蔡 磊,閔劍青

肝細(xì)胞癌是發(fā)生在肝臟處的惡性腫瘤,屬于原發(fā)性肝癌的一種,發(fā)病率和病死率均較高,在眾多治療方法中,能達(dá)到根治效果的主要為肝切除術(shù),但由于患者早期臨床癥狀不明顯,確診時多已至中晚期,故手術(shù)根治意義不大,預(yù)后較差[1-2]。近年來,分子靶向藥物在肝細(xì)胞癌治療中得到了廣泛應(yīng)用,索拉非尼是一種多激酶抑制劑,可抑制腫瘤細(xì)胞增生以及腫瘤血管生成,可用于治療無法進(jìn)行手術(shù)的晚期肝細(xì)胞癌患者,能夠有效延長患者的生存時間,但索拉菲尼的臨床反應(yīng)具有不可預(yù)測性,因此需要尋找可靠的生物標(biāo)志物來預(yù)測索拉菲尼治療晚期肝細(xì)胞癌的療效[3-4]。采用影像學(xué)檢測指標(biāo)來評價存活腫瘤的變化是當(dāng)前公認(rèn)的肝細(xì)胞癌靶向治療的療效評價標(biāo)準(zhǔn),磁共振彈性成像是一種基于磁共振成像的非侵入性影像檢查手段,可用于定量評估肝臟硬度,在肝纖維化診斷中具有顯著價值[5-6]。但目前尚無關(guān)于磁共振彈性成像檢測肝臟硬度預(yù)測索拉菲尼治療肝細(xì)胞癌療效的研究,也沒有研究能夠證實磁共振彈性成像檢測的肝臟硬度是否會影響肝細(xì)胞癌患者接受索拉菲尼治療后的生存情況,因此,本研究旨在探討磁共振彈性成像檢測肝臟硬度預(yù)測索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌療效的價值,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年3月至2020年3月在銀川市中醫(yī)院進(jìn)行診治的120例晚期肝細(xì)胞癌患者的臨床資料,其中男性78例,女性42例;年齡30～80歲,平均年齡(66.12±5.32)歲;腫瘤直徑2～5 cm,平均直徑(3.24±0.95)cm。有92例患者死亡(因合并感染、出血、重要臟器損害、營養(yǎng)耗竭引起惡病質(zhì)、代謝異常等所致),根據(jù)預(yù)后結(jié)局將120例患者分為生存組(n=28)和死亡組(n=92)?；颊叨家阎獣?因研究性質(zhì)為回顧性研究,無須患者簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 與《原發(fā)性肝癌診療指南》(2022年版)[7]中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)一致者;無法進(jìn)行手術(shù)或介入治療者;預(yù)計生存時間>3個月者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 存在其他原發(fā)性惡性腫瘤病史者;患有精神疾病者;對索拉非尼過敏者。

1.2 研究方法 磁共振彈性成像檢查：患者入院接受治療前,采用美國GE公司1.5 T超導(dǎo)型磁共振掃描儀,8通道軀干相控陣線圈,患者平臥,儀器置于肝臟中央,妥善固定,掃描2D梯度回波序列,重復(fù)時間100 ms,回波時間27 ms,視野30 cm×45 cm,振動頻率60 Hz,層厚10 mm,層間隔5 mm,翻轉(zhuǎn)角度30 °,觸發(fā)4次,屏氣掃描60 s,獲取圖像,選取大小為1.5 cm2的感興趣區(qū)域,測量該區(qū)域的肝臟硬度,重復(fù)測量3次,取平均值。

1.3 索拉非尼治療 口服甲苯磺酸索拉非尼片(Bayer AG,國藥準(zhǔn)字HJ20160201,規(guī)格0.2 g/片),0.4 g/次,2次/d。

2 結(jié)果

2.1 2組患者相關(guān)因素分析 120例患者中有92例死亡,占比為76.67%。死亡組總膽紅素、肝臟硬度均高于生存組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 2組患者一般資料分析

2.2 索拉非尼療效的多因素logistic回歸分析 對表1中有統(tǒng)計學(xué)差異的變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),肝臟硬度為預(yù)測索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌療效的因素(OR=3.575,P<0.05),見表2。

表2 索拉非尼療效的多因素logistic回歸分析

2.3 索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌患者死亡的ROC曲線分析 肝臟硬度在預(yù)測索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌患者死亡中具有較高價值(P<0.05),肝臟硬度>3.232 KPa是預(yù)測索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌患者死亡的重要節(jié)點,見表3。

表3 索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌患者死亡的ROC曲線分析

3 討論

肝癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性程度較高的腫瘤之一,其中肝細(xì)胞癌占比最高,其可由多種病因引起,乙型肝炎病毒感染是最主要原因,患者容易經(jīng)門靜脈出現(xiàn)肝內(nèi)擴(kuò)散,且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較大[8]。早期肝細(xì)胞癌并無特異性癥狀表現(xiàn),后期逐漸表現(xiàn)出疼痛、乏力、消瘦、低熱、食欲不振等不良反應(yīng),還可誘發(fā)肝性腦病、肝癌破裂出血等,給患者的日常生活帶來巨大影響[9]。

