趙 晴 槐鵬程 初同勝 薛曉彤 曹 珊 孫樂(lè)樂(lè) 周桂芝 劉 紅 張福仁

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院,山東濟(jì)南,250022;2山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟(jì)南,250022

臨床資料患者1,男,57歲。因“周身發(fā)疹2個(gè)月”于2021年9月6日就診于我院。患者2個(gè)月前注射新冠病毒疫苗第一針,5天后左側(cè)腰部出現(xiàn)皮損,漸泛發(fā)全身。至社區(qū)門(mén)診就診,未明確診斷,給予清熱解毒湯藥、頭孢類(lèi)抗生素治療無(wú)效;隨后至當(dāng)?shù)刂行尼t(yī)院風(fēng)濕免疫科及皮膚科就診,診斷不明,給予頭孢類(lèi)抗生素、氯雷他定治療,無(wú)效;隨后至市皮防院就診,診斷不明,給予中藥治療,無(wú)效,建議轉(zhuǎn)診至我院?；颊呒韧w健,無(wú)系統(tǒng)疾病史。皮膚科檢查:頭面部、軀干、四肢見(jiàn)大小不一的暗紅色斑塊(圖1a～1d)。初步考慮“麻風(fēng)、藥物不良反應(yīng)”,給予患者血常規(guī)、肝腎功、組織病理等檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查示谷丙轉(zhuǎn)氨酶181 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶77 U/L。組織病理示(左上肢):表皮萎縮,真皮血管、神經(jīng)、附件周?chē)掀ぜ?xì)胞肉芽腫,散在多核巨細(xì)胞;皮小神經(jīng)粗大、束膜增厚,部分結(jié)構(gòu)破壞;部分立毛肌被破壞,淋巴細(xì)胞量中等,部分圍繞肉芽腫分布;抗酸染色示抗酸菌1+,系桿狀菌;免疫組化S100示皮小神經(jīng)破壞;考慮界限類(lèi)偏結(jié)核樣型麻風(fēng),浸潤(rùn)中度(圖1e～1h)。皮損組織麻風(fēng)分枝桿菌qPCR陽(yáng)性。詳詢患者病史,患者10余年前左側(cè)腰部出現(xiàn)暗紅色斑塊,無(wú)不適感,未就診,2個(gè)月前皮損加重并泛發(fā)全身;體格檢查:左側(cè)耳大神經(jīng)及腓總神經(jīng)粗大,皮損處感覺(jué)減退;超聲檢查示左側(cè)腓總神經(jīng)炎改變。診斷為界限類(lèi)偏結(jié)核樣型麻風(fēng)并Ⅰ型麻風(fēng)反應(yīng)。給予利福平600 mg每月1次、氯苯吩嗪300 mg每月1次及50 mg每天1次、氨苯砜100 mg每天1次、醋酸潑尼松40 mg每天1次、復(fù)方甘草酸苷片50 mg每天3次治療,目前皮損已消退。

圖1 1a～1d:頭面部、軀干、四肢見(jiàn)大小不一的暗紅色斑塊;1e～1f:真皮血管、神經(jīng)、附件周?chē)掀蛹?xì)胞肉芽腫,散在多核巨細(xì)胞;皮小神經(jīng)粗大、束膜增厚,部分結(jié)構(gòu)破壞;部分立毛肌被破壞;淋巴細(xì)胞量中等,部分圍繞肉芽腫分布(1e: HE,×100; 1f: HE,×200);1g:S100示皮小神經(jīng)破壞(免疫組化,×100);1h:抗酸菌1+,系桿狀菌(抗酸染色,×1000)

