王領(lǐng)弟，劉 洋，石雅馨，王子璐，徐 麗，師 偉

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 濟(jì)南250001

子宮腺肌病是婦科難治性病種，是一種子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)侵入子宮肌層內(nèi)生長(zhǎng)的良性疾病，發(fā)病率為10%～47%，且逐年升高，發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)。其可導(dǎo)致進(jìn)行性痛經(jīng)（53.4%）、月經(jīng)量多或經(jīng)期延長(zhǎng)（69.4%）、繼發(fā)不孕等臨床癥狀，嚴(yán)重影響女性的身心健康［1］。中醫(yī)學(xué)多將本病歸納為“癥瘕”“痛經(jīng)”“月經(jīng)過多”“不孕”等范疇［2］。中醫(yī)認(rèn)為子宮腺肌病的基本病機(jī)為“血瘀”，常夾雜陽虛、氣滯、痰凝等多種病理因素，多虛實(shí)夾雜。本課題組前期研究［3-5］，總結(jié)本病的中醫(yī)核心病機(jī)為“瘀血內(nèi)停、漸至癥瘕”，發(fā)現(xiàn)“陽虛”為子宮腺肌病人群重要證候之一［3］，且在治療陽虛血瘀型子宮腺肌病方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)。本研究主要探討通脈化癥合劑治療陽虛血瘀型子宮腺肌病患者痛經(jīng)等癥狀的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2022 年1—11 月就診于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院的陽虛血瘀型子宮腺肌病患者65 例。1 例因轉(zhuǎn)手術(shù)治療而剔除，1 例失訪脫落，最終納入63 例。年齡20～50歲，平均（41.13±7.80）歲；病程6～45個(gè)月，平均（15.16±7.88）個(gè)月；痛經(jīng)44例，慢性盆腔痛22例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2023-046-YW）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《子宮腺肌病診治中國(guó)專家共識(shí)》等［6-7］文獻(xiàn)中的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者病史、臨床癥狀、體征及相關(guān)輔助檢查結(jié)果作出臨床診斷。②陽虛血瘀證中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照談?dòng)碌龋?-9］的《中醫(yī)婦科學(xué)》制訂。陽虛血瘀證：癥見經(jīng)期腹痛，得溫痛減，經(jīng)行量多，或經(jīng)期延長(zhǎng)，淋漓不盡，色黯淡，夾血塊，盆腔有結(jié)節(jié)或包塊，肛門墜脹不適；面黯淡，四肢不溫，乏力懶言，大便不實(shí)；舌淡胖，色紫黯，苔薄白，脈沉。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和陽虛血瘀證中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～50 歲，尚未絕經(jīng)者；③月經(jīng)周期規(guī)律，為（28±7）d；④超聲檢查（腔內(nèi)）示子宮不同程度增大，子宮肌層回聲不均，子宮前后壁不對(duì)稱性增厚，病灶與周圍無明顯界限，子宮內(nèi)膜、肌層分界不清，內(nèi)膜線前移。

1.4 治療方法

口服通脈化癥合劑50 mL，兌入黃酒10 mL 煎煮5 min，餐后30 min溫服，每日3次。每3個(gè)月經(jīng)周期為1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程，經(jīng)期不停藥，經(jīng)量多則停用。通脈化癥合劑組成：桂枝10 g，當(dāng)歸10 g，生黃芪20 g，茯苓10 g，川芎9 g，赤芍10 g，牡丹皮10 g，炒桃仁10 g，土鱉蟲9 g，酒大黃6 g，重樓9 g，白花蛇舌草10 g，大棗12 g，生姜3 g，蜂蜜9 g。疼痛難忍者，可酌加止痛類藥物布洛芬，貧血者可酌加補(bǔ)血藥物（多糖鐵復(fù)合物等），記錄服用藥物、時(shí)間、劑量及緩解程度。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 主要指標(biāo) ①痛經(jīng)評(píng)分，包括視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評(píng)分及痛經(jīng)持續(xù)時(shí)間。②月經(jīng)量評(píng)分，采用月經(jīng)失血圖（pictorial blood loss assessment chart，PBAC）評(píng)分。③慢性盆腔疼痛（chronic pelvic pain，CPP）評(píng)分及疼痛持續(xù)時(shí)間。①②的評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)為治療前與治療第3、6個(gè)周期的經(jīng)期，③的評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)為治療前與治療第3、6 個(gè)周期月經(jīng)結(jié)束后至下次月經(jīng)來潮前。

