郝晉萍 胡朝英 郜丹 張?zhí)m

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 北京市神經(jīng)藥物工程技術(shù)研究中心 北京腦重大疾病研究院 神經(jīng)變性病教育部重點實驗室 國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京 100053)

全世界約有5 000萬阿爾茨海默病(AD)患者,2021年AD調(diào)查報告顯示,2000～2019年AD患者死亡人數(shù)增加了145%以上〔1,2〕。因此,深入解析AD的誘導(dǎo)因素,將為延緩或降低該病的發(fā)病率及死亡率提供有效途徑。大量研究證實,生物學(xué)因素、環(huán)境因素及遺傳因素等均可作為AD的誘發(fā)因素〔3,4〕。且隨著不斷深入研究,首次在人體證實神經(jīng)炎癥是AD發(fā)病機制上游不可或缺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)〔5〕。因此,闡明神經(jīng)炎癥在AD中的發(fā)生及分子調(diào)控機制,對確立AD治療途徑具有重要意義。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)的炎癥反應(yīng)主要由感染、缺血和毒素積累等損傷誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞激活而釋放一系列炎癥介質(zhì)而引起。在AD中,神經(jīng)炎癥可能會加劇β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積和Tau蛋白的異常磷酸化,從而進一步增強神經(jīng)炎癥和錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累,進入惡性循環(huán)的模式〔6〕。外周免疫事件和CNS的相互作用也可誘導(dǎo)AD的發(fā)生和發(fā)展。許多類型的免疫細胞,包含來自外周血的單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和T細胞,可能參與AD的發(fā)病機制〔7〕。此外,遺傳研究表明免疫炎癥相關(guān)的AD風(fēng)險基因,如載脂蛋白(Apo)E、髓樣細胞表達觸發(fā)受體(TREM)2、分化簇(CD)33和4次跨膜蛋白亞型(MS4)A等與AD的發(fā)病機制密切相關(guān)〔8,9〕。從免疫炎癥角度探索AD發(fā)病因素、有效治療手段具有重要意義。本文通過闡述神經(jīng)炎癥密切相關(guān)的炎性小體和補體蛋白、外周免疫炎癥及免疫炎癥相關(guān)的AD風(fēng)險基因在AD中所起的作用,將有助于揭示神經(jīng)退行性疾病的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。

1 神經(jīng)炎癥與AD

1.1炎癥小體 炎癥小體是由胞質(zhì)內(nèi)模式識別受體(PRRs)參與組裝的多蛋白復(fù)合物,在AD患者的炎癥反應(yīng)及相關(guān)過程中起重要作用。已知在CNS中鑒定出的炎癥小體主要包括NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(NLRP)3、NLRP1、NLRC4和黑色素瘤缺乏因子(AIM)2炎癥小體,其中NLRP3和NLRP1炎性小體可在AD患者的單核細胞中被激活,且與非AD大腦相比,AD大腦中的NLRP1免疫陽性神經(jīng)元增加了25～30倍〔10,11〕。

1.1.1NLRP3炎性小體與AD NLRP3炎癥小體是人類先天免疫中重要的模式識別受體,它的激活在AD的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。作為模式識別受體,NLRP3可在病原相關(guān)分子模式(PAMP)和損傷相關(guān)的分子模式(DAMP) 的刺激下被活化,具體到AD可以發(fā)現(xiàn)NLRP3主要被原纖維狀A(yù)β聚集體及較低分子量的Aβ寡聚體和原纖維激活〔12〕。當(dāng)它被激活后,可以通過兩種方式促進AD的發(fā)生。一方面,NLRP3炎癥小體通過調(diào)節(jié)白細胞介素(IL)-1β,產(chǎn)生導(dǎo)致神經(jīng)元退化的神經(jīng)毒素〔13〕。另一方面,它可以減少小膠質(zhì)細胞對Aβ的吞噬作用,從而增加Aβ沉積來促進AD發(fā)生發(fā)展〔12〕。具體地,激活細胞內(nèi)NLRP3炎性體可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞M1表型激活并導(dǎo)致Aβ沉積,并增加AD小鼠模型的認(rèn)知障礙〔12〕。相比之下,在NLRP3炎性小體特定功能障礙的小膠質(zhì)細胞中,這些細胞偏向于M2表型,從而減少細胞外Aβ沉積,保護神經(jīng)細胞免受突觸功能障礙,并減輕大腦中的認(rèn)知能力下降〔14,15〕。此外,最新研究發(fā)現(xiàn),NLRP3炎癥小體的激活也能促進Tau蛋白的病理形成,有利于AD的發(fā)生〔16〕。但需要指出的是,NLRP3炎性體的激活并不總是有害的,至少在AD早期,一些組織細胞中NLRP3炎性體的激活可能有助于減少損傷,或者這種炎性體的激活可能對生物體具有保護作用〔17〕。

