劉 麗,張 燕

促性腺激素釋放激素激動劑長方案和拮抗劑方案在卵巢儲備正常患者中廣泛應(yīng)用,是這部分患者的首選治療方案。然而,仍有部分患者使用激動劑長方案和拮抗劑方案后未獲得妊娠。在第二周期如何選擇合適的方案,目前沒有統(tǒng)一的標準,大多數(shù)中心選擇與前一周期不同的治療方案。高孕激素狀態(tài)下促排卵(PPOS)方案通過在早卵泡期使用孕激素,抑制內(nèi)源性促黃體生成素(LH)及促性腺激素,達到促排卵的效果[1-2]。有研究表明,PPOS應(yīng)用于各種反應(yīng)人群均可獲得理想的妊娠結(jié)局[3-4],既往長方案治療失敗的患者采用PPOS方案可能通過提高卵母細胞和胚胎質(zhì)量,而獲得良好的妊娠結(jié)局,可作為這類患者的有效替代方案[5]。但是PPOS的有效性仍需要進一步研究。本研究探討卵巢儲備功能正?；颊叩谝恢芷诓捎瞄L方案和拮抗劑方案治療失敗,第二周期采用PPOS方案、拮抗劑方案和長方案治療,評估不同方案治療的效果,為PPOS作為這些患者的替代治療方案提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2020年6月至2022年3月于銀川市婦幼保健院生殖中心接受體外受精/卵泡漿內(nèi)單精子注射-胚胎移植(VF/ICSI-ET)治療的卵巢儲備正常的不孕癥患者作為研究對象。第一周期采用卵泡期長方案或拮抗劑方案促排卵,沒有獲得妊娠者140例。2～3個月后行第二周期促排卵治療,分別采用PPOS方案(A組60例)或者依然采用拮抗劑方案(B組52例)、卵泡期長方案(C組28例),行凍融胚胎移植(FET)或新鮮胚胎移植(ET)。

1.1.1 納入標準 患者年齡<40歲,1.1 ng/mL<抗苗勒管激素(AMH)<4.5 ng/mL,6枚<竇卵泡數(shù)<15枚。所有患者對此項研究均充分知情、同意。

1.1.2 排除標準 多囊卵巢綜合征、卵巢儲備功能下降、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜異位癥、未處理的輸卵管積水等患者。

1.2 治療方案

1.2.1 高孕激素狀態(tài)下促排卵方案 月經(jīng)第2～3 d,給予甲羥孕酮(MPA)6～8 mg/d,口服至人絨毛膜促性腺激素(HCG)日,同時注射重組人促卵泡激素/注射用尿促卵泡素(Gn)至注射HCG日,Gn啟動劑量150～225 IU。該方案可移植胚胎需全部凍存。

1.2.2 卵泡期長方案 月經(jīng)周期第2～3 d 注射曲普瑞林 3.75 mg,注射后第30 d 行性激素及超聲檢查,于注射后第30～40 d 注射Gn直至HCG日,Gn起始用量100～200 IU/d。

1.2.3 拮抗劑方案 月經(jīng)周期第2～3 d 行性激素及超聲檢查,注射Gn直至注射HCG日,Gn起始用量150～225 IU/d。使用Gn后,卵泡增長≥14 mm時注射思則凱0.25 mg/d,直至HCG日或者在Gn刺激第6 d,開始皮下注射思則凱0.25 mg/d,直至HCG日。

1.2.4 FET方案 采用自然周期、激素替代方案進行內(nèi)膜準備。自然周期為月經(jīng)第8～10 d,開始陰道 B 超監(jiān)測卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜情況,當主導(dǎo)卵泡直徑達18 mm時,肌內(nèi)注射重組絨促性素注射液250 IU,排卵后給予地屈孕酮 10 mg,bid 口服和黃體酮陰道緩釋凝膠進行黃體支持,排卵后第3 d移植卵裂期胚胎。激素替代方案則為月經(jīng)第2～3 d,開始口服雌二醇地屈孕酮紅片(芬嗎通,荷蘭蘇威制藥)2 mg(3次/d),當子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm后,給予口服雌二醇地屈孕酮黃片2 mg(3次/d)和黃體酮陰道緩釋凝膠進行黃體支持。第3 d進行凍融卵裂期胚胎移植。

1.3 妊娠結(jié)果判斷標準 FET或ET后14 d測尿妊娠試驗陽性或血HCG>10 mlU/mL者提示妊娠,FET或ET后28～30 d經(jīng)陰道B超可見孕囊者為臨床妊娠。

