金昌浩 張利達(dá)

(延邊大學(xué)附屬醫(yī)院(延邊醫(yī)院)婦產(chǎn)科,吉林 延吉 133099)

子宮內(nèi)膜異位癥(EM)相關(guān)性卵巢癌(EAOC)是指在多種因素的共同作用下,具有惡性潛能的異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞逐漸惡變轉(zhuǎn)化為不典型異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞和浸潤性癌。近年來EAOC發(fā)病率逐年升高,越來越多的學(xué)者開始深入研究EM惡變問題。隨著研究深入發(fā)現(xiàn)EM與卵巢上皮性癌之間存在聯(lián)系,都與無法抑制自身生長的盆腔組織有關(guān)。然而,在臨床實(shí)踐中因?yàn)椴∈份^長、癌細(xì)胞生長速度過快,消除最早出現(xiàn)的子宮內(nèi)膜異位癥EM病灶,從而無法找到相應(yīng)的組織學(xué)證據(jù),導(dǎo)致最終確診為EAOC患者較少,為深入研究EAOC增加了難度。本研究運(yùn)用Meta分析系統(tǒng)評價(jià)EAOC臨床特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1納排標(biāo)準(zhǔn) (1)納入文獻(xiàn)為2012年1月至2022年12月發(fā)表的比較EAOC和non-EAOC患者的臨床診療和預(yù)后的回顧性研究;(2)所涉及的研究均為病例-對照研究即術(shù)后經(jīng)病理診斷確診為原發(fā)性上皮性卵巢癌和EAOC,回顧性調(diào)查既往無EM病史;(3)所納入文獻(xiàn)均可發(fā)現(xiàn)原始數(shù)據(jù),能夠依據(jù)提供數(shù)據(jù)計(jì)算比值比(OR)、危險(xiǎn)比(RR)、風(fēng)險(xiǎn)比率(HR)等指標(biāo);(4)納入文獻(xiàn)研究對象均為人群,研究指標(biāo)分類標(biāo)準(zhǔn)一致。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)無法獲取完整文獻(xiàn),無法從文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)進(jìn)行分析;(2)來自同一研究重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(3)病例報(bào)道、會議摘要、綜述、臨床試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、社論性文章;(4)文獻(xiàn)質(zhì)量差,樣本量較小或設(shè)計(jì)分析方法有誤;(5)文獻(xiàn)研究對象為動(dòng)物。

1.2文獻(xiàn)檢索 在電子數(shù)據(jù)庫(PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library、Web of Science)及中國知網(wǎng)(CNKI)、維普期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)依據(jù)預(yù)先建立的檢索策略對EAOC有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行全面的檢索。檢索詞包括英文檢索詞Ovarian Neoplasm、Ovary Neoplasms、Ovary Cancer、Ovarian Cancer、Endometriosis等和中文檢索詞子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性卵巢癌、子宮內(nèi)膜異位癥惡變、卵巢癌、卵巢惡性腫瘤、卵巢腫瘤。

1.3文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評估 文獻(xiàn)篩選將由兩名審查員獨(dú)立進(jìn)行,使用Note Express5剔除重復(fù)文獻(xiàn),然后按照制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評價(jià)工具紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。提取研究的基本資料、研究的方法學(xué)是否隨機(jī)和研究的臨床特征。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan5.4軟件對納入文獻(xiàn)資料進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)和95%可信區(qū)間(95%CI),分類變量選用OR和95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。通過U檢驗(yàn)(Z檢驗(yàn)),由Z值計(jì)算對應(yīng)的概率值(P值),異質(zhì)性利用I2來表示。當(dāng)P<0.05或I2>50%,考慮存在異質(zhì)性,選用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)P>0.05和I2<50%,選用固定效應(yīng)模型。當(dāng)文獻(xiàn)數(shù)量≥5篇時(shí),通過漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)2 583篇,導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余1 050篇,通過閱讀標(biāo)題和摘要后對77篇進(jìn)行全文閱讀,最終納入25篇〔1～25〕,文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)均≥5分,納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1EAOC和non-EAOC間發(fā)病年齡差異 選擇發(fā)病年齡為結(jié)局指標(biāo),共納入18項(xiàng)研究〔1～5,7,9～13,15,16,18,20,22,24〕。因統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性顯著(P<0.000 01,I2=92%),選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。合并后樣本量為5 768例,其中EAOC組990例,non-EAOC組4 778例,EAOC組發(fā)病年齡小于non-EAOC組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-3.04,95%CI(-5.22,-0.85),Z=2.73,P=0.006〕,見圖1。經(jīng)敏感性分析,P<0.05,合并結(jié)果穩(wěn)健,結(jié)論同前。經(jīng)偏倚分析,漏斗圖對稱性良好,發(fā)表偏倚小。

