(jù)顯示,腸道微生物與膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[3]。近年來,由于高通量和低成本測(cè)序方法等與培養(yǎng)無關(guān)方法的出現(xiàn),分析腸道微生物的能力大大提高[4]。在腸道微生物組成中,其中76%屬于新的和未知的糞便微生物物種可由16s rRNA技術(shù)測(cè)序獲得。全基因組宏基因組學(xué)(mNGS)可以提供更可靠的微生物群組成和多樣性的分析[4]。地球已知大概有13門古生菌和55門細(xì)菌,但是由于進(jìn)化和選擇的作用,人類的腸道僅僅寄生12門細(xì)菌,其中以擬桿菌門(Bacteroidetes)和厚壁菌門(Firmicutes)為主,古生菌門(Archaea),變形桿菌門、放線菌門、梭桿菌門等比例較少[5]。本文將系統(tǒng)地探討膿毒癥腸道微環(huán)境變化的研究進(jìn)展,重點(diǎn)分析腸道微生態(tài)與膿毒癥的關(guān)系,以及腸道微生態(tài)變化對(duì)膿毒癥患者全身炎癥反應(yīng)和短期生存率的影響。本文旨在對(duì)膿毒癥腸道微環(huán)境研究的未來進(jìn)行展望,以期為膿毒癥的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。

1 腸道微生態(tài)失衡與膿毒癥

1.1腸道微生物群(GM)的構(gòu)成和功能 GM是指寄生于腸道微生物的總和,其數(shù)量級(jí)可達(dá)100萬億,包括細(xì)菌、真菌、病毒等多種生物,各種成分的構(gòu)成相對(duì)穩(wěn)定[6]。腸道微生物具有多種功能:(1)參與消化與吸收。腸道微生物參與食物的分解、吸收和代謝,幫助人體獲得營養(yǎng)物質(zhì),從而可以很大程度地減少罹患腸病的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。(2)攝取營養(yǎng)。腸道微生物能夠分解膳食纖維,釋放出營養(yǎng)素,如短鏈脂肪酸(SCFAs),主要包括乙酸、丙酸和丁酸,具有為宿主提供能量、調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境和影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等作用[9-10]。(3)免疫調(diào)節(jié)。腸道免疫包括先天性免疫,或者是暴露于致病因子或免疫原后的獲得性免疫/適應(yīng)性免疫,腸道微生物在腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育和形成過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[11-12]。(4)防御作用。腸道屏障包括物理屏障和化學(xué)屏障,腸道微生物可以通過競爭性抑制,以及通過抗菌物質(zhì)的產(chǎn)生抑制有害菌群的生長,維護(hù)腸道的健康狀態(tài)[13]。

1.2腸道微生態(tài)失衡與膿毒癥的關(guān)系 (1)腸道菌群的豐富度與多樣性:腸道菌群的正常平衡對(duì)維持腸道正常功能和免疫穩(wěn)態(tài)非常重要。當(dāng)腸道微生態(tài)失衡時(shí),有害菌的增長及益生菌的減少會(huì)導(dǎo)致菌群的豐富度和多樣性下降,還可能導(dǎo)致腸道屏障功能的受損,增加病原菌侵襲的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。(2)腸道免疫調(diào)節(jié)的改變:腸道是身體最大的免疫器官,大約70%的免疫細(xì)胞都位于腸道內(nèi)。腸道微生物可以通過與宿主免疫系統(tǒng)相互作用,調(diào)節(jié)免疫平衡。微生物的失衡可能導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)受損,使免疫反應(yīng)不足或過度激活,從而增加感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[16]。(3)膿毒癥誘導(dǎo)病原體的侵襲:腸道是許多病原體的主要存儲(chǔ)和傳播途徑,如腸道內(nèi)的大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌等。當(dāng)腸道微生態(tài)失衡時(shí),有害菌的增加可能會(huì)促使這些病原體向血液中擴(kuò)散,從而引起感染并導(dǎo)致膿毒癥的發(fā)生[17]。(4)炎癥因子的釋放[18]:腸道微生態(tài)失衡會(huì)導(dǎo)致腸道黏膜的破壞和炎癥反應(yīng)的增加。破壞的黏膜會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌和毒素的滲透,在血液中引發(fā)免疫反應(yīng),釋放大量炎癥因子,如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)和IL-6。這些炎癥因子的過度釋放可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)和損傷器官,進(jìn)而促進(jìn)膿毒癥的發(fā)生發(fā)展。(5)腸道與遠(yuǎn)隔器官的交互作用:腸道微生態(tài)失衡可能通過多種途徑直接或間接地影響遠(yuǎn)隔器官的功能,如肝臟、肺臟、心臟等。腸道與遠(yuǎn)隔器官之間的交互作用可能通過炎癥介質(zhì)、腸-肝軸和腸-腎軸等途徑實(shí)現(xiàn),進(jìn)一步影響全身炎癥反應(yīng)和膿毒癥的發(fā)生[19]。