2 結(jié)果

2.1 不同促排卵方案患者一般資料比較 3組患者的年齡、不孕年限、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、AMH、促卵泡生成素(bFSH)、bLH、雌激素(bE2)比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 不同促排卵方案患者一般資料比較

2.2 不同促排卵患者超促排卵治療情況比較 Gn總量、扳機日E2、正常受精率、可利用胚胎率及優(yōu)質(zhì)胚胎比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),Gn天數(shù)、獲卵數(shù)、成熟卵率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 不同促排卵患者超促排卵治療情況比較

2.3 不同治療方案患者妊娠結(jié)局比較 3組患者臨床妊娠率、累計妊娠率及早期流產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

3 討論

卵巢儲備功能正常的患者在臨床中往往采用長方案或者拮抗劑方案,目標是獲得10～14枚卵母細胞,爭取新鮮胚胎移植,從而獲得良好的臨床妊娠率[6]。但是部分患者在促排卵過程中往往存在卵巢低反應(yīng)、早發(fā)LH峰、獲卵數(shù)少、胚胎質(zhì)量差,甚至出現(xiàn)無可移植胚胎等情況,給臨床治療帶來很大困難。

超促排卵中預(yù)防早發(fā)性LH峰是關(guān)鍵。促性腺激素釋放激素激動劑長方案是通過應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑使內(nèi)源性Gn迅速釋放,使垂體Gn耗竭,達到降調(diào)節(jié)目的,抑制早發(fā)LH峰出現(xiàn)。拮抗劑方案是采用促性腺激素釋放激素拮抗劑競爭性結(jié)合體內(nèi)GnRH受體,達到抑制LH峰的效果。有研究表明[7],在卵泡早期低劑量雌激素狀態(tài)下添加孕激素可以有效地抑制早發(fā)性LH峰。也有研究表明[8],在黃體期的高孕酮背景下,高水平的雌激素不能誘發(fā)內(nèi)源性LH峰。PPOS方案在早卵泡期應(yīng)用孕激素,負反饋抑制LH,使患者在促排卵過程中LH始終保持在較低的水平,有效地預(yù)防了早發(fā)LH峰的出現(xiàn)[9-10]。KUANG等的研究表明[11],黃體期促排卵時,高孕酮水平并不會影響卵泡的生長、發(fā)育及胚胎的質(zhì)量。相比之下,PPOS方案在臨床應(yīng)用中用藥簡單、經(jīng)濟、易于操作,故在臨床中也廣泛應(yīng)用。

本研究回顧性分析卵巢儲備功能正?；颊叩谝恢芷诓捎瞄L方案和拮抗劑方案失敗,探討第二周期分別采用PPOS方案、拮抗劑方案、長方案治療的臨床療效。本研究結(jié)果顯示,PPOS方案Gn天數(shù)和拮抗劑方案相當,而長方案Gn天數(shù)最長?？赡芘c垂體抑制、卵泡發(fā)育變慢相關(guān)。3種治療方案比較,雖然PPOS方案獲卵數(shù)最多,但是3種方案中長方案成熟卵率最高,而正常受精率、可利用胚胎率及優(yōu)質(zhì)胚胎率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,與文獻報道一致[12-13]。PPOS方案由于MPA的應(yīng)用,使子宮內(nèi)膜出現(xiàn)分泌期改變,不能進行新鮮胚胎移植,需全胚胎冷凍后再行FET。隨著FET技術(shù)的完善和發(fā)展,研究表明[14],胚胎長期冷凍并不會影響胚胎的質(zhì)量及發(fā)育潛力,FET與ET的妊娠率無明顯差異[15]。本研究顯示,3種促排卵方案的臨床妊娠、累計妊娠率及流產(chǎn)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究中,長方案和拮抗劑方案中共有11例患者尚未妊娠,但還存有冷凍胚胎,故尚不能提供完整的妊娠情況。

綜上所述,卵巢儲備功能正常的患者,第一周期常規(guī)方案失敗,第二周期采用PPOS方案、拮抗劑方案、長方案均可獲得相當?shù)呐R床妊娠率和累計妊娠率,但是PPOS方案雖然獲卵數(shù)較多,但成熟卵率并未有所提高。由于PPOS方案周期時間短、用藥簡單、易于操作,對于常規(guī)方案失敗的患者,根據(jù)患者的具體情況可選擇PPOS作為促排卵方案。本研究樣本量較少,還需要擴大樣本量進一步進行驗證。