龍凱軍 陳旺文 羅之謙

胃癌是我國發(fā)病率和病死率極高的消化道惡性腫瘤,雖然胃癌病人的早期診斷率有所提高,接受胃癌根治術(shù)的病人也日趨增多,但胃癌病人術(shù)后生存率依然不理想,術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥和較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率制約著病人遠(yuǎn)期生存質(zhì)量和生存率的提高[1-2]。靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)是指血液在靜脈內(nèi)不正常地凝結(jié),使血管完全或不完全阻塞,屬靜脈回流障礙性疾病,主要包括深靜脈血栓或肺栓塞,是胃癌病人術(shù)后常見的并發(fā)癥之一,特別是術(shù)后6個月為胃癌病人發(fā)生VTE的高發(fā)時間段[3-4]。有研究表明,胃癌病人行手術(shù)治療后,比非胃癌病人更易發(fā)生VTE,特別是發(fā)生致命性肺栓塞的風(fēng)險增加3倍[5]。馬瑞等[6]的研究也報道了合并VTE的胃癌病人1年內(nèi)死亡的風(fēng)險是不合并VTE胃癌病人的2.5倍。因此,胃癌手術(shù)術(shù)后VTE事件的發(fā)生得到了更多臨床醫(yī)師和研究者的關(guān)注。本研究探討影響胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的相關(guān)危險因素,并建立預(yù)測模型。

對象與方法

一、對象

2019年1月～-2021年6月我院接受根治性手術(shù)的胃癌病人160例作為建模組,167例作為驗(yàn)證組。納入標(biāo)準(zhǔn)：均在我院首次確診為胃癌并接受根治性手術(shù)切除;均經(jīng)術(shù)后病理組織學(xué)確診為胃癌;術(shù)前未進(jìn)行任何治療包括化療或放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前影像學(xué)檢查提示胃癌存在廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;術(shù)前1年內(nèi)發(fā)生過VTE;存在嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全;存在全身性的嚴(yán)重感染。

二、方法

1.資料收集：記錄病人一般情況,包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史以及是否合并糖尿病等,腫瘤相關(guān)特征包括組織類型、TNM分期、病灶直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及病灶部位等,手術(shù)情況包括手術(shù)時間以及術(shù)中出血量,術(shù)后輔助性化療情況。

2.術(shù)后隨訪：對所有病人術(shù)后進(jìn)行為期6個月的隨訪,隨訪期間若出現(xiàn)不明原因的下肢不對稱性水腫、局部疼痛、突發(fā)性的呼吸困難、咯血、胸疼等癥狀,高度懷疑VTE者,均建議來院完善相關(guān)檢查如血管造影、超聲、計算機(jī)斷層掃描或肺通氣/灌注掃描等檢查明確是否發(fā)生VTE,并記錄VTE在術(shù)后6個月內(nèi)的發(fā)生情況。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

本研究數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS Statistics Version22.0和R軟件進(jìn)行處理,運(yùn)用t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)對所有建模組和驗(yàn)證組胃癌病人的臨床病理因素進(jìn)行單因素分析,再將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)代入多因素Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析,得到影響胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的獨(dú)立危險因素,基于多因素分析結(jié)果得到的獨(dú)立危險因素結(jié)合β值,根據(jù)列線圖原理對獨(dú)立危險因素進(jìn)行賦分,構(gòu)建列線圖模型,并應(yīng)用R Studio軟件(v3.5.1 mac版)繪制列線圖(安裝并加載“rms”和“readr”程輯包),以Bootstrap法和校準(zhǔn)曲線進(jìn)行列線圖模型的內(nèi)外部驗(yàn)證,計算區(qū)分度評價指標(biāo)C-index,并通過擬合優(yōu)度(H-L)檢驗(yàn)評價預(yù)測模型的校準(zhǔn)能力,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組一般情況比較：建模組160例均接受胃癌根治手術(shù),按術(shù)后6個月內(nèi)是否發(fā)生VTE分為VTE組(23例,14.38%)和N-VTE組(137例,85.62%),男性96例,女性64例,年齡32～67歲,平均年齡(55.63±12.23)歲;驗(yàn)證組167例,均接受胃癌根治手術(shù),按術(shù)后6個月內(nèi)是否發(fā)生VTE分為VTE組(26例,15.57%)和N-VTE組(141例,84.43%),男性103例,女性64例,年齡34～69歲,平均年齡(56.74±13.45)歲。

2.建模組影響胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的單因素分析：建模組兩組胃癌病人年齡、糖尿病、病灶直徑、TNM/T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)中出血量6個指標(biāo)組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),說明以上因素與胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE存在一定的相關(guān)性,而性別、吸煙史、飲酒史、組織類型、病灶直徑、手術(shù)時間以及術(shù)后輔助性化療情況兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 建模組影響胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的單因素分析