1.3腸道微生態(tài)失衡對(duì)膿毒癥患者生存率的影響

1.3.1腸道菌群重建 通過改變GM的組成和功能,如使用益生菌[20]或糞-菌移植(FMT)[21-22]等方法,可以幫助恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡,從而縮短膿毒癥患者的住院時(shí)間、提高患者生存率。

1.3.2腸道菌群特征 有研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥患者腸道微生物的特征與生存率相關(guān)。譚細(xì)蘭[23]研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥患者中檢測(cè)到門和屬的數(shù)量均遠(yuǎn)低于健康人,其運(yùn)用隨機(jī)森林模型表面膿毒癥不僅與單一微生物感染相關(guān),而且與整個(gè)腸道微生態(tài)密切關(guān)聯(lián)。有研究發(fā)現(xiàn),Ⅱ度失調(diào)組和Ⅲ度失調(diào)組患者28d累積生存率均明顯低于不存在菌群失調(diào)的對(duì)照組[24-26]。

1.3.3腸道菌群代謝產(chǎn)物 腸道微生物代謝產(chǎn)物對(duì)膿毒癥患者的生存率也有影響。例如,脂多糖增加了血清和回腸中炎癥因子(IL-1α、IL-6、TNF-α)、caspase-3和caspase-8的水平,破壞了上皮細(xì)胞之間的緊密連接,從而使膿毒癥患者的生存率降低[27]。SCFAs是碳分子不超過6個(gè)的飽和脂肪酸,主要由腸道菌群通過發(fā)酵從抗性淀粉和膳食纖維(如纖維素、木質(zhì)素和果膠)中產(chǎn)生,包括乙酸、丙烯酸、丁酸、戊酸和己酸[28]。一般來說,結(jié)腸內(nèi)SCFAs的形成在很大程度上取決于微生物的類型和數(shù)量、底物可利用性和腸道運(yùn)輸作用[29]。SCFAs是腸道內(nèi)最豐富的微生物代謝物之一,是人體重要的能量物質(zhì)。另一方面,SCFAs又可導(dǎo)致大便干結(jié),影響腸道PH進(jìn)而影響結(jié)腸蠕動(dòng),最終引發(fā)功能性便秘[30]。但目前研究顯示SCFAs對(duì)膿毒癥的預(yù)后尚不明確。

2 炎癥反應(yīng)與膿毒癥腸道微環(huán)境

2.1炎癥反應(yīng)在膿毒癥中的重要性 膿毒癥是一種嚴(yán)重的感染性疾病,其主要特征之一就是炎癥因子瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)。炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)感染和損傷的一種防御和修復(fù)反應(yīng),但當(dāng)炎癥反應(yīng)過度激活或失控時(shí),就會(huì)引起嚴(yán)重的組織損傷和器官功能障礙,最終發(fā)展成多器官功能障礙綜合征[31]。