1.5.2 次要指標(biāo) ①中醫(yī)證候評(píng)分，評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)為治療前與治療第3、6 個(gè)周期月經(jīng)干凈后至下次月經(jīng)來潮前。②子宮體積，子宮體積（cm3）=π×4/3×長(zhǎng)徑×橫徑×前后徑，評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)為治療前與治療第3、6個(gè)周期的同一時(shí)間點(diǎn)。③血清糖類抗原125（CA125）、催乳素、血紅蛋白水平，評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)為治療前與治療第3、6個(gè)周期月經(jīng)結(jié)束后3～7 d。

1.5.3 安全性指標(biāo) 治療前與治療第3、6 個(gè)周期月經(jīng)干凈后3～7 d 內(nèi)行血常規(guī)、尿常規(guī)、生化功能及心電圖檢查，記錄不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以表示，非正態(tài)分布者以M（QL，QU）描述。符合正態(tài)分布者以時(shí)間為效應(yīng)因子行單因素重復(fù)測(cè)量方差分析，其中不滿足球形假設(shè)者采用Huynh-Feldt 校正系數(shù)校正結(jié)果；不符合正態(tài)分布者采用非參數(shù)檢驗(yàn)Friedman 法分析；不同時(shí)間點(diǎn)兩兩比較采用Bonferroni 法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

痛經(jīng)持續(xù)時(shí)間及VAS 評(píng)分、CPP 評(píng)分及CPP 持續(xù)天數(shù)、PBAC 評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分、血紅蛋白的變化均有時(shí)間效應(yīng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；而子宮體積、CA125和催乳素，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。

表1 各項(xiàng)指標(biāo)隨服藥時(shí)間的重復(fù)測(cè)量檢驗(yàn)

表2 符合正態(tài)分布的評(píng)價(jià)指標(biāo)比較（）

表2 符合正態(tài)分布的評(píng)價(jià)指標(biāo)比較（）

注：CPP為慢性盆腔疼痛。與治療前比較，aP＜0.01；與治療第3個(gè)周期比較，bP＜0.01。

表3 非正態(tài)分布的評(píng)價(jià)指標(biāo)比較［M（QL，QU）］

治療第3、6 個(gè)周期與治療前相比，痛經(jīng)持續(xù)天數(shù)、CPP 評(píng)分、CPP 持續(xù)天數(shù)、PBAC 評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分、血紅蛋白均有明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。治療第3個(gè)周期與治療前相比，VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療第6 個(gè)周期與治療前、治療第3 個(gè)周期相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。而子宮體積、催乳素、CA125 治療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

63 例患者生命體征均無異常，僅1 例谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）在治療第3 個(gè)周期輕微升高，至第6 個(gè)周期時(shí)降至正常范圍，無臨床意義。治療期間患者均無藥物不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 子宮腺肌病陽虛血瘀的證型特點(diǎn)

子宮腺肌病歸屬中醫(yī)“癥瘕”范疇，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，以“血瘀”為核心病機(jī)，常兼夾多種證候要素，是一種臨床難治性病證。子宮腺肌病為漸進(jìn)性加重性疾病，發(fā)病日久，久病及氣，患者素體陽氣虛弱者甚多。陳無擇在《三因極一病證方論》中言“婦人癥瘕，并屬血病”，故而本病氣血辨證關(guān)鍵在氣虛、在血瘀。國(guó)醫(yī)大師夏桂成認(rèn)為“癥瘕性痛經(jīng)（子宮腺肌癥）”主要是“陽虛瘀結(jié)”，常兼夾“郁火”“寒凝”“氣虛”等因素，實(shí)為“上則心肝郁火，下則腎陽偏虛”之證［10］。岐黃學(xué)者趙瑞華教授則提出子宮腺肌病在辨病層面屬“癥瘕”無疑，在辨證層面則與“素體陽虛、復(fù)感寒邪”密切相關(guān)［11］。本課題組前期臨床研究結(jié)果表明，“陽虛”和“血瘀”為本病的2 個(gè)重要證候要素，“陽虛血瘀證”為本病主要證型之一［3］。既往323例子宮腺肌病患者的體質(zhì)調(diào)查結(jié)果表明，陽虛質(zhì)占比最高（42.41%），且在有痛經(jīng)癥狀的子宮腺肌病患者中，陽虛質(zhì)占比較高［12］?！秲?nèi)經(jīng)》云“陽化氣，陰成形”，“陽化氣”不足則致“陰成形”有余，氣為陽，血為陰，病理產(chǎn)物“瘀血”即為“陰成形”過盛的表現(xiàn)，故而陽氣虛弱所致血瘀是子宮腺肌病發(fā)病的基本病機(jī)。陽氣虛攝血無力，則經(jīng)行量多或淋漓不盡；氣虛推動(dòng)無力，則血多夾塊、形成包塊結(jié)節(jié)；陽氣虛不能溫煦，則表現(xiàn)出畏寒等寒象癥狀。

