滿春花 王憲真 王祥同 李陽陽 王 清

鄒城市人民醫(yī)院,鄒城,273500

隨著生物制劑治療銀屑病的廣泛使用,用藥后發(fā)生濕疹樣改變的病例逐漸增多,其中白介素17A拮抗劑應(yīng)用后發(fā)生濕疹樣改變的比例在2.2%～12.1%[1]。搜索國內(nèi)外文獻(xiàn),目前報道的治療該類病例的治療方案有停用生物制劑的治療,使用外用或口服的糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、甲氨蝶呤,并未有使用阿布昔替尼治療的報道[2,3]。我們報道1例應(yīng)用司庫奇尤單抗治療銀屑病后發(fā)生濕疹樣改變,應(yīng)用環(huán)孢素、甲氨蝶呤治療無效,阿布昔替尼治療有效的病例。

臨床資料患者,男,50歲。全身反復(fù)鱗屑性丘疹、斑塊20年,起紅斑、丘疹伴瘙癢半年。20年前患者全身起鱗屑性丘疹、斑塊,曾于多家醫(yī)院就診,診斷為“銀屑病”,曾靜滴甲氨蝶呤治療,皮損可好轉(zhuǎn),但反復(fù)發(fā)作?；颊?年前病情再次復(fù)發(fā)加重。半年前自行應(yīng)用司庫奇尤單抗注射液治療,每周一次,每次300 mg皮下注射,2周后原有皮損部分消退,但全身出現(xiàn)無鱗屑的新發(fā)紅斑、丘疹伴滲出,瘙癢嚴(yán)重影響睡眠。于我院診治,考慮為應(yīng)用司庫奇尤單抗注射液引起的濕疹樣改變,囑患者停用司庫奇尤單抗注射液,并給予雷公藤多甙、鹽酸左西替利嗪片、桂利嗪片口服,丙酸氟替卡松軟膏外用,2周后患者皮損及瘙癢無減輕。給予環(huán)孢素治療2周,患者皮損及瘙癢依舊無減輕,且雙足部、踝部出現(xiàn)大皰,患者隨即自行停藥。為緩解癥狀,給予甲氨蝶呤靜滴每周一次,連續(xù)治療2次,患者皮損及瘙癢仍舊無緩解。皮膚科查體:前額、枕部見彌漫性紅斑,輕度滲出,雙耳部水腫,軀干、四肢散在紅斑、丘疹、滲出,部分皮損見鱗屑,奧氏征陽性,雙手掌見紅色肥厚角化性斑塊(圖1)。2年前因“肺結(jié)節(jié)”行微創(chuàng)手術(shù),無特應(yīng)性皮炎個人史及家族史。實驗室檢查:血常規(guī)示嗜酸性粒細(xì)胞0.55×109/L↑,單核細(xì)胞1.25×109/L↑;生化常規(guī)、 尿常規(guī)、凝血功能、男性腫瘤標(biāo)志物、血沉未見明顯異常。組織病理(右上肢):表皮輕度角化過度、棘層增厚,細(xì)胞間水腫,真皮淺層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤,呈亞急性濕疹樣皮炎改變(圖2)。

圖1 1a:頭部見紅斑、丘疹、輕度滲出;1b、1c:軀干泛發(fā)紅斑、丘疹,部分丘疹上覆鱗屑,部分區(qū)域輕度滲出;1d:雙手見紅色斑塊,角化明顯

圖2 表皮角化過度、棘層增厚,細(xì)胞間水腫,水皰形成,真皮淺層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(HE,×200)

結(jié)合臨床、實驗室檢查和病理學(xué)檢查,診斷:銀屑病伴發(fā)濕疹。

治療:給予阿布昔替尼100 mg每日1次,口服治療,2周后患者皮損消退,瘙癢消失(圖3)。繼續(xù)該治療量2周,患者病情平穩(wěn),未見反復(fù)。治療中未見不良反應(yīng)。目前患者繼續(xù)應(yīng)用阿布昔替尼,減量為100 mg隔日1次治療。

