陳玉濤 張大鵬 張鵬 姜作龍

(1天津市北辰醫(yī)院肝膽胰外科,天津 300400;2天津市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(南開醫(yī)院)肝膽胰外科;3天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院普通外科)

代謝綜合征(MetS)是指人體脂肪、蛋白質(zhì)等多種物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂,會導(dǎo)致高血壓、血脂異常、血糖代謝障礙等,繼而引發(fā)糖尿病或心腦血管病變,危害性巨大〔1,2〕。年齡是MetS的一個重要因素,老年人身體各器官逐漸退化和老化,機(jī)體基礎(chǔ)代謝速率不斷下降,且老年人體脂多呈腹部脂肪集聚,容易出現(xiàn)代謝紊亂〔3〕。原發(fā)性肝癌(PLC)是常見的惡性腫瘤,根治切除術(shù)是目前治療PLC最有效的方法之一〔4,5〕。但PLC高復(fù)發(fā)特性成為當(dāng)今患者預(yù)后不良的主要原因,因此術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)對PLC患者的隨訪。近年來有研究表明,MetS與肝細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān),增加了肝癌發(fā)生的危險程度〔6〕。而目前國內(nèi)關(guān)于合并MetS對老年P(guān)LC患者根治切除術(shù)后復(fù)發(fā)影響的研究較少?；诖?本研究旨在探討合并MetS對老年P(guān)LC患者根治切除術(shù)后復(fù)發(fā)的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 前瞻性分析,納入天津市北辰醫(yī)院2018年9月至2022年9月收治的100例行根治切除術(shù)的老年P(guān)LC患者。本研究由醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《外科學(xué)(第9版)》〔7〕中PLC診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡≥60歲;③Child-Pugh肝功能分級為A、B級;④分期為Ⅰa、Ⅰb或Ⅱa期;⑤符合肝癌根治切除術(shù)適應(yīng)證;⑥首次手術(shù),患者可耐受;⑦患者及家屬對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并心、肺、腎等器質(zhì)性病變;②存在肝外轉(zhuǎn)移。剔除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)中突發(fā)任何意外;②圍術(shù)期全因死亡;③失訪;④因各種原因主動退出研究者。100例患者中1例隨訪期間肝衰竭死亡,3例失訪,1例主動退出研究。參照《內(nèi)科學(xué)(第9版)》〔8〕中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評估患者是否合并MetS,將其分為MetS組(35例)和N-PLC組(60例)。MetS組男24例,女11例;年齡60～78歲,平均(68.03±4.57)歲;腫瘤數(shù)目:單發(fā)29例,多發(fā)6例;腫瘤直徑2.3～6.6 cm,平均(4.55±0.91)cm。N-PLC組男44例,女16例;年齡60～76歲,平均(66.53±3.90)歲;腫瘤數(shù)目:單發(fā)46例,多發(fā)14例;腫瘤直徑2.1～6.4 cm,平均(4.43±1.02)cm。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),有可比性。

1.2PLC根治切除術(shù) 所有患者氣管插管全身麻醉,常規(guī)五孔法進(jìn)行手術(shù)?；颊呷⊙雠P位,經(jīng)臍下緣做長約1 cm的斜切口,穿刺氣腹針建立氣腹,壓力維持在12 mmHg。套管針穿刺1 cm,置入腹腔鏡,常規(guī)探查腹腔及病灶,游離肝周韌帶,阻斷第一肝門,采用直線切割閉合器沿病灶邊緣1～2 cm完整切除腫瘤組織,確認(rèn)切除徹底后,常規(guī)止血,并留置引流導(dǎo)管,常規(guī)縫合。

1.3復(fù)發(fā)及隨訪 術(shù)后,通過電話、信函、門診、住院復(fù)查等形式完成隨訪。術(shù)后1個月,所有患者返院復(fù)查,此后每3個月返院復(fù)查一次。復(fù)查項(xiàng)目:甲胎蛋白(AFP)、肝臟超聲,AFP異常升高者,行增強(qiáng)CT/磁共振成像(MRI)/數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查進(jìn)一步明確患者是否復(fù)發(fā)。隨訪觀察起點(diǎn)為行肝癌根治切除術(shù)的當(dāng)天,患者均隨訪1年,以術(shù)后隨訪1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)視為隨訪終點(diǎn)事件。