3.2 通脈化癥合劑組方來源與分析

通脈化癥合劑由15 味藥物組成，組方內(nèi)涵源于《金匱要略》中“當(dāng)歸芍藥散”“桂枝茯苓丸”“下瘀血湯”“黃芪建中湯”等經(jīng)典名方，再合入婦科專病用藥及抗瘤中藥（重樓、白花蛇舌草）組合而成。本方歷經(jīng)山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科數(shù)代名老中醫(yī)的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)［13］，傳承齊魯中醫(yī)婦科溫補(bǔ)學(xué)術(shù)思想，緊扣子宮腺肌病陽虛血瘀證的病機(jī)，溫補(bǔ)與溫通兼施，立法遣藥，配伍合理。方藥解析：君藥2 味，為桂枝和當(dāng)歸，二藥相配，意在溫通陽氣，活血化瘀，統(tǒng)攝全方。臣藥4 味，為黃芪、茯苓、川芎、赤芍，分別配伍君藥，發(fā)揮溫陽通脈的作用，君臣之間，當(dāng)歸、赤芍、川芎、茯苓又互相配合，為《金匱要略》中“當(dāng)歸芍藥散”主治婦人經(jīng)期“腹中拘急，綿綿作痛”之意。佐藥6 味，分別為牡丹皮和炒桃仁、重樓和白花蛇舌草、土鱉蟲和酒大黃，行氣活血、化瘀散結(jié)。方中桂枝、茯苓、赤芍、牡丹皮、炒桃仁5 味，合為《金匱要略》中“桂枝茯苓丸”，是治療癥瘕的首張方劑，取其活血化瘀、緩消癥瘕之要意，是通脈化癥合劑的核心配伍。子宮腺肌病患者久瘀成毒［14］，少佐重樓與白花蛇舌草，共奏解毒散結(jié)、化瘀止痛之功。方中酒大黃、土鱉蟲和炒桃仁三者共為《金匱要略》中“下瘀血湯”，功能破血下瘀，主治“腹中有干血”，加強(qiáng)全方活血化瘀、通經(jīng)止痛之力。合生姜、大棗、蜂蜜共煎取，一方面，“姜棗蜜”作為引藥可調(diào)和藥性，解土鱉蟲和重樓之小毒，同時(shí)發(fā)揮溫胃健脾的作用。另一方面，方中生姜、蜂蜜配合黃芪、桂枝、赤芍，亦是取《金匱要略》中“黃芪建中湯”之意，可增強(qiáng)益氣健中之力，使得中焦健運(yùn)有助于氣血運(yùn)化，尤適用于陽虛血瘀之證。臨床服藥時(shí)，適量黃酒合用以助藥力，因黃酒之性熱，味辛甘，可溫經(jīng)散寒、通血脈，助藥勢(shì)；另外，黃酒與紅花合取《金匱要略》中“紅藍(lán)花酒”之方意，能治“腹中血?dú)獯掏础?，加?qiáng)活血止痛之功效。

3.3 基于影像學(xué)的子宮腺肌病客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)

漸進(jìn)性增大的子宮是子宮腺肌病的主要體征之一，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是子宮腺肌病2級(jí)預(yù)防的核心［15］，而影像學(xué)檢查作為早診斷的客觀依據(jù)尤為重要。子宮腺肌病的影像學(xué)檢查主要包括陰道超聲（transvaginal ultrasound，TVUS）、盆腔MRI 檢查，超聲檢查時(shí)效性、經(jīng)濟(jì)性高，TVUS 優(yōu)于經(jīng)腹部超聲，既往報(bào)道TVUS確診率達(dá)82.69%，對(duì)彌漫型子宮腺肌病則達(dá)94.12%［16］，與MRI 診斷率接近，TVUS 診斷率高且患者依從性好，是子宮腺肌病首選的影像學(xué)檢查；MRI對(duì)子宮內(nèi)膜-肌層結(jié)合帶有更清晰的判斷［17］，但其成本高昂、性價(jià)比低，患者依從性不佳。本研究中62 例行TVUS 檢查，僅1 例因無性生活史，行經(jīng)腹超聲及MRI 檢查，且兩者診斷結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，通脈化癥合劑治療后TVUS 測(cè)得的子宮體積大小與治療前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明通脈化癥合劑能有效控制子宮腺肌病患者子宮增大。