圖1 發(fā)病年齡在EAOC與non-EAOC之間差異森林圖

2.2.2EAOC和non-EAOC間病理類型差異

2.2.2.1透明細(xì)胞樣癌 選擇病理類型為透明細(xì)胞樣癌為結(jié)局指標(biāo),共納入14項(xiàng)研究〔1,2,4～6,8,10,13～17,19,20〕。因統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P<0.01,I2=76%),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析。合并后樣本量為2 872例,其中EAOC組733例,non-EAOC組2 139例,合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)意義〔OR=2.78,95%CI(1.85,4.18),Z=4.91,P<0.000 01〕,EAOC組病理類型為透明細(xì)胞癌的概率是non-EAOC組的2.78倍,兩組間透明細(xì)胞樣癌發(fā)生率存在差異,如圖2所示。經(jīng)敏感性分析,將隨機(jī)效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換成固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果表明OR=2.76,95%CI(2.27,3.36),Z=10.07,P<0.000 01,得出結(jié)論與之前相一致。偏倚分析,漏斗圖對稱性欠佳,可能存在發(fā)表偏倚。

圖2 EAOC和non-EAOC透明細(xì)胞樣癌比較森林圖

①年齡;②絕經(jīng)年齡;③臨床表現(xiàn);④超聲表現(xiàn);⑤病理類型;⑥FIGO分期;⑦減瘤手術(shù)效果;⑧5年生存率;⑨未孕風(fēng)險(xiǎn);⑩腫瘤直徑

2.2.2.2子宮內(nèi)膜樣癌 選擇病理類型為子宮內(nèi)膜樣癌為結(jié)局指標(biāo),共納入12項(xiàng)研究〔1,4～6,8,13～17,19,20〕。因統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=92%),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析。合并后樣本量為2 598例,其中EAOC組606例,non-EAOC組1 992例,合并效應(yīng)無有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔OR=1.00,95%CI(0.44,2.28);Z=0.01,P=0.99〕,兩組間在病理類型為子宮內(nèi)膜樣癌的發(fā)生率上無顯著差異,見圖3。經(jīng)敏感性分析,將隨機(jī)效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換成固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果表明OR=1.44,95%CI(1.14,1.81),Z=3.06,P=0.002,得出結(jié)論與之前相一致。偏倚分析,漏斗圖對稱性欠佳,可能存在發(fā)表偏倚。

圖3 EAOC與non-EAOC子宮內(nèi)膜樣癌森林圖

2.2.2.3漿液性細(xì)胞癌 選擇病理類型為漿液性細(xì)胞癌為結(jié)局指標(biāo),共納入5項(xiàng)研究〔4,8,10,14,16〕。因統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.46,I2=0%),選擇固定效應(yīng)模型。合并后樣本量為715例,其中EAOC組185例,non-EAOC組530例,合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)意義〔OR=0.22,95%CI(0.14,0.34),Z=6.53,P<0.000 01〕,EAOC組發(fā)生漿液性細(xì)胞癌的概率低于non-EAOC組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖4。敏感性分析,將固定效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換成隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果表明OR=0.22,95%CI(0.14,0.35),Z=6.38,P<0.000 01,得出結(jié)論與之前相一致。偏倚分析,漏斗圖對稱性欠佳,可能存在發(fā)表偏倚。

圖4 EAOC與non-EAOC漿液性細(xì)胞癌森林圖

2.2.2.4黏液性細(xì)胞癌 選擇病理類型為黏液性細(xì)胞癌為結(jié)局指標(biāo),共納入5項(xiàng)研究〔1,4,8,10,16〕。因統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.26,I2=23%),選擇固定效應(yīng)模型分析。合并后樣本量為795例,其中EAOC組265例,non-EAOC組530例,合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.56,95%CI(0.32,0.96),Z=2.10,P=0.04〕,non-EAOC組發(fā)生漿液性細(xì)胞癌的概率高于EAOC組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖5。敏感性分析,將固定效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換成隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果表明OR=0.22,95%CI(0.14,0.35),Z=6.38,P<0.000 01,得出結(jié)論與之前一致。偏倚分析,漏斗圖對稱性欠佳,可能存在發(fā)表偏倚。

圖5 EAOC與non-EAOC黏液性癌森林圖

2.2.3EAOC和 non-EAOC間FIGO分期差異共納入19項(xiàng)研究〔1,2,5,6,8,10,11,13～17,19～25〕。因統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.06,I2=35%),選擇固定效應(yīng)模型分析。將FIGO Ⅰ～Ⅱ期定義為早期,共有3 963例病例,其中EAOC組1 010例,non-EAOC組2 953例,合并效果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=4.52,95%CI(3.78,5.40),Z=16.62,P<0.000 01〕,EAOC患者FIGO分期早期發(fā)生率是non-EAOC組的4.52倍,兩組間早期發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖6。敏感性分析,將固定效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換成隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果表明,OR=4.23,95%CI(3.34,5.37),P<0.000 01,得出結(jié)論與之前相一致。偏倚分析,漏斗圖對稱性尚可,發(fā)表偏倚的可能性低。

