方蘇 張?zhí)鹛? 吳劍榮

來源于動物的膳食含有多種唾液酸，其中燕窩是唾液酸含量極高的一種，因此有時也把唾液酸稱為燕窩酸；而實際上，燕窩是一種唾液酸糖蛋白，也是黏蛋白，其外側(cè)含有N-聚糖修飾，聚糖鏈末端為唾液酸。膳食唾液酸的具體作用與小腸的營養(yǎng)吸收無關(guān)，它未經(jīng)小腸吸收就可抵達(dá)結(jié)腸，然后作用于腸道菌群，通過抑制有害菌、促進(jìn)益生菌生長、累積有用代謝產(chǎn)物、改善腸道屏障和免疫力等方式，對人體健康產(chǎn)生多種影響。

唾液酸的結(jié)構(gòu)及合成路徑

1936年，布利克斯（G. Blix）首次從牛下頜下腺黏蛋白中分離出一種酸性化合物，他以希臘語中的“唾液”一詞將該物質(zhì)命名為“唾液酸”；1941年，克倫克（E. Klenk）也成功從大腦糖脂中分離出同種酸性化合物，并將其命名為“神經(jīng)氨酸”，意為大腦中的神經(jīng)元?？偟恼f來，唾液酸是一類9碳酮糖酸的衍生物，是具有吡喃糖環(huán)結(jié)構(gòu)的酸性氨基糖，有將近50種衍生物。它廣泛分布在自然界中，主要存在于脊椎動物及人體細(xì)胞外膜上糖鏈綴合物（糖蛋白、糖脂）的末端，或是乳汁中的低聚糖。N-乙酰神經(jīng)氨酸（Neu5Ac）、N-羥乙?；窠?jīng)氨酸（Neu5Gc）和酮基-脫氧壬酮糖酸屬于自然界中常見的唾液酸結(jié)構(gòu)。Neu5Gc與Neu5Ac具有相似的結(jié)構(gòu)，區(qū)別在于前者多了一個氧原子。

在Neu5Ac羥化酶的作用下，Neu5Ac可以被羥化合成為Neu5Gc。編碼Neu5Ac羥化酶的基因是CMAH，該酶在CMP水平上實現(xiàn)了從Neu5Ac到Neu5Gc的合成。這一過程還需要多種輔助因子的參與，包括細(xì)胞色素b5和b5還原酶、鐵離子、氧及輔酶NADH等，其機(jī)制較為復(fù)雜。截至目前，Neu5Ac羥化酶的活性在原核動物中未見報道，在一些進(jìn)化程度較低的生物體內(nèi)也從未被發(fā)現(xiàn)。因此，Neu5Gc很可能是高等無脊椎動物和脊椎動物的標(biāo)志。在大約50萬年前，人類祖先的基因發(fā)生了一次突變，導(dǎo)致人體內(nèi)的Neu5Ac羥化酶不可逆轉(zhuǎn)地失去了活性，于是，人類就再也不能靠自身合成Neu5Gc了。而只能合成Neu5Ac，也是人類區(qū)別于其他高等動物的重要特征之一。

聚唾液酸是Neu5Ac單體由α-2，8或α-2，9糖苷鍵連接而成的線性多聚糖[1]。人類僅含有由α-2，8連接的聚唾液酸，且只有新生嬰兒的體內(nèi)才有大量聚唾液酸，成人體內(nèi)的聚唾液酸則只存在于精子頂部、部分癌細(xì)胞（聚唾液酸是前列腺癌的標(biāo)志物）以及阿爾茨海默病和帕金森病患者的大腦中；其他動物精子，如海膽精子中也有聚唾液酸。此外，一些病原菌也能合成聚唾液酸，例如大腸桿菌K1、K235和腦膜炎奈瑟氏菌（B型）、溶血性曼氏桿菌（A2型）等可以合成由α-2，8連接的聚唾液酸；C型腦膜炎奈瑟氏菌可以合成由α-2，9連接的聚唾液酸；大腸桿菌K92、大腸桿菌Bos-12等菌株可以合成由α-2，8和α-2，9交替連接的聚唾液酸。這些病原菌的聚唾液酸可以通過分子模擬，幫助病菌逃避人體免疫系統(tǒng)的識別，從而入侵機(jī)體。而腦膜炎球菌等含聚唾液酸的微生物可用于合成疫苗，如常見的AWCY流腦疫苗等。

膳食唾液酸的分布

人類膳食普遍含有唾液酸，如牛羊奶等乳制品以及部分動物性食品中都有唾液酸，而蔬菜類、水果類、大豆類、堅果及谷物類等植物性食品則僅含有微量或不含唾液酸；部分食源黏蛋白如燕窩中的唾液酸含量最高（約10%），其他如蛋清卵黏蛋白、豬小腸黏蛋白、酪蛋白糖聚肽（κ-酪蛋白的一部分）、鯽魚卵糖蛋白和大西洋鱈魚卵糖蛋白中的唾液酸含量也較高[2]。這些食源唾液酸的構(gòu)型大多為Neu5Ac，但也有少部分為Neu5Gc，只在紅肉（豬肉、牛肉、羊肉）以及部分動物奶及乳制品（奶酪等）中發(fā)現(xiàn)了Neu5Gc的存在。當(dāng)人類攝入這些含Neu5Gc的食物時，唾液酸的自由形式和結(jié)合形式都可以被機(jī)體利用，但是它們的功能和代謝命運(yùn)不太一樣。值得注意的是，大部分白肉（雞、鴨、魚、蝦等）不含Neu5Gc。因此，飲食習(xí)慣會極大地影響唾液酸的攝入，進(jìn)而影響人類的健康。