1.1.2其他炎癥小體與AD NLRP1與NLRP3同樣作為NLR家族成員,除誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥外,在AD神經(jīng)元死亡過程中也發(fā)揮了重要作用。在Aβ處理的大鼠皮層神經(jīng)元中,通過激活半胱天冬酶(caspase)-1及后續(xù)IL-1β的分泌可以觀察到NLRP1依賴性的神經(jīng)毒性。進一步研究發(fā)現(xiàn),在人類神經(jīng)系統(tǒng)中NLRP1炎性小體誘導(dǎo)caspase-1激活,后續(xù)激活caspase-6,從而導(dǎo)致軸突變性和神經(jīng)元死亡〔11〕。caspase-6是一種調(diào)節(jié)細胞程序性死亡、炎癥和其他生物功能的酶家族,與AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)〔18〕。在Leblanc等〔19〕研究中觀察到無神經(jīng)斑塊和纖維纏結(jié)的caspase-6轉(zhuǎn)基因小鼠在CA1區(qū)誘導(dǎo)神經(jīng)元變性和年齡依賴性記憶障礙,這一現(xiàn)象表明僅消除AD病理而不消除caspase-6可能不足以阻止AD進展。通過共同阻斷caspase-1介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和caspase-6活性,使神經(jīng)元中的NLRP1炎性小體有望成為具有潛力的治療靶點。

AIM2是一種胞質(zhì)先天免疫受體,可感知DAMP并招募凋亡相關(guān)微粒蛋白(CARD,ASC)和caspase-1,是腦炎癥發(fā)生和神經(jīng)元細胞焦亡的分子平臺。對比NLR家族成員發(fā)現(xiàn),AIM2傳感器在神經(jīng)元中表達最為突出,若將合成雙鏈DNA添加到培養(yǎng)的神經(jīng)元中,IL-1β會以AIM2依賴的方式分泌,對AIM2-/-小鼠進行行為學(xué)測試發(fā)現(xiàn)其活動減少并出現(xiàn)記憶下降〔20〕。同樣AIM2缺失對5xFAD小鼠的空間記憶或細胞因子表達具有不利影響〔21〕。但在另一項研究中,AIM2缺失促進了APP/PS1小鼠的神經(jīng)可塑性和空間記憶〔22〕。進一步研究發(fā)現(xiàn),影響其表型出現(xiàn)差異的因素可能是干擾素(IFN),而具體的影響AD的機制還需進一步探索〔23〕。

NLRC4炎癥小體(IPAP)在腦中主要參與神經(jīng)炎癥反應(yīng),并通過影響記憶而發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn),散發(fā)性AD患者死后腦組織中IPAF和凋亡相關(guān)微粒蛋白(ASC)的表達水平升高,用棕櫚酸酯處理星形膠質(zhì)細胞后,IPAF表達被抑制并伴隨IL-1β分泌減少,以此培養(yǎng)基孵育的原代神經(jīng)元可觀察到Aβ42的減少〔24〕。同樣在另一項研究中發(fā)現(xiàn),AD大鼠模型被注射鏈脲佐菌素(STZ) 后會顯著損害其學(xué)習(xí)和記憶功能,檢測腦組織后發(fā)現(xiàn)NLRC4炎癥小體、ASC和IL-1β的表達水平顯著增加,同時觀察到caspase-1、IL-1β和p-Tau蛋白陽性細胞的數(shù)量顯著增加,這些與NLRC4相關(guān)聯(lián)的證據(jù)為AD所伴發(fā)的神經(jīng)炎癥及記憶障礙提供了依據(jù)〔25〕。因此,針對NLRC4炎癥小體的策略可能有利于AD的治療。

