舒凱 萬學(xué)焱 雷霆

垂體催乳素(prolactin,PRL)腺瘤是顱內(nèi)最常見的一種神經(jīng)內(nèi)分泌疾病,通常占垂體病變的50%左右,病人常常表現(xiàn)高PRL血癥、月經(jīng)不調(diào)、泌乳、視野缺損,勃起功能障礙等。有關(guān)垂體PRL腺瘤的臨床診治,國際垂體學(xué)會(huì)2006年在《Clinical Endocrinology》發(fā)表了垂體PRL腺瘤的臨床指南[1],2011年聯(lián)合內(nèi)分泌學(xué)會(huì)在《J Clin Endocrinol Metab》發(fā)表了有關(guān)高PRL血癥的臨床診治指南[2],2014年中國垂體瘤協(xié)作組在《中華醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了《中國垂體催乳素腺瘤診治共識(shí)(2014版)》[3]。隨著2022年世界衛(wèi)生組織有關(guān)垂體內(nèi)分泌腫瘤病理分型的出版[4],長期服用多巴胺受體激動(dòng)劑所帶來的不良反應(yīng),耐藥性、難治性垂體PRL腺瘤的出現(xiàn)[5-6],以及顯微手術(shù)治療療效,國際垂體學(xué)會(huì)在前期指南的基礎(chǔ)上,根據(jù)新的證據(jù),在《Nature Reviews：Endocrinology》對垂體PRL腺瘤的相關(guān)診療予以更新[7]。本文基于“三個(gè)特點(diǎn)”：包括不同多巴胺受體激動(dòng)劑藥物治療PRL腺瘤的診療共識(shí),經(jīng)驗(yàn)豐富的垂體瘤中心對手術(shù)治療的要求以及現(xiàn)有的臨床研究結(jié)論,對此共識(shí)與先前發(fā)表的指南或共識(shí)的更新要點(diǎn)作一解讀。

一、垂體PRL腺瘤的診斷

1.激素評估：作為功能性垂體腺瘤,垂體PRL腺瘤的主要表現(xiàn)是高PRL血癥和腫瘤占位效應(yīng)所致的臨床表現(xiàn),如月經(jīng)不調(diào),不育或性腺機(jī)能減退、勃起功能障礙。然而,并不是所有的高PRL血癥病人均由垂體PRL腺瘤所致,對于PRL<200 ng/ml的病人,臨床上需要排除生理狀態(tài)下如應(yīng)激、懷孕等以及病理情況下如藥物、下丘腦垂體病變、原發(fā)性甲狀腺功能減退、肝腎疾病等的影響。臨床實(shí)踐中,我們需要注意PRL檢測的hook效應(yīng),這種效應(yīng)往往導(dǎo)致血清PRL水平和腫瘤大小之間的不匹配。當(dāng)高血清PRL濃度在雙位點(diǎn)免疫放射測定法中飽和抗體時(shí),可以觀察到較低的PRL檢測結(jié)果,此時(shí),我們建議對血清樣本進(jìn)行連續(xù)稀釋,以消除某些放射免疫測定結(jié)果可能導(dǎo)致PRL值偏低不實(shí)的假象。

2.影像評估：對于確診高PRL血癥,高度懷疑垂體或鞍區(qū)病變的病人而言,磁共振(magnetic resonance image,MRI)常常被推薦用于臨床診斷。同時(shí),共識(shí)認(rèn)為,對于手術(shù)或藥物治療后的病人,每3～6個(gè)月也應(yīng)該行MRI檢查;隨訪過程中,對有新發(fā)的視力障礙,頭痛或泌乳,以及垂體功能障礙以及PRL水平的升高,病人也應(yīng)該行MRI檢查。對于特殊的病人,如體內(nèi)存在磁不相容植入物,這些病人臨床上并不適合MRI檢查,共識(shí)并未指出這類病人該如何選擇相關(guān)檢查。對于這類病人,我們中心的經(jīng)驗(yàn)是推薦鞍區(qū)CT增強(qiáng)掃描,評估鞍區(qū)病變的大小、毗鄰關(guān)系,必要時(shí)還可完善頭顱CTA檢查,評估鞍區(qū)病變與周圍血管的關(guān)系,排除動(dòng)脈瘤,為手術(shù)做相應(yīng)準(zhǔn)備。