膳食唾液酸的生物學(xué)功能

在人體生長發(fā)育的進(jìn)程中，唾液酸是必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)之一，它廣泛存在于人體組織，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。腦組織中的唾液酸主要與神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合，約占大腦唾液酸總量的65%，其中約32%與糖蛋白結(jié)合，其余則以游離形式存在。高含量的唾液酸是神經(jīng)系統(tǒng)功能的一個重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，這意味著它可能在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著獨(dú)特的結(jié)構(gòu)性和功能性作用。

唾液酸主要由肝臟合成，但由于嬰兒的肝臟還沒有完全發(fā)育成熟，無法自行合成內(nèi)源性唾液酸，因此必須從母體獲取。分娩結(jié)束后，母體內(nèi)唾液酸水平的變化趨勢傾向于隨著時間的延長而下降。因此，母親在懷孕和哺乳期間持續(xù)攝入一定量的唾液酸有助于胎兒的健康發(fā)育。體外研究表明，哺乳期間唾液酸攝入量維持在正常水平的新生小鼠在記憶測試中的表現(xiàn)明顯優(yōu)于唾液酸攝入不足的新生小鼠。此外，一項動物實驗表明，小鼠在懷孕或哺乳期間食用燕窩可以增強(qiáng)其后代的學(xué)習(xí)能力，提高記憶水平，主要原因可能在于攝入燕窩能夠提高膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和超氧化物歧化酶的活性，并降低乙酰膽堿酯酶的活性和丙二醛的表達(dá)水平。

世界衛(wèi)生組織建議將嬰兒母親的母乳作為首選營養(yǎng)來源，因為母乳含有6%～8%的碳水化合物、3%～5%的脂肪和1%～2%的蛋白質(zhì)。在這些碳水化合物中，人乳低聚糖被認(rèn)為是母乳或糖鏈末端硫酸鹽結(jié)構(gòu)的重要生物活性和內(nèi)在成分，其中14%～33%的人乳低聚糖與N-乙酰神經(jīng)氨酸有關(guān)。母乳中的大多數(shù)唾液酸（67.6%～76.0%）是低聚糖形式，其中20.9%～29.4%是糖蛋白質(zhì)（如乳鐵蛋白），2.2%～3.6%為游離唾液酸[3]。這些唾液酸化人乳低聚糖及其衍生物，類似于細(xì)胞上的結(jié)合位置，可以作為受體誘餌，通過阻止病原體及其受體之間的相互作用來預(yù)防胃腸道感染。因此，唾液酸化乳低聚糖可以保護(hù)嬰兒免受有害微生物感染，并有助于嬰兒免疫系統(tǒng)的發(fā)展。

人體中的唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素，簡稱Siglec，是一類經(jīng)典的免疫球蛋白樣凝集素。目前已發(fā)現(xiàn)15種人源和9種鼠源的Siglec分子，Siglec特異性表達(dá)于髓系細(xì)胞和免疫細(xì)胞表面，可通過識別含有唾液酸的糖鏈結(jié)構(gòu)來介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞或病原體之間的相互作用，在固有免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[4]。近年來的研究表明，Siglec家族成員參與免疫細(xì)胞活化、增殖以及凋亡的調(diào)控。同時也參與免疫耐受的調(diào)控，并在自身免疫病、炎癥反應(yīng)以及腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮著重要的免疫調(diào)控作用。因此，越來越多的靶向Siglec抗體的治療藥物被相繼研發(fā)，并用于淋巴瘤、白血病和自身免疫疾病等多種Siglec相關(guān)疾病的治療。

膳食唾液酸對于人體健康的影響并非總是積極的。人的口腔黏膜、唾液或殘留食物中含有豐富的唾液聚糖，這些唾液酸對于細(xì)菌在口腔中的黏附、定植和生長具有重要的作用，例如可誘發(fā)牙周炎等口腔疾病。牙齦卟啉單胞菌是引起牙齦炎的重要病原菌，其細(xì)胞表面的牙齦蛋白酶（牙齦素）是細(xì)胞外半胱氨酸蛋白酶和毒力因子；牙齦卟啉單胞菌的唾液酸酶可能參與調(diào)節(jié)牙齦蛋白酶活性和其他毒力因子，并可能在致病過程中發(fā)揮重要作用；牙齦卟啉單胞菌的細(xì)胞表面脂多糖和牙齦素發(fā)生唾液酸化修飾，使其可以逃避免疫攻擊，由此出現(xiàn)在老年癡呆癥患者的大腦和結(jié)腸癌細(xì)胞中。