1.2補體系統(tǒng) 腦中補體大多源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞,在經(jīng)活化后可介導(dǎo)免疫與炎癥反應(yīng),主要用于促進損傷和感染后的病原體和有害宿主物質(zhì)的吞噬清除〔26〕。在神經(jīng)炎癥的發(fā)生過程中,小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的激活是神經(jīng)退行性疾病中常見的現(xiàn)象。近年研究表明,補體C1q主要在小膠質(zhì)細胞表達,而C1s、C1r、C3和C4在星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞均有表達〔27〕。據(jù)報道〔28〕,在去世后的AD患者皮層和海馬等病理區(qū)域,C1q、C3和C4表達顯著增加。在AD Tau病小鼠模型中,C3aR的基因敲除抑制了神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活,降低了促炎細胞因子如IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-1β的水平,抑制了神經(jīng)炎癥進而改變了AD病理特征〔29〕?；蚯贸鼵1q或使用C1q阻滯劑,亦可抑制AD模型小鼠的神經(jīng)炎癥。此外,C1q和C3被認(rèn)為是AD中突觸丟失的調(diào)節(jié)因子。在AD的Aβ和Tau小鼠模型中,C1q和C3基因的敲除顯著改善突觸丟失和認(rèn)知功能障礙〔29〕。因此,補體成分與AD病理損害具有高度相關(guān)性,但如何通過干預(yù)補體信號調(diào)節(jié)機體炎癥水平及突觸可塑性等以改善AD的病理特征還需要進一步的工作研究,但這可能是治療AD的潛在途徑之一。

在AD的發(fā)病和進展中,補體系統(tǒng)具有致病和保護的雙重作用,這可能與Aβ在不同的神經(jīng)病理損傷時間和程度中發(fā)揮的作用不同有關(guān)。補體系統(tǒng)介導(dǎo)的神經(jīng)精神系統(tǒng)損害是Aβ細胞毒性作用機制中的重要環(huán)節(jié)之一。研究顯示,在AD的Aβ小鼠模型中,若將C1q注射到Aβ小鼠的海馬和皮質(zhì)中可加劇Aβ沉積〔30〕。此外,Aβ可直接與小膠質(zhì)細胞表面的受體 (如晚期糖基化終產(chǎn)物受體和清道夫受體等) 特異性結(jié)合而活化小膠質(zhì)細胞,進而分泌多種促炎性細胞因子誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥發(fā)生〔26〕。然而,更有研究強調(diào)了C1q和C3在AD中的神經(jīng)保護作用。C1q可以降低Aβ寡聚體和纖維體誘導(dǎo)的初級皮質(zhì)神經(jīng)元死亡,hAPP小鼠給予C3抑制劑及J20小鼠C3基因敲除均可顯著增強Aβ沉積及降低神經(jīng)元數(shù)目〔31〕。因此,補體激活的有害影響可能發(fā)生在AD的后期階段,通過補體誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)加劇神經(jīng)毒性。相反,補體激活若發(fā)生在疾病早期,可能通過補體C1q和C3b清除Aβ以改善AD病理特征。通過上述研究,我們發(fā)現(xiàn)選擇補體系統(tǒng)治療AD過程中,應(yīng)仔細考慮補體系統(tǒng)介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護和毒性作用的平衡。