圖3 3a～3d:頭部、軀干、雙手皮損治療2周后消退

討論白介素17A抑制劑司庫奇尤單抗已被證明在治療中度至重度銀屑病方面非常有效[4]。許多臨床研究已經(jīng)證明,司庫奇尤單抗與烏司奴單抗和TNF-α抑制劑相比,具有良好的安全性,但是應(yīng)用后仍會有一些不良事件的發(fā)生。其中炎癥性腸病最常見,濕疹樣改變、銀屑病樣濕疹的報道逐漸增多[5]。在一些研究中發(fā)現(xiàn),應(yīng)用司庫奇尤單抗治療后2～76周(平均20周)出現(xiàn)中等程度的濕疹樣皮疹,76%的患者因濕疹樣病變而停止治療[6,7]。對于該種反應(yīng)的發(fā)生,個人或家族的特應(yīng)性皮炎病史并不是一個預(yù)測因素,因為半數(shù)的患者并沒有個人或家族的特應(yīng)性皮炎病史[7]。本例患者使用司庫奇尤單抗注射液2周后發(fā)病,無特應(yīng)性皮炎個人及家族史。IL-17A抑制劑引發(fā)的濕疹樣皮疹的潛在機制尚不完全清楚,考慮與Th1/Th2免疫反應(yīng)失衡有關(guān)。Th1和Th17細(xì)胞在銀屑病中突出,而Th2和Th22細(xì)胞在濕疹樣皮疹中占主導(dǎo)地位。據(jù)推測,Th1/Th17通路的阻斷會誘導(dǎo)相反的Th2通路的激活和Th1/Th2比率的降低。IL-17A的抑制也可能導(dǎo)致其他IL-17家族成員如IL-17C的上調(diào),從而在這些皮疹的發(fā)展中引發(fā)炎癥信號級聯(lián)反應(yīng)。IL-17C可以促進(jìn)T淋巴細(xì)胞中IL-17A/F和IL-22的合成,阻斷IL17C可能對銀屑病和特應(yīng)性皮炎都有益。

目前報道的治療該類病例的治療方案有停用生物制劑的治療,使用外用或口服的糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、甲氨蝶呤。我們的這例患者發(fā)生濕疹樣變化后,立即停用了司庫奇尤單抗注射液,并且先后應(yīng)用了抗組胺藥物、雷公藤多苷、環(huán)孢素、甲氨蝶呤等藥物治療,皮損及瘙癢仍舊未得到有效控制?；颊邞?yīng)用阿布昔替尼2周后皮損及瘙癢得到明顯緩解。

阿布昔替尼是一種口服的JAK1抑制劑,2020 年美國食品藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)其用于治療12歲及以上中度至重度 AD 患者。該藥物對JAK酶的選擇性抑制的臨床相關(guān)性尚不清楚。它通過抑制 JAK/STAT 信號通路,抑制許多關(guān)鍵的細(xì)胞因子信號通路,包括IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-17[8],阻斷細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),緩解慢性炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)瘙癢感覺通路中IL-4和IL-13也能被直接激活,并與依賴于JAK1信號傳導(dǎo)的神經(jīng)元IL-4Ra結(jié)合,介導(dǎo)嚴(yán)重的慢性瘙癢,阿布昔替尼阻斷了該進(jìn)程[9]。有報道阿布昔替尼應(yīng)用于接觸性皮炎、斑禿、結(jié)節(jié)性癢疹、扁平苔蘚、皮膚淀粉樣變性、銀屑病的治療[8],但對于司庫奇尤單抗治療銀屑病誘發(fā)的濕疹樣改變,并未有報道。我們這例患者銀屑病皮損并未完全清除的情況下,發(fā)生了濕疹樣藥物反應(yīng),應(yīng)用多種免疫抑制劑治療無效,應(yīng)用阿布昔替尼治療有效。該病例也許對于銀屑病伴發(fā)濕疹樣改變的治療能提供新的治療思路。