具核梭桿菌是一種革蘭氏陰性厭氧菌，也是牙周炎的病原體，它具有從頭合成唾液酸，用于修飾其細(xì)胞外脂多糖的能力，而且可以給其他細(xì)菌提供唾液酸。具核梭桿菌的唾液酸代謝也可能與先兆子癇（子癇前期）的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。先兆子癇是一種影響妊娠的疾病，其伴隨癥狀包括高血壓和蛋白尿，此外還可能引起產(chǎn)婦子宮胎盤功能障礙、神經(jīng)或血液系統(tǒng)并發(fā)癥等，影響2%～8%的妊娠。科研人員通過對比先兆子癇患者和正常懷孕女性唾液樣品中的唾液酸水平，發(fā)現(xiàn)先兆子癇患者唾液中的唾液酸水平高于正常懷孕女性。同時，有研究表明先兆子癇患者的腸道微生態(tài)失調(diào)，其中梭桿菌屬富集在患者體內(nèi)，而糞桿菌屬和阿克曼氏菌等有益菌則顯著減少。具核梭桿菌在先兆子癇患者的血液和胎盤中出現(xiàn)，表明其可能直接從口腔破損處或穿越受損的腸道屏障進(jìn)入機(jī)體。因此，膳食唾液酸可能影響口腔菌群和腸道菌群，進(jìn)而影響人體健康。

針對健康人群的研究表明，在人類食用膳食唾液酸Neu5Gc之后，游離的Neu5Gc在進(jìn)入人體4～6小時之后就被吸收或排泄出體外，并且僅在人的唾液和面部毛發(fā)中檢測到少量Neu5Gc的存在。但是如果其與蛋白或脂類結(jié)合形成糖蛋白或糖脂等（比如紅肉中的結(jié)合態(tài)Neu5Gc），就不容易被排泄出去，而會在人體中不斷積累。它們大多存在于人體正常組織中的血管（如大小血管內(nèi)皮細(xì)胞）或靠近血管的部位，但值得關(guān)注的是，膳食唾液酸會優(yōu)先在惡性組織中積聚[5]。此外，相較于年輕人，老年人由于自身唾液酸的新陳代謝能力減弱，體內(nèi)更容易積累外源Neu5Gc。

當(dāng)編碼Neu5Ac羥化酶的基因CMAH發(fā)生突變之后，人類免疫系統(tǒng)會將Neu5Gc視為外來物，即“異種自身抗原”，并產(chǎn)生Neu5Gc抗體（又稱異種自身抗體）[6]。以唾液酸糖蛋白或神經(jīng)節(jié)苷脂的形式整合到細(xì)胞表面的Neu5Gc在被人體產(chǎn)生的特異性抗體識別后，會發(fā)生免疫反應(yīng)，同時產(chǎn)生異種唾液酸炎。特異性免疫反應(yīng)若發(fā)生在惡性組織中，不僅能引起慢性炎癥，甚至能進(jìn)一步促進(jìn)抗體和抗原發(fā)生反應(yīng)，從而引發(fā)更加嚴(yán)重的疾病，造成動脈粥樣硬化或加劇癌癥進(jìn)程。

結(jié) 語

唾液酸是一類非常重要的糖分子，對生命過程的各種生物功能有著不可或缺的作用。雖然成年人可以自行合成唾液酸，但從飲食（比如牛奶、雞蛋和動物肉類等）中獲取的唾液酸可通過平衡腸道菌群等方式產(chǎn)生作用，對人體健康產(chǎn)生積極的影響。然而凡事皆有利弊，過量攝入的膳食唾液酸也可能成為某些疾病的幫兇，因此未來需要更多的研究來謹(jǐn)慎評估其潛在的風(fēng)險和益處。

[1]Wu J， Zhan X， Liu L， et al. Bioproduction， purification， and application of polysialic acid. Applied Microbiology and Biotechnology， 2018， 102： 9403-9409.

[2]Wang N， Yang Z， Wu J， et al. Structural elucidation of N-glycans and bioactivity of sialoglycoprotein from crucian carp eggs. Food Bioscience， 2020， 38： 100776.

[3]Wu J， Zhang L， Qiang M， et al. Metabolic fate of dietary sialic acid and its influence on gut and oral bacteria. Systems Microbiology and Biomanufacturing， 2022， 2： 41-49.

[4]Zhang T， Wu J， Zhan X. Dietary sialic acids： distribution， structure， and functions. Critical Reviews in Food Science and Nutrition， 2023， 25： 1-24.

[5]L？ubli H， Nalle S C， Maslyar D. Targeting the siglec-sialic acid immune axis in cancer： Current and future approaches. Cancer Immunology Research， 2022， 10（12）： 1423-1432.

[6]Jahan M， Thomson P C， Wynn P C， et al. Red meat derived glycan， N-acetylneuraminic acid （Neu5Ac） is a major sialic acid in different skeletal muscles and organs of nine animal species-A guideline for human consumers. Foods， 2023， 12（2）： 337.

關(guān)鍵詞：膳食唾液酸 結(jié)構(gòu) 功能 腸道菌群 ■