后續(xù)研究可從以下兩方面探討子宮腺肌病的影像學(xué)客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)：①基于婦科超聲檢查引入內(nèi)膜結(jié)構(gòu)-功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，不僅要對(duì)子宮腺肌病患者肌層-內(nèi)膜行病灶大小、性質(zhì)、位置等結(jié)構(gòu)性檢查，還可引入內(nèi)膜功能性檢查，如對(duì)內(nèi)膜蠕動(dòng)波的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。TVUS 在內(nèi)膜蠕動(dòng)波監(jiān)測(cè)中經(jīng)濟(jì)性、實(shí)效性好，是有研究潛力的檢測(cè)手段。②引入影像學(xué)分型評(píng)價(jià)，觀察基于亞組分型下的病灶變化與通脈化癥合劑的相關(guān)性。分型不同可能與不同的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，子宮腺肌病分型對(duì)分層治療及療效評(píng)價(jià)可能具有重要意義。目前，關(guān)于子宮腺肌病的影像學(xué)分型尚存在爭(zhēng)議，其超聲分型主要有局灶型、彌漫型和腺肌瘤型；MRI 分型主要依據(jù)病灶與其他結(jié)構(gòu)的位置關(guān)系劃分：Ⅰ型（內(nèi)生型）、Ⅱ型（外生型）、Ⅲ型（肌壁間型）和Ⅳ型（其他）。由于MRI 在分型方面更清晰更具優(yōu)勢(shì)，可作為深入研究子宮腺肌病分型的首選影像學(xué)方法［17］。

3.4 通脈化癥合劑的藥理作用及機(jī)制探討

本課題組建立了多維譜效與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)聯(lián)用技術(shù)，辨識(shí)出通脈化癥合劑核心組方桂枝茯苓丸治療子宮腺肌病的主要藥效組分27 種，其中反式桂皮醛、桂枝揮發(fā)油、重樓皂苷等化學(xué)物質(zhì)是其核心有效組分［18］；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)結(jié)果提示，基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是潛在藥效靶標(biāo)，其可能是通過參與血管內(nèi)皮遷移的正調(diào)控及TNF 和HIF-1 等信號(hào)通路調(diào)控發(fā)揮藥物作用［19］。體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了通脈化癥合劑在調(diào)控子宮內(nèi)膜異位病灶細(xì)胞凋亡方面有促進(jìn)作用，其有效成分桂枝揮發(fā)油在促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡和限制遷移侵襲能力方面發(fā)揮作用，可能與Rho/Rock 信號(hào)通路的調(diào)控相關(guān)［20-21］。通脈化癥合劑作為中藥復(fù)方，其藥效機(jī)制復(fù)雜，仍需進(jìn)一步研究探索以獲取相關(guān)科學(xué)依據(jù)。

3.5 應(yīng)用前景

子宮腺肌病的保守性治療尚缺乏安全有效的臨床特效藥，西藥口服避孕藥、高效孕激素等藥物均有不良反應(yīng)和局限性，無法長(zhǎng)期用藥，且停藥后易復(fù)發(fā)。中藥在控制病灶進(jìn)展、改善癥狀及預(yù)防復(fù)發(fā)等方面具有遠(yuǎn)期治療優(yōu)勢(shì)。通脈化癥合劑在改善痛經(jīng)和經(jīng)量多等方面均有不同程度的療效，且安全有效，患者接受度高，可作為陽虛血瘀證子宮腺肌病的專病專證用藥。通脈化癥合劑可研發(fā)成固定劑型（如院內(nèi)自制合劑），增加臨床口服用藥的便捷性，同時(shí)基于中藥內(nèi)外同治法可采取不同給藥方式（如中藥灌腸）用于本病的長(zhǎng)期管理。