2 外周免疫炎癥反應(yīng)與AD

外周免疫系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)交互影響,對于正常認(rèn)知功能的維持有重要作用。外周炎癥是引起神經(jīng)炎癥的重要因素,其可通過多種途徑促進炎癥因子及白細胞進入腦內(nèi)觸發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)。睡眠障礙、過度飲食 (高膽固醇、高脂肪、高糖)、麻醉/手術(shù)、慢性高氨血癥、外周細菌內(nèi)毒素脂多糖(LPS) 等均可誘導(dǎo)外周炎癥反應(yīng)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙〔32～36〕。最新研究發(fā)現(xiàn),運動可以使血液中簇集素水平升高,促進大腦內(nèi)皮細胞上的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)8表達從而降低機體炎癥反應(yīng),增強記憶力〔37〕。這些現(xiàn)象表明外周炎癥反應(yīng)嚴(yán)重影響了中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。在外周免疫炎癥反應(yīng)中,許多類型的免疫細胞,包括先天性和適應(yīng)性免疫,包含來自外周血的單核細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞、中性粒細胞和T細胞等在AD的病理改變中發(fā)揮著重要作用〔38～41〕。外周巨噬細胞能量代謝障礙可誘發(fā)機體炎癥,導(dǎo)致老年個體認(rèn)知功能障礙〔42〕。此外,炎癥標(biāo)志物,如TNF-α、IL-8、殼多糖酶3樣蛋白1和C反應(yīng)蛋白已被報道為炎癥中的重要信號分子,對癡呆癥患者的大腦或外周產(chǎn)生影響〔43～45〕。最新發(fā)現(xiàn)血漿中的IL-12/IFN-γ軸還可預(yù)測認(rèn)知功能未受損老年人的認(rèn)知軌跡,證實了外周免疫炎癥反應(yīng)是AD發(fā)生的早期事件〔46〕。

外周免疫細胞及炎癥標(biāo)志物在AD中所產(chǎn)生的變化證明了二者之間的相關(guān)性,但具體AD外周與中樞免疫炎癥反應(yīng)如何建立聯(lián)系還在進一步研究中。已知外周與腦聯(lián)系的橋梁主要有已下三部分:經(jīng)血腦屏障進入血液循環(huán)、擴散進入到腦脊液循環(huán)以及腦-膠質(zhì)淋巴途徑。部分研究證實血腦屏障可在各種危險因素,如衰老、缺血性或缺氧性腦損傷、神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細胞激活和攜帶ApoE基因等的刺激下被神經(jīng)膠質(zhì)細胞調(diào)節(jié)改變其通透性,使免疫細胞可以進入大腦〔47〕;腦脊液(CSF)中的CNS衍生抗原在硬腦膜竇周圍積聚,被局部抗原呈遞細胞捕獲,并呈遞給巡邏的T細胞發(fā)揮免疫監(jiān)視作用〔48〕;腦膜淋巴管的消融(或功能受損)會引起腦淀粉樣變的快速出現(xiàn),進而引起有害的小膠質(zhì)細胞激活及血管修復(fù)和白細胞遷移機制的異常發(fā)生〔49〕。這些過程意味著外周的免疫炎癥反應(yīng)可通過破壞腦屏障的完整性而使腦內(nèi)發(fā)生病理改變。因此,尋找AD相關(guān)的誘導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素或?qū)⒊蔀檎{(diào)節(jié)腦屏障完整性的新突破口。

3 免疫炎癥相關(guān)AD風(fēng)險基因

近十年來,全基因組測序及關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)一系列神經(jīng)炎癥和AD相關(guān)的遺傳風(fēng)險因素。經(jīng)典的淀粉樣蛋白前體基因(APP)、早老蛋白基因(PSEN)1、PSEN2等基因常染色體顯性突變可導(dǎo)致AD,一般在中年已表現(xiàn)出相關(guān)癥狀,屬于早發(fā)型,在AD病人中僅為1%～2%。然而,大多數(shù)AD病例是晚發(fā)型的,也具有較高的遺傳傾向(60%～80%)。這些遺傳風(fēng)險因素中涉及小膠質(zhì)細胞功能和炎癥的基因如ApoE、TREM2、CD33、MS4A、SORL1、CR1及ABCA7等。