隨著現(xiàn)代外科技術(shù)的進(jìn)步,肝癌的治療取得了重大進(jìn)展,目前,臨床治療中晚期肝細(xì)胞癌的首選方法為肝動脈化療栓塞(TACE),其將化療藥物和栓塞劑混合后,經(jīng)導(dǎo)管注入到腫瘤的供血靶動脈,造成靶動脈血管閉塞,以達(dá)到治療目的,但TACE術(shù)只能在一段時間內(nèi)起到抑制腫瘤生長的作用,隨著時間流逝,腫瘤會形成新的血管,患者病情易復(fù)發(fā),臨床療效欠佳;此外,栓塞劑的注入在一定程度上會損害肝功能,同時致使患者出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱、食欲不振等不良反應(yīng),影響預(yù)后[10-11]。近年來,隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,腫瘤靶向治療取得了巨大進(jìn)展,靶向藥物能夠特異性地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,促使腫瘤細(xì)胞凋亡,從而抑制腫瘤的生長轉(zhuǎn)移,相較于傳統(tǒng)化療,靶向治療還可避免嚴(yán)重的副作用[12]。

索拉非尼是第一個被批準(zhǔn)用于肝癌治療的抗血管生成藥物,在我國被批準(zhǔn)用于治療不可切除的晚期肝癌,其具有雙重抗腫瘤效應(yīng),一方面,其可對多激酶產(chǎn)生抑制作用,通過抑制Ras/Raf/Mek/Erk信號傳導(dǎo)通路,影響腫瘤細(xì)胞的增殖,另一方面,其通過抑制酪氨酸激酶受體,從而破壞腫瘤的微血管,最終抑制腫瘤生長[13]。癌癥治療的一個主要挑戰(zhàn)是準(zhǔn)確預(yù)測抗癌藥物的治療反應(yīng),有研究顯示,索拉非尼能夠抑制內(nèi)皮通透性區(qū)域,因此,腫瘤灌注、血管生長及CT掃描等影像學(xué)檢查可用于預(yù)測索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的療效[14]。與傳統(tǒng)的血清標(biāo)志物相比,超聲彈性成像可提供組織硬度信息,同時具有無創(chuàng)、簡便、快速診斷疾病的優(yōu)點,基于圖像的生物標(biāo)志物更便于在臨床中應(yīng)用。

時克等[15]研究發(fā)現(xiàn),我國發(fā)生肝癌合并肝硬化的概率高達(dá)80%,肝硬化程度和肝癌患者的預(yù)后密切相關(guān),常用的肝功能評估指標(biāo)只能間接反映肝硬化程度,例如Child-Pugh分級、肝靜脈壓力梯度、剩余肝臟體積等,但由于肝臟的生理功能較為復(fù)雜,上述指標(biāo)無法完全準(zhǔn)確地反映肝硬化程度。而磁共振彈性成像可評估大部分的肝臟功能,且圖像具有可傳閱性,其檢測的肝臟硬度可以準(zhǔn)確預(yù)測肝臟儲備,進(jìn)而幫助臨床制定治療方案,以改善晚期肝細(xì)胞癌患者的臨床預(yù)后[16]。

本研究結(jié)果顯示,磁共振彈性成像檢測的肝臟硬度是預(yù)測索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌療效的重要因素,且ROC曲線分析顯示,肝臟硬度在預(yù)測索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌患者死亡中具有較高價值。分析其原因可能在于,肝纖維化或肝硬化對于肝功能可能有一定的損傷,例如出現(xiàn)肝功能下降、肝臟細(xì)胞減少,嚴(yán)重的還可能導(dǎo)致肝衰竭,影響肝細(xì)胞癌患者預(yù)后,而肝臟硬度是一種簡單、快速、安全、無創(chuàng)的評估肝纖維化和肝硬化的指標(biāo),且檢測結(jié)果具有可重復(fù)性,肝纖維化或肝硬化程度越嚴(yán)重,肝臟越僵硬,其與肝病患者出現(xiàn)肝功能失代償以及肝癌的發(fā)生和死亡有關(guān),但在預(yù)測晚期肝細(xì)胞癌患者的長期預(yù)后中的作用仍不明確[17-19]。Serenari等[20]研究發(fā)現(xiàn),肝臟硬度不但能定量評估肝纖維化和肝硬化程度,還能在一定程度上反映肝臟功能貯備情況,進(jìn)而預(yù)測肝衰竭的發(fā)展,相較于血小板計數(shù)、血清白蛋白等常規(guī)指標(biāo),其對肝臟硬度的預(yù)測性更為敏感。

但本研究也存在一定的局限性,例如回顧性研究將大量接受索拉非尼治療前未進(jìn)行磁共振彈性成像檢查的患者排除在外,因而可能存在選擇偏差;另外,盡管本研究取得了顯著成果,但選取的樣本量較少,可能導(dǎo)致結(jié)果的偏倚。因此,后續(xù)有必要進(jìn)行更多的深入研究。

綜上所述,磁共振彈性成像檢測肝臟硬度可用于預(yù)測索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的療效,其在預(yù)測患者死亡中具有較高價值,臨床可根據(jù)該指標(biāo)調(diào)整晚期肝細(xì)胞癌患者的治療方案。