2.2腸道炎癥反應(yīng)與膿毒癥的關(guān)系 腸道是人體最大的免疫器官,腸道黏膜屏障主要由腸黏膜上皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞間連接和其分泌的黏液物質(zhì)組成,是細(xì)菌和機(jī)體之間的一個(gè)重要界面。當(dāng)機(jī)體遭受感染或損傷時(shí),腸道黏膜的屏障功能遭到破壞,導(dǎo)致細(xì)菌和免疫活性物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),引起全身炎癥反應(yīng)[32-33]。

2.2.1腸道黏膜屏障功能破壞 腸黏膜細(xì)胞的分泌物、消化道中的消化液,以及腸道菌群分泌的生物活性物質(zhì)構(gòu)成腸道的化學(xué)屏障。其中,消化液中的胃酸成分可以有效殺滅從口腔進(jìn)入的大部分病原菌;其主要由膽囊分泌的膽汁可以起到抑制有害菌群生長的作用[34]。腸道黏膜免疫系統(tǒng),由淋巴結(jié)、固有層和上皮細(xì)胞組成免疫屏障,構(gòu)成了保護(hù)腸道完整性的屏障[33]。當(dāng)人體腸黏膜屏障在各種外因及內(nèi)因(如燒傷、創(chuàng)傷、感染、休克、免疫功能低下等)的影響下被破壞后,腸道黏膜通透性增加,腸道內(nèi)的細(xì)菌及內(nèi)毒素突破腸黏膜屏障侵犯到腸外組織,可引起腸源性感染[35-36]。同理,全身感染加重反過來使自身免疫功能低下進(jìn)一步加重全身感染[37]。

2.2.2炎癥介質(zhì)釋放 腸道受到感染或損傷后,炎癥介質(zhì)如白介素(IL-6、IL-8、IL-10)[38]、TNF-α、降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)[37]等會(huì)大量釋放到血液中,引發(fā)全身性炎癥反應(yīng),繼而散播到多個(gè)器官,導(dǎo)致器官功能障礙。

2.2.3免疫細(xì)胞的激活 腸道受到感染刺激后,免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等會(huì)被激活,釋放CD3+、CD4+、CD8+等進(jìn)入血液。日本學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),增加CD8+T細(xì)胞的水平,可以增強(qiáng)其介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)[39]。但目前對(duì)CD3+、CD4+的研究仍然較少,其與腸道菌群的關(guān)系仍不明確。

2.3腸道菌群代謝產(chǎn)物及炎癥反應(yīng)對(duì)膿毒癥患者病情和預(yù)后的影響 有研究表明,IL-6、IL-10及APACHEⅡ評(píng)分是膿毒癥患者28d內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且血清IL-6、IL-10水平對(duì)膿毒癥患者28d內(nèi)死亡有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[40]。但如SCFAs、有機(jī)酸濃度、CD3+、CD4+、CD8+、CRP及PCT等與膿毒癥患者的預(yù)后是否有關(guān),能否成為判斷預(yù)后的標(biāo)志物現(xiàn)無明確研究說明;其炎癥反應(yīng)程度與腸道菌群的改變值得進(jìn)一步探討。

3 膿毒癥腸道微環(huán)境的治療策略

膿毒癥是一種嚴(yán)重的感染性疾病,其發(fā)展過程涉及多個(gè)器官和系統(tǒng)的相互作用。腸道不僅是人體的消化器官,還是最重要的免疫器官;其微環(huán)境在膿毒癥的發(fā)病和進(jìn)展中起著重要作用[41]。調(diào)整腸道微生態(tài)平衡成為治療膿毒癥腸道微環(huán)境的重要策略。調(diào)整腸道微生態(tài)平衡的治療方法如下。

3.1調(diào)整腸道微生態(tài)平衡的治療方法

3.1.1使用益生菌和益生元[42]益生菌能夠改善腸道菌群組成,增加有益菌的數(shù)量,抑制病原菌的生長。常用的益生菌包括乳酸菌、雙歧桿菌等。益生元是細(xì)菌不能消化吸收的食物成分,能夠維持有益菌的生長繁殖。通過使用益生菌和益生元,可以恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡,減少有害菌的增殖和毒素的產(chǎn)生。

