瞿偉峰 史穎弘 樊嘉

原發(fā)性肝癌是嚴(yán)重危害人類健康的惡性腫瘤,近來(lái)年發(fā)病率及死亡率始終呈高水平狀態(tài)。肝癌的主要病理類型主要包括肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)、肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和混合型肝細(xì)胞-膽管癌(combined hepatocellular-cholangiocarcinoma,cHCC-CCA)。作為最常見(jiàn)的肝癌類型,HCC的發(fā)病與病毒性肝炎、慢性酒精攝入、代謝綜合征等風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān),起病常呈隱匿狀態(tài),預(yù)后較差。2023年9月14日,美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發(fā)布了肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南2023年第2版(下文簡(jiǎn)稱新版指南),相比上一版更新了流行病學(xué)數(shù)據(jù)、臨床研究進(jìn)展以及語(yǔ)言的規(guī)范化使用等。本文圍繞新版指南在診斷、手術(shù)、系統(tǒng)治療等重點(diǎn)部分及更新內(nèi)容進(jìn)行解讀。

一、篩查與診斷

1.篩查與檢測(cè)：新版指南建議將具有肝硬化或慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)病毒感染等高危因素的病人納入HCC篩查計(jì)劃,首選方案為超聲聯(lián)合甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)血清學(xué)檢查,推薦間隔時(shí)間為6個(gè)月。腹部增強(qiáng)CT或MRI雖然價(jià)格高,但對(duì)于病灶的診斷更為敏感,可作為超聲檢查的替代方法。

2.影像學(xué)診斷：對(duì)于AFP陽(yáng)性或者篩查出有可疑病灶的病人,建議進(jìn)行增強(qiáng)CT或MRI檢查,以明確診斷并對(duì)腫瘤進(jìn)行分期。新版指南延用了2023年第1版指南對(duì)于HCC影像學(xué)特征的概括,即動(dòng)脈期強(qiáng)化、非周邊廓清、包膜強(qiáng)化和閾值增長(zhǎng)[1]。此外,肝臟影像報(bào)告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)(liver imaging reporting and data system,LI-RADS)提供了大血管侵犯的影像診斷標(biāo)準(zhǔn),這是由于靜脈內(nèi)腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)可能與實(shí)性結(jié)節(jié)不同。因此,有必要制定血管浸潤(rùn)的標(biāo)準(zhǔn)。

3.肝臟穿刺活檢：穿刺活檢是診斷HCC的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床上,無(wú)創(chuàng)影像學(xué)檢查可以診斷出絕大多數(shù)早期HCC病灶。然而,近期英國(guó)的一項(xiàng)多中心系統(tǒng)治療的研究中評(píng)估發(fā)現(xiàn),經(jīng)影像學(xué)檢查確診為HCC的418例肝癌病人中,近7%的病人在穿刺活檢后被證實(shí)為膽管癌(cholangiocarcinoma,CCA)或cHCC-CCA[2]。因此,2023年第1、第2版指南強(qiáng)調(diào),對(duì)于適合全身治療的晚期疾病病人,更應(yīng)考慮活檢,以明確診斷并選擇最佳的治療方式。

二、治療

1.肝切除術(shù)及肝移植術(shù)：早期HCC病人根治性手術(shù)后5年生存率能達(dá)到70%以上。新版指南推薦肝部分切除術(shù)是以下標(biāo)準(zhǔn)病人的首選根治方案：肝功能良好(通常為Child-Pugh 評(píng)分A級(jí)、無(wú)門(mén)靜脈高壓,或小部分病人輕度門(mén)靜脈高壓、病灶具有局限性切除的可行性);孤立性腫塊,無(wú)大血管侵犯;充足的殘余肝臟體積(無(wú)肝硬化病人至少為20%,Child-Pugh 評(píng)分A級(jí)的肝硬化病人至少為30%～40%并有充足的出入肝血流及膽道引流)。針對(duì)肝癌的手術(shù)方式,新版指南認(rèn)可由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師實(shí)施的腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)是安全有效的。