患者2,女,54歲。因“前胸發(fā)疹伴刺痛2個(gè)月”于2021年11月8日就診于我院?；颊?個(gè)月前前胸及右上臂出現(xiàn)皮損,伴刺痛。曾先后在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院、縣中醫(yī)院、市人民醫(yī)院、省級(jí)某三甲醫(yī)院及省級(jí)某三甲中醫(yī)醫(yī)院按“帶狀皰疹、過(guò)敏、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛”給予“阿昔洛韋、甲潑尼龍、中藥”等治療,患者自述在口服甲潑尼龍時(shí),皮損減輕,疼痛消失,但停用甲潑尼龍后皮損擴(kuò)大,疼痛依舊;隨后患者至另一省級(jí)某三甲醫(yī)院皮膚科,考慮“離心性環(huán)狀紅斑”,病理檢查見(jiàn)上皮樣細(xì)胞肉芽腫,建議患者來(lái)我院就診?；颊呒韧w健,無(wú)系統(tǒng)疾病史。皮膚科檢查:胸部、右上肢可見(jiàn)環(huán)形紅斑(圖2a、2b);皮損處感覺(jué)減退;耳大神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)等均未觸及粗大。血常規(guī)、肝腎功、神經(jīng)超聲檢查未見(jiàn)異常。組織病理:(右上肢)表皮萎縮,真皮淺深層血管、神經(jīng)及附件周條索狀、斑片狀淋巴細(xì)胞組織細(xì)胞浸潤(rùn),見(jiàn)不典型小灶性上皮樣細(xì)胞肉芽腫,神經(jīng)束內(nèi)外單一核細(xì)胞浸潤(rùn);抗酸染色示抗酸菌陰性(圖2c、2d);建議進(jìn)一步檢查。皮損組織麻風(fēng)分枝桿菌qPCR陰性,微滴式數(shù)字PCR(ddPCR)陰性。隨后,對(duì)患者在外院的病理蠟塊提取DNA進(jìn)行檢測(cè)示麻風(fēng)分枝桿菌qPCR陰性,ddPCR陽(yáng)性。結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查,診斷為界限類(lèi)偏結(jié)核樣型麻風(fēng)并Ⅰ型麻風(fēng)反應(yīng)。給予利福平600 mg每月1次、氨苯砜100 mg每天1次、甲潑尼龍32 mg每天1次治療,治療1個(gè)月后,皮損基本消退。

圖2 2a、2b:胸部、右上肢可見(jiàn)環(huán)形紅斑;2c、2d:表皮萎縮,真皮淺深層血管、神經(jīng)及附件條索狀、斑片狀淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤(rùn),見(jiàn)不典型小灶性上皮樣細(xì)胞肉芽腫,神經(jīng)束內(nèi)外單一核細(xì)胞浸潤(rùn)( 2c:HE,×100; 2d: HE,×200)

患者3,女,21歲。因“左小腿麻木2年”于2022年2月14日就診于我院?；颊?年前左小腿出現(xiàn)感覺(jué)麻木,在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診時(shí)建議轉(zhuǎn)診至我院。患者既往體健,無(wú)系統(tǒng)疾病史。其母及外祖父有“麻風(fēng)”病史。皮膚科檢查:左下肢伸側(cè)及左足背可見(jiàn)淺色斑片,皮損處觸覺(jué)喪失(圖3a)。血常規(guī)、肝腎功能未見(jiàn)異常。組織病理(左小腿):表皮萎縮,真皮血管、神經(jīng)和附件周?chē)≡钚陨掀蛹?xì)胞肉芽腫和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),皮小神經(jīng)束膜水腫增厚、有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn);抗酸染色示抗酸菌1+,系桿狀菌;免疫組化S100示皮小神經(jīng)結(jié)構(gòu)尚可,束膜水腫;考慮界限類(lèi)偏結(jié)核樣型麻風(fēng)(圖3b～3d)。皮損組織麻風(fēng)分枝桿菌qPCR陽(yáng)性。診斷為界限類(lèi)偏結(jié)核樣型麻風(fēng)。給予利福平600 mg每月1次、氨苯砜100 mg每日1次治療,皮損基本消退,皮損內(nèi)部分區(qū)域觸覺(jué)恢復(fù)。

圖3 3a:左下肢伸側(cè)及左足背可見(jiàn)淺色斑片;3b、3c:表皮萎縮,真皮血管、神經(jīng)和附件周?chē)≡钚陨掀蛹?xì)胞肉芽腫和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),皮小神經(jīng)束膜水腫增厚、有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(3b:HE,×100;3c:HE,×200);3d:抗酸菌1+,系桿狀菌(抗酸染色,×1000)

