傅一婷 劉蕾 趙倩 孟繼嫻 甄紫伊 王暘 李榮梅

慢性阻塞性肺疾病(簡稱“慢阻肺”)作為重大慢性非傳染性疾病,以高發(fā)病率和病亡率成為全球性的公共衛(wèi)生問題[1]。同時,我國也是慢阻肺的高發(fā)地區(qū),有研究報道,2017年全球2.99億例慢阻肺患者有近1億例在中國[2]。貧血是慢阻肺患者常見的并發(fā)癥,2023 年慢阻肺全球倡議(GOLD)中首次將貧血列為慢阻肺患者常見并發(fā)癥,其最常見的類型為慢性病性貧血,其次為缺鐵性貧血[3]。有研究發(fā)現(xiàn),慢阻肺患者合并貧血是使用有創(chuàng)機(jī)械通氣治療的危險因素,且貧血會影響患者的生存率、長期病亡率,貧血程度與死亡風(fēng)險呈正相關(guān)[4-5]。臨床上監(jiān)測貧血常通過反復(fù)的靜脈采血方式,易給患者造成生理和心理的痛苦,且對于貧血的糾正治療大多在疾病發(fā)生之后,對慢阻肺患者而言,增加了治療負(fù)擔(dān),影響預(yù)后效果[6]。因此,為早期預(yù)測和識別慢阻肺患者并發(fā)貧血的風(fēng)險,本研究分析影響慢阻肺患者發(fā)生貧血的危險因素,并構(gòu)建預(yù)測模型,以列線圖的形式呈現(xiàn),旨在為臨床對慢阻肺患者并發(fā)貧血的早期篩查和預(yù)防提供一定的參考依據(jù)。

對象和方法

一、研究對象

選取沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科2019年12月至2023年3月因慢阻肺住院治療的492例患者為研究對象。本研究經(jīng)過沈陽醫(yī)學(xué)院倫理委員會審批[(2023)倫理第(18)號]。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識(2023年修訂版)》[7]的慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn):慢阻肺患者呼吸困難和(或)咳嗽、咳痰癥狀加重,癥狀惡化發(fā)生在14 d內(nèi),通常是因為呼吸道感染、空氣污染造成局部或全身炎癥反應(yīng)加重,或者因損傷氣道的其他原因所致,可能伴有呼吸急促和(或)心動過速;(2)臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在其他已知的導(dǎo)致貧血的原因,如近期有大量失血、已知的出血來源(消化性潰瘍并發(fā)癥、慢性痔瘡出血等);(2)既往存在明確診斷的遺傳性貧血及血液系統(tǒng)疾病(巨細(xì)胞性貧血、再生障礙性貧血等);(3)既往明確診斷的原發(fā)性紅細(xì)胞增多癥患者。

二、資料收集

通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)回顧性收集患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙指數(shù)、住院次數(shù)、紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW)、二氧化碳分壓、血氧分壓、氧飽和度、白蛋白(Alb)、C反應(yīng)蛋白、肌酐、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、合并癥情況資料,其中BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m2),收集的預(yù)測指標(biāo)均為入院時首次測量獲取的指標(biāo)。貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)第八版《內(nèi)科學(xué)》教材[8]:在海平面水平,成年(未孕)女性Hb<110 g/L,成年男性Hb<120 g/L;其中,Hb>90 g/L為輕度貧血,Hb在60～90 g/L為中度貧血,Hb在30～59 g/L為重度貧血,Hb<30 g/L為極重度貧血。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、492例慢阻肺患者貧血情況

492例慢阻肺患者發(fā)生貧血者96例(19.51%)。其中,輕度貧血者81例(84.38%),中度貧血者12例(12.50%),重度貧血者2例(2.08%),極重度貧血者1例(1.04%)。

二、一般資料

492例慢阻肺患者平均年齡為(75.60±9.90)歲。其中,男性280例(56.91%),女性212例(43.09%);貧血組96例(19.51%),無貧血組396例(80.49%)。兩組患者年齡、BMI、RBC、Hb、RDW、二氧化碳分壓、Alb、C反應(yīng)蛋白、肌酐、低蛋白血癥、NLR、糖尿病、高血壓、新型冠狀病毒感染情況比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