二、垂體PRL腺瘤的治療

1.不同多巴胺受體激動(dòng)劑藥物治療PRL腺瘤的診療共識(shí)：垂體PRL腺瘤治療的總體目標(biāo)是降低病人的PRL水平,恢復(fù)病人的內(nèi)分泌功能,縮小腫瘤的大小以及解除占位效應(yīng)。此共識(shí)繼續(xù)肯定了多巴胺激動(dòng)劑(dopamine agonists, DA)的一線治療作用,尤其是卡麥角林(cabergoline, CAB)在垂體PRL腺瘤中的作用。此外,對于溴隱亭(bromocriptine,BRC)等DA不耐受或不敏感的病人,也強(qiáng)烈推薦使用CAB治療。122例垂體PRL大腺瘤病人采用CAB治療的研究中,96例病人使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的CAB(每周0.5～1.5 mg),19例病人使用更高劑量(每周2.0～7.0 mg)達(dá)到了正常的PRL水平[8],對于垂體PRL巨腺瘤,97例在接受BRC或CAB治療的病人中,58例(60%)達(dá)到了正常的PRL水平。雖然40%的病人PRL水平?jīng)]有達(dá)到正常水平,但有65例(74%)病人的最大腫瘤直徑減少了30%以上[9]。不可否認(rèn)的是,不是所有的病人對DA敏感。關(guān)于藥物治療抵抗的垂體PRL腺瘤,目前并未有統(tǒng)一的定義,因此,難以確定藥物抵抗垂體PRL腺瘤的發(fā)生率。考慮到DA藥物的劑量和類型,以及服藥的時(shí)間,Maiter將耐藥的垂體PRL腺瘤定義為：(1)在最大耐受劑量的DA下,至少3～6個(gè)月未能達(dá)到正常PRL水平;(2)腫瘤直徑未減少≥30%。根據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn),耐BRC的PRL腺瘤的發(fā)生率約為20%～30%,微腺瘤對 CAB的耐藥率為<10%,大腺瘤為15%～20%[6]。國外專家共識(shí)一致認(rèn)為,相比BRC而言,CAB治療存在一定優(yōu)勢(口服劑量低,頻率減少,耐藥率低),然而對于我國病人而言,由于CAB并未在中國上市,國內(nèi)大部分病人目前仍然只能使用BRC治療垂體PRL腺瘤,而其他極少數(shù)病人使用CAB是從香港等其他地方獲取,因此,國內(nèi)外有關(guān)藥物治療的觀點(diǎn)存在差異。

DA療效值得肯定,然而其不良反應(yīng)也不能忽視,如胃腸道反應(yīng)、心臟瓣膜疾病、腫瘤卒中以及腦脊液漏。長期服藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也需考慮。有研究顯示,在5年內(nèi),顯微鏡下經(jīng)鼻蝶垂體瘤手術(shù)的預(yù)期成本為13 650美元,而口服CAB的成本為19 621美元,口服BRC為16 580美元。在10年內(nèi),顯微鏡下經(jīng)鼻蝶垂體瘤手術(shù)的預(yù)期成本為15 029美元,口服CAB的成本為31 201美元,口服BRC為24 845美元;因此,隨著年限的延長,藥物治療成本逐年增加,而手術(shù)增加的成本卻并不明顯[10]。鑒于藥物治療的不良反應(yīng)以及沉重的負(fù)擔(dān),對于某些可以通過手術(shù)治愈的病人,手術(shù)治療可能成為這些病人的首要選擇。