3.驗(yàn)證組兩組病人一般臨床病理資料比較：驗(yàn)證組兩組胃癌病人年齡、糖尿病、病灶直徑、TNM/T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)中出血量6個指標(biāo)組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 驗(yàn)證組兩組病人一般臨床病理資料比較

4.影響胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的多因素Logistic回歸分析：以胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE為因變量,將兩組胃癌病人臨床病理指標(biāo)比較具有明顯差異的指標(biāo)作為自變量。具體自變量說明與賦值情況見表3。采用最大似然比前進(jìn)法,校正和控制混雜變量后,年齡≥60歲、病灶直徑≥5 cm、糖尿病、TNM/T分期為T3～4期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5個指標(biāo)為影響胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的獨(dú)立危險因素(P<0.05),而在單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的術(shù)中出血量未進(jìn)入最后的多因素Logistic回歸模型中,不是影響胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的獨(dú)立危險因素(P>0.05),見表4。

表3 Logistic回歸分析自變量說明與賦值情況

表4 影響胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的多因素Logistic回歸分析

5.列線圖模型的建立：將多因素分析獲得的5個獨(dú)立危險因素加權(quán)后建立預(yù)測胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的列線圖模型并通過R軟件構(gòu)建列線圖：P=1/(1+e-X)。P代表胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的預(yù)測值,數(shù)值越接近1,術(shù)后發(fā)生VTE的風(fēng)險越大,e為自然常數(shù),X可通過下列公式計算得出：X=1.885×年齡(≥60歲=1,<60歲=0)+2.051×糖尿病(是=1,否=0)+2.646×病灶直徑(≥5 cm=1,<5 cm=0)+2.952×TNM/T分期(1～2期=0,3～4期=1)+0.694×淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(是=1,否=0)-0.436。圖1為預(yù)測胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的列線圖模型,根據(jù)列線圖原理對每個獨(dú)立危險因素進(jìn)行擬合系數(shù)轉(zhuǎn)化,以β值最大的指標(biāo)(TNM/T分期)為參考基礎(chǔ),設(shè)定得分范圍為(0,100),其他指標(biāo)以TNM/T分期為基礎(chǔ),按照一定的公式轉(zhuǎn)換成比例得到其他指標(biāo)的得分。在年齡(age)、糖尿病(diabetes)、病灶直徑(tumor size)、TNM/T分期(T stage)以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis)橫軸上分別進(jìn)行定位,繪制一條到分?jǐn)?shù)值的直線,獲得每個獨(dú)立危險因素的評分值,將5個獨(dú)立危險因素的評分值之和定位到總分?jǐn)?shù)值軸線上,然后繪制一條直線到Risk軸進(jìn)而得到胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的預(yù)測值。

圖1 為預(yù)測胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的列線圖模型

6.列線圖模型的內(nèi)外部驗(yàn)證：對列線圖模型采用Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)外部驗(yàn)證,自抽樣1 000次,其建模組和驗(yàn)證組列線圖模型的區(qū)分度評價指標(biāo)C指數(shù)(C-index)分別為0.847(95%CI：0.784～0.932)和0.832(95%CI：0.772～0.910)。繪制列線圖模型內(nèi)外部驗(yàn)證的校準(zhǔn)曲線,H-L檢驗(yàn)提示建模組和驗(yàn)證組胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的預(yù)測值與實(shí)際值符合度良好(P>0.05),提示列線圖模型的預(yù)測能力較準(zhǔn)確,見圖2,圖3。

圖2 建模組列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

圖3 驗(yàn)證組列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

討論

VTE 是惡性腫瘤病人的常見的并發(fā)癥之一,是臨床醫(yī)師面臨的棘手問題。胃癌病人年齡普遍偏大,手術(shù)解剖位置特殊,手術(shù)時間長,血管內(nèi)皮細(xì)胞易受損,術(shù)后并發(fā)癥多,術(shù)后臥床時間長以及術(shù)后腫瘤易復(fù)發(fā)是各種類型惡性腫瘤中VTE發(fā)病率最高的類型之一[7-9]。有研究證實(shí),胃癌病人患VTE的風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他惡性腫瘤病人,且VTE復(fù)發(fā)及進(jìn)行抗凝治療時出血的風(fēng)險也明顯高于其他惡性腫瘤病人[10-11]。識別高危手術(shù)治療的VTE胃癌病人并及時防治對改善胃癌病人術(shù)后生活質(zhì)量以及提高生存期至關(guān)重要。