1.4觀察指標(biāo) (1)記錄MetS組和N-PLC組老年P(guān)LC患者根治切除術(shù)相關(guān)圍術(shù)期指標(biāo),包括術(shù)中出血量和術(shù)后住院時間。(2)比較MetS組和N-PLC組老年P(guān)LC患者根治切除術(shù)前后肝功能指標(biāo)變化。檢測方法:分別于術(shù)前、術(shù)后1 d,采集患者空腹靜脈血5 ml,室溫條件下靜置30 min,3 000 r/min 離心處理10 min(半徑10 cm),分離血清,根據(jù)溴甲酚綠法檢測白蛋白(ALB),根據(jù)重氮法檢測總膽紅素(TBIL),根據(jù)連續(xù)監(jiān)測法檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。試劑盒分別購自浙江維益生物科技有限公司、長沙市微米生物科技有限公司、廣州東林生物科技有限公司。(3)比較MetS組和N-PLC組老年P(guān)LC患者根治切除術(shù)前后腫瘤標(biāo)志物變化。檢測方法:分別于術(shù)前、術(shù)后1 d,采集患者空腹靜脈血5 ml,室溫條件下靜置30 min,3 000 r/min 離心處理10 min(半徑10 cm),分離血清,根據(jù)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測患者AFP、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)199、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。試劑盒均購自北京熱景生物技術(shù)股份有限公司。(4)統(tǒng)計MetS組和N-PLC組老年P(guān)LC患者隨訪期間復(fù)發(fā)情況。(5)分析合并MetS與老年P(guān)LC患者根治切除術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)、phi相關(guān)系數(shù)分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組根治切除術(shù)相關(guān)圍術(shù)期指標(biāo) MetS組和N-PLC組術(shù)中出血量〔(365.63±102.47) vs(343.27±95.78)ml〕和術(shù)后住院時間〔(10.84±1.12) vs (10.53±1.19)d〕差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.070、1.251,P=0.288、0.214)。

2.2兩組根治切除術(shù)前后肝功能指標(biāo) 術(shù)前,兩組ALB、TBIL、ALT、AST比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后,兩組ALB均較術(shù)前顯著降低(P<0.05),TBIL、ALT、AST均較術(shù)前顯著提高(P<0.05),但組間ALB、TBIL、ALT、AST比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組根治切除術(shù)前后肝功能指標(biāo)變化

2.3兩組根治切除術(shù)前后腫瘤標(biāo)志物 術(shù)前,MetS組VEGF高于N-PLC組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后,兩組AFP、CEA、CA199、VEGF均較術(shù)前顯著降低(P<0.05),但組間AFP、CEA、CA199比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),組間VEGF比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組根治切除術(shù)前后腫瘤標(biāo)志物變化

2.4兩組復(fù)發(fā)情況 MetS組14例(40.00%)隨訪期間復(fù)發(fā),N-PLC組8例(13.33%)復(fù)發(fā),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.834,P=0.003)。

2.5MetS與老年P(guān)LC患者根治切除術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系 MetS與老年P(guān)LC患者根治切除術(shù)后復(fù)發(fā)存在相關(guān)關(guān)系(phi=0.305,P=0.003)。