討論麻風(fēng)是由麻風(fēng)分枝桿菌感染所引起的晚期可致殘、毀容的一種慢性傳染病[1],由于個(gè)體對(duì)麻風(fēng)分枝桿菌的免疫反應(yīng)的差異,麻風(fēng)可分為多菌型麻風(fēng)和少菌型麻風(fēng)。上世紀(jì)50年代,麻風(fēng)在我國(guó)廣泛流行。隨著世界衛(wèi)生組織在全球范圍內(nèi)推廣聯(lián)合化療治療麻風(fēng),我國(guó)現(xiàn)癥麻風(fēng)患者數(shù)量大幅下降。1992年,我國(guó)以省(自治區(qū)、直轄市)為單位達(dá)到世界衛(wèi)生組織“基本消滅”麻風(fēng)(<1/10 000)的標(biāo)準(zhǔn)[2]。進(jìn)入新世紀(jì)特別是近十年來(lái),我國(guó)麻風(fēng)進(jìn)入低流行狀態(tài),因此,傳統(tǒng)的麻風(fēng)防治策略-人群普查、密切接觸者篩查和依靠各級(jí)專(zhuān)病防治機(jī)構(gòu)的垂直管理體系已不再適應(yīng)新時(shí)代麻風(fēng)防治的要求[3]。然而,我國(guó)每年仍有近千例新發(fā)麻風(fēng)患者[4],二級(jí)畸殘者占20%以上,因此,亟需探討新的防治策略。

2017年以來(lái),我院牽頭成立了由山東省16地市97個(gè)縣區(qū)的182家綜合醫(yī)院、中醫(yī)醫(yī)院和皮防機(jī)構(gòu)構(gòu)成的山東省皮膚性病學(xué)專(zhuān)科聯(lián)盟。自2017年1月至2021年1月,在我院接診的3043例轉(zhuǎn)診的疑難皮膚病病例中,確診麻風(fēng)39例,且診斷延遲期和二級(jí)畸殘比分別下降66.23個(gè)月和38.08%[3]。本文報(bào)道的其中的三例患者也均是在外院就診時(shí)由接診醫(yī)生轉(zhuǎn)診至我院,最終確診為麻風(fēng)。因此,基于專(zhuān)病防治機(jī)構(gòu)和綜合醫(yī)院皮膚科相結(jié)合的癥狀監(jiān)測(cè)方案的實(shí)施是新時(shí)代早發(fā)現(xiàn)麻風(fēng)病人的有效策略。

此外,麻風(fēng)特別是少菌型麻風(fēng)的診斷仍存在挑戰(zhàn)。目前,麻風(fēng)的診斷主要依據(jù):(1)皮損處感覺(jué)喪失;(2)周?chē)窠?jīng)粗大;(3)組織液涂片抗酸菌陽(yáng)性[5]。然而,在疾病發(fā)生的早期,皮損表現(xiàn)不典型,周?chē)窠?jīng)尚未粗大,且少菌型麻風(fēng)組織液涂片多為陰性,容易誤診、漏診。研究發(fā)現(xiàn)皮損組織病理S100示肉芽腫內(nèi)破壞的神經(jīng)可用于少菌型麻風(fēng)的診斷[6]。隨著PCR技術(shù)的發(fā)展及對(duì)麻風(fēng)分枝桿菌基因組的研究,利用PCR檢測(cè)麻風(fēng)分枝桿菌DNA逐漸被用于麻風(fēng)的診斷。既往研究發(fā)現(xiàn),該技術(shù)的特異度為100%,在多菌型患者中的靈敏度為90%,而在少菌型患者的靈敏度較低[7]。近年來(lái)微滴式數(shù)字PCR(ddPCR)因其具有高靈敏度已被用于病原微生物感染的早期診斷,因此,我們建立了ddPCR檢測(cè)麻風(fēng)分枝桿菌的平臺(tái),對(duì)于多菌型麻風(fēng)和少菌型麻風(fēng)的靈敏度分別為100%、79.5%[8],從而為少菌型麻風(fēng)的診斷提供了高靈敏度的檢測(cè)方法。本文報(bào)道的第一例及第三例患者皮損組織麻風(fēng)分枝桿菌qPCR陽(yáng)性,第二例患者皮損組織麻風(fēng)分枝桿菌qPCR為陰性,ddPCR陽(yáng)性,最終確診為麻風(fēng)。因此,qPCR及ddPCR為麻風(fēng)特別是少菌型麻風(fēng)的早期病原學(xué)診斷提供幫助。

本文報(bào)道了3例基于山東省皮膚病專(zhuān)科聯(lián)盟轉(zhuǎn)診至我院,經(jīng)qPCR及ddPCR檢測(cè)最終確診為麻風(fēng)的患者。在麻風(fēng)低流行時(shí)代,麻風(fēng)分枝桿菌qPCR、ddPCR檢測(cè)為麻風(fēng)的診斷提供了新的輔助手段,同時(shí),基于專(zhuān)病防治機(jī)構(gòu)和綜合醫(yī)院皮膚科相結(jié)合的癥狀監(jiān)測(cè)將為消除麻風(fēng)危害奠定基礎(chǔ)。