有研究表明,腫瘤部位、腫瘤分期、年齡與胃癌病人發(fā)生VTE密切相關(guān),是胃癌病人發(fā)生VTE的獨(dú)立危險因素[12-13]。胃癌由于腫瘤自身具有侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)和惡性生物學(xué)行為高等特點(diǎn),被證實(shí)發(fā)生VTE的風(fēng)險更高,且預(yù)后更差[14]。目前我國胃癌病人VTE的發(fā)病率及高危因素仍不明確。本研究表明,年齡≥60歲、病灶直徑≥5 cm、TNM/T分期為T3～4期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5個指標(biāo)為影響胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的獨(dú)立危險因素,提示胃癌病人年齡偏大、腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)、惡性生物學(xué)行為高的胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的風(fēng)險明顯高于無上述特征的胃癌病人,而在單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的術(shù)中出血量不是影響胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的獨(dú)立危險因素,其可能原因與本研究樣本量較小有關(guān)。

腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移通常伴隨著新生血管的形成,且與 VTE 密切相關(guān)。事實(shí)上,腫瘤新生血管形成過程中大量腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞相互擠壓,形成扭曲、變形的血管。這樣的血管基底膜不完整,難以發(fā)揮準(zhǔn)確的血管反應(yīng)性調(diào)節(jié)作用,新的缺氧形成再次促進(jìn)新血管生成。同時,淤滯的血流也攜帶大量腫瘤代謝產(chǎn)物從高通透的新血管入血,促進(jìn)高凝狀態(tài)的形成,因此腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)、惡性生物學(xué)行為高的胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的風(fēng)險較高[14]。進(jìn)一步研究證實(shí),合并糖尿病、長期臥床、肢體制動也是胃癌病人發(fā)生VTE的獨(dú)立危險因素[15]。本研究中23例VTE病人合并糖尿病病人明顯高于N-VTE組。并且多因素分析在校正和控制混雜變量后,篩選出了糖尿病也是影響胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的獨(dú)立危險因素,且大多數(shù)病人長期臥床,這些結(jié)果也再次證實(shí)了以上研究結(jié)果,提示臨床醫(yī)師針對以上VTE的高危病人,應(yīng)提高VTE的防治意識,增加隨訪頻率,常規(guī)行彩色多普勒超聲篩查,并預(yù)防性使用低分子肝素抗凝,以減少VTE的發(fā)生率。

目前結(jié)合惡性腫瘤的臨床病理特征、影像學(xué)特征、分子生物學(xué)特性和獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)建立的列線圖模型已被用于評估惡性腫瘤術(shù)后生存率以及某種結(jié)局事件的發(fā)生風(fēng)險,在食管癌、肝癌、直腸癌、肺癌等惡性腫瘤已有報道,其有效性也已得到證實(shí)。近年來,有研究構(gòu)建了評估胃癌病人根治術(shù)后生存率的列線圖。Zhu 等[16]構(gòu)建的用于預(yù)測胃癌病人的無病生存率和總體生存率的列線圖模型, 其準(zhǔn)確性優(yōu)于TNM分期系統(tǒng)。但針對胃癌病人根治術(shù)后VET發(fā)生概率的列線圖模型還未見報道。本研究多因素分析結(jié)果篩選出來的年齡、糖尿病、病灶直徑、TNM/T分期為3～4期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5個因素為影響胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的獨(dú)立預(yù)測因素,為進(jìn)一步提高預(yù)測胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE的準(zhǔn)確性,我們對以上5個獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)通過列線圖原理對其回歸系數(shù)進(jìn)行加權(quán)處理,得到相應(yīng)指標(biāo)重要性評分,成功建立了關(guān)于預(yù)測胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE風(fēng)險的列線圖模型,通過我們建立的列線圖模型可得到胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE風(fēng)險的預(yù)測值,對列線圖模型采用Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)外部驗(yàn)證,自抽樣1 000次,其區(qū)分度評價指標(biāo)C指數(shù)(C-index)分別為0.847(95%CI：0.784～0.932)和0.832(95%CI：0.772～0.910),提示模型具有良好的區(qū)分度和診斷效能,經(jīng)H-L內(nèi)部檢驗(yàn)驗(yàn)證,該模型得出的預(yù)測值與實(shí)際觀察值符合度良好,提示我們建立的列線圖模型預(yù)測的準(zhǔn)確度較高,可用于指導(dǎo)臨床醫(yī)師針對高風(fēng)險的VTE胃癌病人給予抗凝干預(yù),有助于預(yù)防VTE發(fā)生并降低病人出血發(fā)生率和死亡率。

綜上所述,本研究基于多因素分析結(jié)果篩選出來的年齡、糖尿病、病灶直徑、TNM/T分期為3～4期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5個因素通過系數(shù)加權(quán)處理,建立了關(guān)于預(yù)測胃癌病人術(shù)后發(fā)生VTE風(fēng)險的列線圖模型,經(jīng)驗(yàn)證該模型能夠較為準(zhǔn)確地預(yù)測胃癌病人術(shù)后的VTE發(fā)生風(fēng)險。