此外,符合美國(guó)器官資源共享網(wǎng)絡(luò)(United Network for Organ Sharing,UNOS)標(biāo)準(zhǔn)(AFP≤1 000 ng/ml、單個(gè)腫瘤直徑2～5 cm或2～3個(gè)腫瘤直徑1～3 cm、無(wú)大血管受侵及肝外轉(zhuǎn)移灶)/拓展標(biāo)準(zhǔn)的病人也可考慮肝移植術(shù)。國(guó)際上常用的其他肝移植納入標(biāo)準(zhǔn)也包括米蘭標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校(University of California,San Francisco,UCSF)標(biāo)準(zhǔn)、上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)等。對(duì)于早期HCC,多項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了肝移植與肝切除術(shù)術(shù)后相似的生存時(shí)間[3]。但對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大的案例,是否選擇肝移植術(shù)仍存在爭(zhēng)議,支持者認(rèn)為肝移植根治了許多超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC,反對(duì)者則提出存在更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、供肝分配不合理等問(wèn)題。臨床上越來(lái)越多的醫(yī)生采用橋接療法(bridge therapy)來(lái)緩解腫瘤進(jìn)展,從而減少肝移植等待名單中的退出率。該部分缺乏可靠的前瞻性隨機(jī)研究來(lái)佐證其在生存上的獲益。降期治療(downstaging therapy)用于降低超出移植標(biāo)準(zhǔn)的HCC(無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)病人的腫瘤負(fù)荷,以期未來(lái)能夠接受移植。在一項(xiàng)多中心研究中,超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC病人在接受局部降期治療后成功移植的5年術(shù)后總體生存(overall survival,OS)率為64.3%,5年無(wú)復(fù)發(fā)生存(recurrence free survival,RFS)率為59.5%,而未接受術(shù)前治療的病人分別為60.2%和53.8%[4]。相比于直接移植組,降期治療組病人術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯減低(18% vs.32%,P<0.001)。因此,進(jìn)展期HCC病人接受降期治療,達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)后行肝移植術(shù)也是被推薦的。

對(duì)于同時(shí)符合手術(shù)切除及移植標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人,具體首選哪種治療方案取決于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合診療(multi-disciplinary treatment,MDT)的綜合考量,對(duì)于老年病人尤其要仔細(xì)評(píng)估。

2.轉(zhuǎn)化治療：近年來(lái),轉(zhuǎn)化治療是指南和臨床實(shí)踐強(qiáng)調(diào)的一種綜合治療方式。分子靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn),為初始不可切除的肝癌病人帶來(lái)了福音。轉(zhuǎn)化治療使原本不可切除的肝癌病人獲得了根治性切除的機(jī)會(huì),也延長(zhǎng)了病人的長(zhǎng)期生存及預(yù)后[5]。在國(guó)內(nèi),以侖伐替尼(lenvatinib)為代表的多靶點(diǎn)藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑、伴或不伴局部治療的前瞻性或回顧性研究均提示該方案對(duì)于轉(zhuǎn)化的極高價(jià)值[6]。隨著2021年《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國(guó)專家共識(shí)》的發(fā)布,肝癌轉(zhuǎn)化治療逐漸趨于規(guī)范化[7]。未來(lái),需要更多隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)來(lái)支持指南對(duì)于具體轉(zhuǎn)化方案的推薦。

3.新輔助治療：由于倫理的原因,新輔助治療的隨機(jī)對(duì)照研究開(kāi)展得較少。一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在21例接受新輔助西米普利單抗(cemiplimab)治療的病人中,20例成功切除腫瘤[8]。病人還接受了術(shù)后的輔助性西米普利單抗治療。在這20例病人中,客觀緩解率(objective response rate,ORR)為15%。另一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究旨在探索新輔助性納武利尤單抗(nivolumab)或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗(ipilimumab)治療對(duì)HCC的緩解效果,結(jié)果顯示,33%單藥組病人及27%聯(lián)合用藥組病人出現(xiàn)病理緩解。在術(shù)前6周,單藥組病人ORR為23%,聯(lián)用組僅為0[9]?？偟膩?lái)說(shuō),新輔助治療在肝癌治療中的價(jià)值需要更多的多中心研究進(jìn)行探索驗(yàn)證。

4.術(shù)后輔助治療：到目前為止,指南未推薦可靠的術(shù)后輔助治療方案。針對(duì)索拉非尼(sorafenib)的STORM Ⅲ期臨床研究顯示,索拉非尼作為 HCC 切除術(shù)或消融術(shù)后的輔助治療并不能延長(zhǎng)病人的OS和RFS[10]。近期,IMbrave050研究在《柳葉刀》上發(fā)表,證明術(shù)后輔助性阿替麗珠單抗(atezolizumab)聯(lián)合貝伐珠單抗(bevacizumab)方案(T+A)能夠顯著提升高風(fēng)險(xiǎn)病人的RFS(HR：0.72,95%CI：0.56～0.93),同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生比例在可控范圍內(nèi)。這是第一個(gè)報(bào)告陽(yáng)性結(jié)果的HCC輔助治療相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[11]。后續(xù)是否會(huì)被指南納入有待見(jiàn)證。