3.1.2膳食調(diào)整[43-44]合理調(diào)整膳食結(jié)構(gòu),增加膳食纖維的攝入。膳食纖維可以促進(jìn)腸道蠕動(dòng)和增加糞便體積,有利于排出廢物和有害物質(zhì)。此外,適當(dāng)增加高抗氧化食物的攝入,如水果、蔬菜等,可以增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力,減少氧自由基的產(chǎn)生,維持腸道微環(huán)境的穩(wěn)定。

3.1.3避免過度使用抗生素[45-46]長期和過度使用抗生素會(huì)破壞腸道菌群平衡,抑制有益菌的生長,導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)。因此,在治療膿毒癥時(shí)應(yīng)避免過度使用抗生素,合理選用、避免濫用。

3.1.4FMT FMT是新興出現(xiàn)的一種特殊“器官移植”,指將健康捐獻(xiàn)者糞便中的菌群,通過一定的方式移植到患者的腸道內(nèi),調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào),重建具有正常功能的腸道微生態(tài)系統(tǒng),為治療腸道內(nèi)外疾病提供幫助。目前,FMT在許多疾病中具有明確或潛在的治療價(jià)值,如CDI等感染性疾病、炎癥性腸病、能量代謝相關(guān)疾病、自身免疫性疾病等[47]。

3.2抑制炎癥反應(yīng)的治療策略 (1)使用抗炎藥物:抗炎藥物如非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等可抑制炎癥介質(zhì)的釋放,減輕炎癥反應(yīng)。然而,應(yīng)注意患者的肝腎功能、胃腸道耐受性等,以避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生[48]。(2)采用靶向治療:炎癥反應(yīng)中一些靶蛋白的抑制劑有望成為膿毒癥治療的新途徑。例如,通過抑制TNF-α、IL-1等炎癥介質(zhì)的靶蛋白,可以減輕炎癥反應(yīng),改善預(yù)后。(3)使用細(xì)胞外液復(fù)蘇:在膿毒癥患者中,往往伴有液體喪失和循環(huán)血容量不足。補(bǔ)液是膿毒癥治療的重要環(huán)節(jié)之一,可以通過靜脈輸液給予細(xì)胞外液,維持血容量和血流灌注。適當(dāng)?shù)难a(bǔ)液既可以改善器官灌注,又可以減輕炎癥反應(yīng)。

3.3調(diào)節(jié)腸道免疫失調(diào)的治療方法 (1)采用免疫調(diào)節(jié)劑:免疫調(diào)節(jié)劑如胸腺肽[49]、丹參多酚[50]等可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能,在膿毒癥中發(fā)揮抗炎、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)作用,減少炎癥反應(yīng)。(2)細(xì)胞治療:有研究表明,通過注射具有調(diào)節(jié)免疫功能的干細(xì)胞,如間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶血干細(xì)胞,可以改善膿毒癥患者的免疫功能,減輕炎癥反應(yīng)[51]。(3)使用免疫抑制劑:在嚴(yán)重的膿毒癥患者中,免疫系統(tǒng)反應(yīng)過度激活,導(dǎo)致免疫損傷。適當(dāng)使用免疫抑制劑如環(huán)孢素A[52]等,可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),減輕炎癥和組織損傷。

4 小 結(jié)

腸道微生態(tài)變化在膿毒癥的發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。通過了解和研究這些變化,可以深入理解膿毒癥的發(fā)病機(jī)制,并為膿毒癥的治療與預(yù)防提供新的思路和方法。傳統(tǒng)對(duì)膿毒癥的治療主要集中在改善腸道菌群豐度、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腸道免疫失調(diào)等方面,而預(yù)測(cè)膿毒癥的發(fā)生及預(yù)后則以血清炎癥介質(zhì)為主,而腸道微生物對(duì)膿毒癥患者的預(yù)后研究仍比較少。相關(guān)研究仍然處于探索階段,需要進(jìn)一步加強(qiáng)基礎(chǔ)和臨床研究,從而為膿毒癥的預(yù)防和治療提供更有效的手段。