3.1ApoE ApoE蛋白是一類參與脂質(zhì)代謝調(diào)控的糖蛋白,在大腦中,其主要由星形膠質(zhì)細胞表達(生理情況),但當(dāng)暴露于Aβ斑塊的小膠質(zhì)細胞(病理情況)時可被高度上調(diào)。編碼基因ApoE有三個主要的等位基因:ApoE2、ApoE3和ApoE4。研究發(fā)現(xiàn),ApoE是遲發(fā)型AD的主要風(fēng)險因子,其中ApoE2對AD有保護作用,ApoE4顯著增強AD發(fā)病風(fēng)險。攜帶ApoE4基因的小鼠大腦中出現(xiàn)了大量神經(jīng)損傷和死亡,特別是與記憶功能相關(guān)的海馬和內(nèi)皮層區(qū)域萎縮明顯,而未攜帶ApoE4基因的小鼠大腦幾乎沒有損傷。同時發(fā)現(xiàn),ApoE4轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中一旦開始累積Tau蛋白,其免疫相關(guān)細胞就會引發(fā)強烈的炎癥反應(yīng),從而殺死神經(jīng)元〔50〕。

ApoE4導(dǎo)致Aβ纖維、Tau蛋白纏結(jié)和突觸損傷。研究發(fā)現(xiàn),在小膠質(zhì)細胞缺失的小鼠模型中,Aβ表達水平持續(xù)減少,提示小膠質(zhì)細胞可能是ApoE相關(guān)的淀粉斑塊的重要來源〔51〕。此外,P301S Tau小鼠插入ApoE4基因后,海馬區(qū)Tau蛋白磷酸化水平顯著增加,發(fā)生腦萎縮和神經(jīng)炎癥的概率明顯高于P301S/E2和P301S/E3小鼠,將ApoE基因敲除后這些變化得到很大改善〔50〕。最新研究表明,選擇性清除星形膠質(zhì)細胞ApoE4可以防止Tau介導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變,并減少小膠質(zhì)細胞的突觸吞噬作用〔52〕。ApoE4插入加劇了源于AD患者的誘導(dǎo)多能干細胞分化出大腦類器官的突觸丟失。因此,針對ApoE4靶向性的AD治療可能防止進一步的神經(jīng)退化,但精準(zhǔn)的治療策略及是否會帶來其他副作用都需要進一步研究。

3.2髓樣細胞表達觸發(fā)受體2 在中樞神經(jīng)系統(tǒng),TREM2是小膠質(zhì)細胞的單程跨膜受體,介導(dǎo)對磷脂、ApoE、Aβ蛋白和其他刺激的反應(yīng),在小膠質(zhì)細胞相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著重要作用。研究顯示,TREM2依賴的疾病相關(guān)小膠質(zhì)細胞表型(DAM)活化在延遲Aβ誘導(dǎo)的tau蛋白病理性增殖發(fā)揮重要作用〔53〕,如果缺失TREM2,小膠質(zhì)細胞就無法有效結(jié)合并清除Aβ〔54〕。此外,在TREM2表達增高的AD小鼠(5xFAD)可觀察到小膠質(zhì)細胞對Aβ蛋白吞噬活性的增強,并有效阻斷AD的進展,甚至還能夠恢復(fù)小鼠機體的認(rèn)知功能〔55〕。最新研究也表明,TREM2在人小膠質(zhì)細胞中參與細胞存活和吞噬(如對Aβ蛋白、ApoE、和突觸小體的吞噬)等方面的功能,進而影響AD發(fā)生發(fā)展〔56〕。此外,TREM2基因以R47H突變最受關(guān)注,其增加AD發(fā)病風(fēng)險的讓步比(OR=5.05),堪比ApoE4風(fēng)險因子。研究表明,攜帶內(nèi)源性TREM2基因中的R47H變異的大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腦脊液中TNF-α及其他促炎因子分泌顯著增加,促進谷氨酸能傳遞并抑制持久性的突觸可塑性〔57〕。因此,維持TREM2的正常狀態(tài)也有望成為治療AD的有效手段。