3 討 論

PLC是一種惡性程度、致死率均較高的癌癥,早期缺乏特異性癥狀,具有進(jìn)展迅速的特點(diǎn),嚴(yán)重威脅患者生命安全〔9〕。外科手術(shù)是治療該病的有效方式之一,其中腹腔鏡下根治切除術(shù)是目前國內(nèi)外治療PLC的首選方案,是保障PLC患者獲得長期生存的關(guān)鍵手段〔10〕。本研究提示,合并MetS不會影響根治切除術(shù)治療PLC的效果。而PLC屬于消耗性疾病,患者肝臟組織嚴(yán)重受損,肝功能指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物明顯異常。本研究結(jié)果表明,根治切除術(shù)會造成肝功能指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物的波動,根治切除術(shù)治療可精準(zhǔn)切除腫瘤組織,改善患者病情,進(jìn)而使機(jī)體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平有所下降;但由于根治切除術(shù)會對患者身體造成一定損傷,進(jìn)而影響患者肝功能,導(dǎo)致術(shù)后患者各項(xiàng)肝功能指標(biāo)大幅變動。

本研究結(jié)果提示,MetS會影響PLC患者的VEGF水平。MetS會引起人體血糖升高,葡萄糖是癌細(xì)胞的能量來源,當(dāng)患者機(jī)體長期處于高血糖狀態(tài)時,葡萄糖可作為營養(yǎng)基促進(jìn)癌細(xì)胞的生長〔11〕。且長期高血糖會導(dǎo)致正常細(xì)胞呼吸障礙,血糖被迫無氧酵解,使得呼吸酶系統(tǒng)受到損傷,促使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞;同時在糖酵解的過程中,產(chǎn)生了大量活性氧族,其通過調(diào)節(jié)血管新生過程,增加了VEGF的表達(dá)〔12,13〕。同時,MetS患者普遍都存在胰島素抵抗和高胰島素血癥,胰島素能通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信號通路,刺激VEGF分泌。

本研究經(jīng)phi相關(guān)系數(shù)分析,MetS與老年P(guān)LC患者根治切除術(shù)后復(fù)發(fā)存在相關(guān)關(guān)系。分析原因與MetS可從肥胖、高血糖、脂代謝異常等多個方面導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)。(1)肥胖。①脂肪因子:肥胖患者通常存在瘦素、脂聯(lián)素等脂肪細(xì)胞因子失調(diào),而瘦素對腫瘤生成具有促進(jìn)作用,脂聯(lián)素對腫瘤生成具有抑制作用〔14〕。肥胖通過內(nèi)分泌等途徑導(dǎo)致瘦素異常增加、脂聯(lián)素異常減少,從而促進(jìn)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)〔15〕。②炎癥因子:肥胖是一種疾病狀態(tài),肥胖狀態(tài)下,脂肪組織會分泌白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α等炎性因子,引起機(jī)體全身性的慢性炎癥,從而誘導(dǎo)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)〔16〕。(2)高血糖:①免疫系統(tǒng):機(jī)體持續(xù)升高的血糖會降低患者免疫功能,導(dǎo)致免疫T淋巴細(xì)胞比例失調(diào),機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能紊亂,無法及時篩查肝癌腫瘤細(xì)胞,增加癌細(xì)胞的黏附性和遷移性,為肝癌復(fù)發(fā)留下機(jī)會〔17〕。②葡萄糖毒性:肝臟本身就參與血糖的調(diào)控,高血糖會反過來影響肝細(xì)胞的正常代謝功能。慢性高血糖介導(dǎo)不可逆的細(xì)胞損傷,即葡萄糖毒性,其能夠通過刺激多元醇途徑、激活蛋白激酶C和增強(qiáng)氧化應(yīng)激等機(jī)制,損傷細(xì)胞內(nèi)脫氧核糖核酸,抑制脫氧核糖核酸的自我修復(fù),使得基因組不再穩(wěn)定,易發(fā)生基因突變,最終導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)。(3)脂代謝異常導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)的可能機(jī)制:高三酰甘油、低高密度脂蛋白膽固醇可促進(jìn)細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,使得肝癌腫瘤細(xì)胞能夠離開原始位置,并向遠(yuǎn)處入侵、轉(zhuǎn)移,進(jìn)而誘發(fā)肝癌復(fù)發(fā)〔18〕。此外,血脂代謝異常、肥胖、高血糖彼此之間還存在著交互作用,通過互相影響,增加術(shù)后復(fù)發(fā)的概率。