圖6 FIGO分期在EAOC和non-EAOC間差異森林圖

2.2.4EAOC和 non-EAOC間減瘤手術(shù)效果差異共納入8項(xiàng)研究〔1,2,5,6,13,15,21,22〕,術(shù)后腫瘤病灶無殘余或殘余小于1 cm視為效果滿意。因統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.05,I2=51%),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析。合并后樣本量1 598例,其中EAOC組411例,non-EAOC組1 187例,合并效果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=2.48,95%CI(1.32,4.66),Z=2.82,P=0.005〕,EAOC患者減瘤手術(shù)效果優(yōu)于non-EAOC組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖7。敏感性分析,將隨機(jī)效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換成固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果表明,OR=2.86,95%CI(1.89,4.34),P<0.000 01,得出結(jié)論與之前相一致。偏倚分析,漏斗圖對稱性尚可,發(fā)表偏倚的可能性低。

圖7 減瘤手術(shù)效果在EAOC和non-EAOC間差異森林圖

2.2.5EAOC和non-EAOC間5年生存率差異 選擇患者5年生存情況作為結(jié)局指標(biāo),共納入8項(xiàng)研究〔2,5,6,10,11,13,16,24〕。因統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性略大(P=0.03,I2=54%),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析。合并后樣本量為1 527例,其中EAOC組399例,non-EAOC組1 128例,合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)意義〔OR=2.37,95%CI(1.58,3.56),Z=4.18,P<0.000 1〕,EAOC組5年生存率是non-EAOC組的2.37倍,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,見圖8。敏感性分析,將隨機(jī)效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換成固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果表明,OR=2.32,95%CI(1.77,3.06),P<0.000 01,得出結(jié)論與之前相一致。偏倚分析,漏斗圖對稱性尚可,發(fā)表偏倚的可能性低。

圖8 5年生存率在EAOC和non-EAOC間差異森林圖

3 討 論

EAOC發(fā)病機(jī)制尚不明確,機(jī)體長期處于氧化應(yīng)激狀態(tài)、炎癥因子對局部病灶的刺激、體內(nèi)雌激素長期過度刺激、孕激素缺乏的微環(huán)境及基因突變等多種因素與EAOC發(fā)病有關(guān)〔26〕。

EAOC具有痛經(jīng)、月經(jīng)紊亂等嚴(yán)重影響女性生活質(zhì)量的臨床癥狀,促使EAOC患者更加頻繁就醫(yī),行盆腔檢查和各種輔助檢查的次數(shù)增多,與癥狀不明顯的non-EAOC相比EAOC檢出時(shí)間提前。而且,因?yàn)镋M本身是一種雌激素依賴性疾病,絕經(jīng)后異位內(nèi)膜組織逐漸萎縮使得絕經(jīng)后患者術(shù)后病理檢出EM概率降低〔27〕,往往歸于non-EAOC。因此,表現(xiàn)出EAOC患者具有年輕化趨勢,平均發(fā)病年齡小,FIGO分期早期(Ⅰ～Ⅱ期)的特征。EAOC在疾病早期得到診斷,EM通常表現(xiàn)單側(cè)卵巢囊腫,EM惡變形成腫瘤可能會被限制在卵巢內(nèi)一段時(shí)間,手術(shù)操作難度相對小于non-EAOC,使減瘤手術(shù)效果相對滿意。然而,目前關(guān)于EAOC患者是否具有生存優(yōu)勢尚存在爭議〔28,29〕,本研究結(jié)果表明,EAOC的5年生存優(yōu)于non-EAOC,尚需進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果提示,EAOC和non-EAOC可能存在不同的發(fā)病機(jī)制。EAOC病理類型以透明細(xì)胞癌為主,表明透明細(xì)胞癌的上皮細(xì)胞可能是子宮內(nèi)膜上皮的后代,這一特點(diǎn)再次驗(yàn)證了從正常子宮內(nèi)膜發(fā)展到透明細(xì)胞癌的細(xì)胞連續(xù)性。有研究〔18〕探索了EAOC的發(fā)病機(jī)制,結(jié)果顯示PTEN基因參與了突變,激活PI3K-AKT-mTOR通路,促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展,且EAOC患者基因突變頻率高于其他患者。

本研究納入的文獻(xiàn)均為回顧性研究,而且在分析中發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚,因此,未來需要進(jìn)行大規(guī)模的多中心前瞻性研究,進(jìn)一步探索EAOC的臨床及預(yù)后特點(diǎn),為臨床治療及指導(dǎo)用藥、隨訪提供更多的依據(jù)和思路。