有回顧性研究報(bào)道,存在微血管浸潤(rùn)的HCC病人接受肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)的輔助治療后能顯著提升OS與無(wú)病生存時(shí)間(disease free survival,DFS)[12]。術(shù)后抗病毒治療能夠給乙肝相關(guān)HCC病人帶來(lái)生存獲益,但對(duì)于丙肝相關(guān)HCC的作用存在爭(zhēng)議。這些結(jié)果需更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究來(lái)佐證。

5.局部治療：對(duì)于無(wú)法進(jìn)行根治性手術(shù)的HCC病人,局部治療常作為初始治療方案,其中包括消融、動(dòng)脈介入治療和放療。新版指南在局部治療部分沒(méi)有較多更新。總體而言,消融對(duì)位置合適的小肝癌效果較好。動(dòng)脈介入治療適用于不適合消融的不可切除腫瘤病人。立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)被認(rèn)為是消融和(或)栓塞治療的替代方案(尤其是對(duì)于1～3個(gè)小腫瘤且無(wú)肝外轉(zhuǎn)移的病人),或者當(dāng)這些治療失敗或存在禁忌時(shí)。對(duì)于肝功能良好、接受介入治療的病人,如果有證據(jù)表明腫瘤殘余/復(fù)發(fā)不適合額外的局部治療時(shí),則在膽紅素恢復(fù)到基線水平后可以行系統(tǒng)治療。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示,索拉非尼聯(lián)合介入治療并不能取得生存獲益[13]。其他系統(tǒng)治療聯(lián)合介入治療的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。最近,阿斯利康公司發(fā)起的EMERALD-1研究顯示,度伐利尤單抗(Durvalumab)聯(lián)合TACE和貝伐珠單抗用于不能手術(shù)的局部HCC較TACE單獨(dú)治療顯著提高了無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progress free survival,PFS)這一主要終點(diǎn),成為首個(gè)Ⅲ期的TACE聯(lián)合靶免治療獲益的臨床研究,預(yù)期后續(xù)的NCCN更新時(shí)將會(huì)納入。

6.系統(tǒng)治療：近年來(lái),系統(tǒng)治療已成為進(jìn)展期及轉(zhuǎn)移性HCC的主要治療方式,新型分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合已替代索拉非尼單藥成為眾多臨床醫(yī)生的首選。表1中列舉了新版指南對(duì)于一線及后續(xù)治療方案的詳細(xì)推薦。

表1 系統(tǒng)治療推薦方案

相較于2022年指南,新版指南在推薦藥物和證據(jù)級(jí)別上均有所更新。對(duì)于一線系統(tǒng)治療,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(僅用于肝功能Child-Pugh A級(jí)的病人)或曲美木單抗(tremelimumab)聯(lián)合度伐利尤單抗(durvalumab)是1類推薦的首選治療方案。IMbrave150研究更新的數(shù)據(jù)顯示,T+A方案的中位OS為19.2個(gè)月(95%CI：17.0～23.7個(gè)月),中位 PFS 為6.9個(gè)月(95%CI：5.7～8.6 個(gè)月),遠(yuǎn)高于索拉非尼單藥組,且兩組間3/4級(jí)不良事件比例相似[14]。HIMALAYA Ⅲ期研究對(duì)1 171例既往未接受過(guò)全身治療的不可切除HCC病人隨機(jī)分組,分別接受細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)抗體曲美木單抗聯(lián)合程序性死亡-配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)抗體度伐利尤單抗治療、度伐利尤單抗單藥治療或索拉非尼單藥治療。三組中位OS分別為16.4個(gè)月(95%CI：14.2～19.6個(gè)月)、16.6個(gè)月和13.8個(gè)月[15]。與索拉非尼相比,聯(lián)合治療組顯著改善了OS(HR：0.78,P= 0.035)。最新數(shù)據(jù)顯示,聯(lián)合治療組48個(gè)月的總體生存率為25.2%,索拉非尼為15.1%。曲美木單抗未來(lái)在大陸上市后的臨床效果值得期待。其他推薦方案中,度伐利尤單抗從2A類推薦改為1類推薦。在特殊情況下使用的方案中,納武利尤單抗從2B類推薦改為2A類推薦,且應(yīng)用于肝功能Child-Pugh B級(jí)的病人;阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(用于肝功能為Child-Pugh B級(jí)的病人)是2A類推薦的方案;伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗則被新增為適用于高腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden,TMB)腫瘤的2B類推薦方案。