3.3免疫炎癥相關(guān)的其他AD風(fēng)險基因 根據(jù)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn),除上述基因外,還有許多AD風(fēng)險基因參與了炎癥反應(yīng)并通過影響小膠質(zhì)細胞功能及參與APP加工發(fā)揮作用。如Sortilin相關(guān)受體(SORL)1是APP的一種選擇性蛋白質(zhì)受體,在人類中的表達比在小鼠小膠質(zhì)細胞中高20倍,研究發(fā)現(xiàn)SORLA與Aβ蛋白的表達量直線相關(guān),通過將Aβ重定向到神經(jīng)元中的溶酶體而降低了Aβ的產(chǎn)生〔58,59〕;ABCA7是ATP-結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運基因超家族中的一員,雖然ABCA7功能的喪失如何增加AD的風(fēng)險仍不清楚,但在小鼠中,它可以通過調(diào)控小膠質(zhì)細胞的吞噬功能來改變AD的病理過程,促使Aβ沉積〔60〕;AD風(fēng)險位點Spi-1原癌基因編碼轉(zhuǎn)錄因子Pu.1,它調(diào)節(jié)許多小膠質(zhì)細胞基因來產(chǎn)生炎癥反應(yīng)〔61〕?？傊?AD的遺傳學(xué)為以Aβ產(chǎn)生、聚集和清除為中心的主要途徑提供了強有力的證據(jù),并且也強烈暗示AD中小膠質(zhì)細胞對淀粉樣斑塊的反應(yīng),提示了炎癥在AD中的作用。小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)及由其產(chǎn)生的病理改變?nèi)羰怯苫颊叩倪z傳風(fēng)險特征決定的話,通過基因鑒定即可在很大程度上改善一些患者腦內(nèi)病理,但考慮到AD中小膠質(zhì)細胞的兩面性,藥物的開發(fā)還需要全面的考慮〔62〕。

綜上,中樞和外周的炎癥在AD中都起著至關(guān)重要的作用,控制神經(jīng)炎癥或?qū)⒊蔀橹委烝D等神經(jīng)退行性疾病的一種有效手段。免疫系統(tǒng)異常所導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥也許是AD的關(guān)鍵誘因,且與AD相關(guān)的基因都與免疫系統(tǒng)有著強烈的遺傳學(xué)聯(lián)系。然而,仍然無法徹底了解神經(jīng)炎癥是如何引發(fā)AD的。目前大多研究還是聚焦于已經(jīng)出現(xiàn)的病理標(biāo)志物如堆積的Aβ及Tau蛋白誘導(dǎo)大腦中膠質(zhì)細胞的炎癥反應(yīng),而近來研究表明不良的外界因素(例如病毒侵入、細菌感染)將促使Aβ及Tau蛋白的形成,免疫系統(tǒng)可能通過防御措施調(diào)動輔助細胞消滅Aβ及Tau蛋白〔63〕。因此,如何有效抑制免疫系統(tǒng)觸發(fā)的慢性神經(jīng)發(fā)炎可能是改善腦部神經(jīng)損傷的新希望。

大腦免疫系統(tǒng)激活進而誘發(fā)慢性神經(jīng)炎癥的原因很多,包括暴露組學(xué)研究相關(guān)內(nèi)容如全身感染、中年肥胖、牙周炎及缺乏鍛煉、壓力大的生活方式等及直接因素如風(fēng)險基因的突變、腦損傷等都可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥,進而促進AD的發(fā)生發(fā)展。目前,世界上尚無十分有效的藥物治療AD,面對AD最好的辦法還是預(yù)防大于治療。因此,人們邁入中老年后,盡可能維持低水平的腦部神經(jīng)炎癥是更合理的防御措施,如健康的食物、規(guī)律且充足的睡眠、定期的運動、壓力的緩解等良好的生活習(xí)慣,都可以提高自身免疫力、預(yù)防AD發(fā)生。當(dāng)然,研究者們還會堅持不懈的開展治療AD的新藥研發(fā),神經(jīng)炎癥相關(guān)的藥物研發(fā)以及免疫療法的使用或?qū)⒊蔀槲磥鞟D治療的研究重點。