2.部分病人在經(jīng)驗(yàn)豐富的垂體瘤中心可推薦手術(shù)治療：在臨床診治經(jīng)驗(yàn)豐富的垂體瘤中心,根據(jù)病人的意愿,部分Knops 0級(jí)微腺瘤和Knops 1級(jí)的垂體大腺瘤病人可以首選手術(shù)治療,這是此共識(shí)更新的最大亮點(diǎn)(圖1)。2006版指南認(rèn)為,如果病人是垂體大腺瘤卒中伴有神經(jīng)癥狀,伴有神經(jīng)癥狀的囊性垂體腺瘤以及藥物不耐受的病人,推薦手術(shù)治療。2011年指南并未提及手術(shù)的治療作用,而2014年中國垂體瘤協(xié)作組發(fā)表的《中國垂體催乳素腺瘤診治共識(shí)(2014版)》的手術(shù)適應(yīng)證則是在06版指南上,增加了藥物致使腫瘤縮小導(dǎo)致病人腦脊液漏或者藥物治療后垂體卒中病人,以及具有手術(shù)意愿,手術(shù)者認(rèn)為可以較好療效的病人。除了垂體腺瘤卒中,藥物治療導(dǎo)致腦脊液漏以及伴有神經(jīng)癥狀的囊性垂體腺瘤外,2006和2014版指南基本上將手術(shù)治療作為二線治療。

圖1 垂體PRL腺瘤的治療

對于垂體瘤診治經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科中心或醫(yī)生,手術(shù)治療PRL腺瘤具有更高的臨床要求：無論是手術(shù)治療還是藥物輔助后手術(shù)治療,在盡量全切腫瘤的前提下,要求保留殘余正常垂體的功能,力爭達(dá)到激素恢復(fù)正常水平。因此,在這些中心,經(jīng)蝶手術(shù)治療垂體PRL腺瘤值得推薦。文獻(xiàn)報(bào)道,由經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生進(jìn)行的經(jīng)蝶竇手術(shù)(TSS),93%的垂體微腺瘤病人和75%的經(jīng)篩選的垂體大腺瘤病人可以恢復(fù)到正常的PRL水平[11-12]。陳娟等[13]報(bào)道61例經(jīng)假性包膜外切除的垂體PRL微腺瘤,術(shù)后3個(gè)月內(nèi)月經(jīng)恢復(fù)規(guī)律的病人59例(96%),泌乳癥狀完全消失33例(94%),術(shù)后半年內(nèi)成功受孕15例,術(shù)后近期治愈率為96%,并發(fā)癥發(fā)生率為0。近期,本中心前瞻性研究了自2011年以來107例經(jīng)假性包膜外經(jīng)鼻蝶垂體腺瘤手術(shù)的垂體PRL微腺瘤病人長期隨訪的臨床數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)最常見的手術(shù)適應(yīng)證是口服藥物無效(41.1%),病人的個(gè)人意愿(35.5%),另外,20.6%的病人是腫瘤邊界清晰的年輕女性,手術(shù)后隨訪1年發(fā)現(xiàn)激素緩解率為90.7%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),不同手術(shù)指征病人的緩解率也不相同：依照病人個(gè)人意愿進(jìn)行手術(shù)的病人術(shù)后激素長期緩解的有36例(94.7%),藥物抵抗的病人術(shù)后緩解30例(81.1%),邊界清楚的年輕女性緩解22例(100%)。此外,微腺瘤不同腫瘤分型的全切率也不全相同：中央型全切率為100%,而偏側(cè)型與垂體上型病人分別為91.5%和50.0%[14]。徐鈺等[15]回顧性分析了垂體大腺瘤的臨床治療數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),144例垂體大腺瘤病人中,全切91例(63.2%),次全切39例(27.1%),部分切除14例(9.7%),61例(77.2%)病人的術(shù)前內(nèi)分泌異常在術(shù)后3個(gè)月時(shí)有不同程度的緩解。相對于微腺瘤,垂體大腺瘤的手術(shù)療效不盡如人意,正因如此,共識(shí)才推薦Knops 1級(jí)的大腺瘤病人可推薦行手術(shù)治療,對于術(shù)后激素緩解不佳的病人,可推薦采取藥物予以治療。新版共識(shí)認(rèn)為,除了部分病人可以首選手術(shù)治療外,年輕女性以及有懷孕需求的垂體大腺瘤病人手術(shù)治療可以選擇。