以往,索拉非尼耐藥病人在腫瘤進(jìn)展后沒(méi)有很好的二線治療方案,但以侖伐替尼為代表的多靶點(diǎn)激酶抑制劑問(wèn)世后,腫瘤進(jìn)展的后續(xù)系統(tǒng)治療已有多種選擇。新版指南推薦瑞格非尼(regorafenib)、卡博替尼(cabozantinib)、侖伐替尼等作為首選的后線治療方案。在其他推薦方案中,帕博利珠單抗(pembrolizumab)從2B類推薦上升為2A類推薦。雷莫蘆單抗(ramucirumab)從可選方案調(diào)整為特殊情況下使用的方案,且僅適用于甲胎蛋白 ≥400 ng/ml并且肝功能Child-Pugh A級(jí)的病人[16]。此外,納武利尤單抗(從2B類推薦上升為2A類推薦)或伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗(針對(duì)高TMB腫瘤)的治療方案也是新版指南所推薦的特殊情況適用藥物。

值得一提的是,雖然LEAP-002研究未達(dá)到優(yōu)效性差異[17],但侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的中位OS為21.2個(gè)月,而侖伐替尼單藥組為19.0個(gè)月(HR：0.84,95%CI：0.71～1.00,P=0.022 7)。不能否認(rèn),該組合仍然是晚期肝癌治療中最強(qiáng)效的系統(tǒng)治療方案之一。

三、分子檢測(cè)

2023年指南中新增了“分子檢測(cè)原則”的章節(jié),旨在為HCC診斷、精準(zhǔn)治療提供指導(dǎo)依據(jù)。HCC的發(fā)生發(fā)展與一系列分子信號(hào)改變有關(guān),包括致癌信號(hào)通路的激活,如Wnt-TGFβ、PI3K-AKT-mTOR、RAS-MAPK、MET、IGF和Wnt-β-catenin;TP53和TERT啟動(dòng)子突變也很常見(jiàn)[18]。但迄今為止,針對(duì)HCC分子突變的藥物仍未呈現(xiàn)特異性療效。分子檢測(cè)目前不是HCC的常規(guī)檢測(cè)途徑,主要用于非典型病理類型、混合型肝癌或存在異常臨床表現(xiàn)個(gè)例的鑒別。

關(guān)于生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)療效方面,與結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等不同,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability,MSI)、錯(cuò)配修復(fù)(mis-match repair,MMR)、腫瘤突變負(fù)荷或PD-L1在HCC中的作用尚未被證實(shí)。

四、其他補(bǔ)充

新版指南較上一版指南新增了“敏感/包容性語(yǔ)言用法”的章節(jié)。NCCN力求使用能夠促進(jìn)公平、包容和代表性。新版指南在撰寫(xiě)時(shí)著重考究語(yǔ)言呈現(xiàn)方式,以人為本,納入了非性別語(yǔ)言。NCCN鼓勵(lì)研究人員在未來(lái)的研究中收集更具體的數(shù)據(jù),并鼓勵(lì)在未來(lái)的分析中使用更具包容性和準(zhǔn)確性的語(yǔ)言。

五、結(jié)語(yǔ)

2023年V2版NCCN肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南針對(duì)篩查、診斷、治療等方面給臨床醫(yī)生提供了基于循證醫(yī)學(xué)的幫助。手術(shù)始終是早中期HCC治療的主要方式。隨著靶免時(shí)代的到來(lái),免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合多靶點(diǎn)分子藥物以及局部治療的二聯(lián)或三聯(lián)方案已成為進(jìn)展期HCC的主流治療手段,需要更多高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步拓展系統(tǒng)治療的范圍以及準(zhǔn)確指導(dǎo)后線治療方案。實(shí)施個(gè)性化的診療方案是新版指南極力強(qiáng)調(diào)的。通過(guò)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的協(xié)作對(duì)每個(gè)病人細(xì)致診療才能向更加安全、高效和精準(zhǔn)的方向邁進(jìn)。