3.放射治療：垂體腺瘤作為一種良性腫瘤,放療是一種謹(jǐn)慎的選擇。對于藥物治療不理想,或者手術(shù)后腫瘤殘留藥物難以控制或無法采取手術(shù)切除的病人,通常建議采取立體定向放射治療。放療的不良反應(yīng)是存在的,尤其是垂體功能低下、神經(jīng)損傷、視力下降以及繼發(fā)性腫瘤等。近年來,侵襲性垂體腺瘤或者惡性垂體癌相繼被報(bào)道,這類腫瘤常常以侵襲性生長,生長快,藥物控制不佳為特點(diǎn),也稱為難治性垂體腺瘤,對于這類腫瘤,共識(shí)推薦采用替莫唑胺治療,約37%的病人可達(dá)到部分緩解[16]。此外,針對難治性垂體腺瘤,國內(nèi)王任直教授團(tuán)隊(duì)發(fā)起的替莫唑胺聯(lián)合放療在難治性垂體腺瘤中的治療作用,不僅肯定了放療在治療垂體腺瘤中的作用,同時(shí)探索性的評估替莫唑胺在難治性垂體腺瘤中的療效。

三、垂體PRL腺瘤的其他特殊情況

本共識(shí)中還提到一些患有垂體PRL腺瘤的特殊情況,如囊性垂體腺瘤,男性PRL腺瘤,侵襲性垂體腺瘤和耐DA的垂體PRL腺瘤,妊娠和垂體PRL腺瘤,青少年垂體PRL腺瘤以及絕經(jīng)期垂體PRL腺瘤等特殊情況的治療。

對于囊性垂體腺瘤,首先需要排除鞍區(qū)的囊性病變,對于藥物治療有效,占位效應(yīng)不明顯的病人,應(yīng)該采取藥物治療,而2006版和2014版指南則推薦伴有神經(jīng)癥狀的囊性垂體腺瘤行手術(shù)治療。因此,有關(guān)囊性PRL腺瘤的治療目前仍存在爭議[17]。

男性PRL腺瘤多表現(xiàn)為乳房發(fā)育、不育以及性功能障礙,腫瘤多較大,呈現(xiàn)出侵襲性生長,增值指數(shù)高,細(xì)胞異型性明顯,血供豐富的特點(diǎn),雖然部分大腺瘤不易被藥物控制,常常需要聯(lián)合手術(shù)或放療予以控制,但是DA可以使80%～85%的男性PRL腺瘤病人血清PRL恢復(fù)正常,90%的腫瘤體積顯著縮小[18]。

目前的治療方案使得患有PRL腺瘤的女性病人懷孕成為可能,妊娠期的病人如何治療隨訪值得關(guān)注。共識(shí)認(rèn)為,對于微腺瘤和鞍內(nèi)型大腺瘤,一旦確認(rèn)診斷妊娠,可以停止DA藥物治療,微腺瘤每3個(gè)月隨訪1次,大腺瘤每1個(gè)月隨訪1次,3個(gè)月評估視力、視野;對于侵襲性大腺瘤,如果需要控制腫瘤生長,可使用DA治療。有關(guān)妊娠期間藥物治療,雖然BRC更加安全,然而共識(shí)則推薦既往對于CAB有效的病人可采取最低劑量的CAB,控制腫瘤的生長。如果出現(xiàn)神經(jīng)癥狀,例如視野缺損,推薦MRI平掃。占位效應(yīng)明顯的病人,推薦手術(shù)治療。

四、總結(jié)與展望

對于垂體PRL腺瘤,部分Knosp 0級(jí)微腺瘤和Knosp 1級(jí)的垂體大腺瘤病人在垂體瘤診治經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科中心首選手術(shù)治療,其他垂體PRL腺瘤目前仍推薦藥物治療。由于CAB并未在中國上市,大部分病人目前仍然只能使用BRC治療,CAB對于國內(nèi)病人而言,是否更加有效,耐藥率更低等,有待國內(nèi)上市后進(jìn)一步評估;對于難治性垂體腺瘤的診治,除放療外,仍需要進(jìn)一步探索其他治療方法,以期改善病人的預(yù)后。