三、危險因素的篩選

將數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后采用LASSO回歸篩選候選變量,以解決變量之間多重共線性的問題。將人口學(xué)資料(不包含吸煙指數(shù))、實驗室指標(biāo)及并發(fā)癥情況等22個變量進(jìn)行篩選,圖1為22個變量的收縮系數(shù)曲線軌跡圖。通過10倍交叉驗證法確定最優(yōu)λ值,如圖2所示,當(dāng)λ=0.03015075時,篩選出9個非零系數(shù)變量:性別、肌酐、低蛋白血癥、糖尿病、高血壓、新型冠狀病毒感染、RBC、Hb、BMI,此時模型最精簡。

圖1 22個臨床特征的收縮系數(shù)曲線軌跡圖

圖2 LASSO回歸10倍交叉驗證圖

四、logistic回歸分析模型

將LASSO回歸篩選出的9個變量(性別、肌酐、低蛋白血癥、糖尿病、高血壓、新型冠狀病毒感染、RBC、Hb、BMI)作為自變量,以貧血作為因變量,構(gòu)建logistic回歸分析模型。結(jié)果顯示,肌酐、Hb、低蛋白血癥、性別、糖尿病與慢阻肺患者發(fā)生貧血相關(guān),見表2。

表2 慢阻肺患者發(fā)生貧血危險因素的二元logistic回歸分析結(jié)果

五、建立列線圖預(yù)測模型及評估驗證

根據(jù)logistic回歸結(jié)果,將篩選出的獨立危險因素構(gòu)建列線圖預(yù)測模型,見圖3。采用Bootstrap方法進(jìn)行內(nèi)部驗證的結(jié)果顯示,校準(zhǔn)曲線的預(yù)測概率與實際概率具有較好的一致性,其C指數(shù)為0.933(95%CI:0.910～1.848),提示模型區(qū)分度良好,見圖4。慢阻肺合并貧血的AUC為0.933(95%CI:0.910～0.957),表明列線圖預(yù)測模型的準(zhǔn)確性良好,見圖5。DCA曲線顯示,列線圖預(yù)測模型具有良好的正向凈收益,見圖6。

圖3 慢阻肺合并貧血預(yù)測模型列線圖

圖4 Bootstrap內(nèi)部驗證校準(zhǔn)曲線

圖5 列線圖預(yù)測模型的ROC曲線

圖6 列線圖預(yù)測模型的臨床決策曲線分析圖

討 論

目前,慢阻肺已經(jīng)成為全球主要的公共衛(wèi)生問題,預(yù)防和控制慢阻肺的發(fā)生發(fā)展已成為目前亟待解決的難題,由于患者常并發(fā)多種疾病而極大影響疾病的預(yù)后,因此,如何預(yù)防慢阻肺患者在院內(nèi)的各種并發(fā)癥的發(fā)生是控制整體疾病發(fā)展的不可或缺的一部分。根據(jù)2023 年慢阻肺全球倡議(GOLD)報道,7%～34%的慢阻肺患者并發(fā)貧血,而臨床上對于貧血容易造成漏診問題,在監(jiān)測上也易給患者帶來生理上的痛苦,發(fā)現(xiàn)和分析慢阻肺并發(fā)貧血的危險因素,并采取有效的強(qiáng)化干預(yù)措施,對于改善慢阻肺患者的預(yù)后具有重要的臨床作用[12]。

本研究發(fā)現(xiàn),女性慢阻肺患者發(fā)生貧血的風(fēng)險是男性的3.353倍,可能與慢阻肺患者年齡較大,女性大多處于絕經(jīng)期有關(guān)。由于卵巢功能的衰退,女性體內(nèi)的睪酮水平呈斷崖式降低,國外有研究發(fā)現(xiàn),機(jī)體睪酮水平低的老年人Hb的水平也相對較低[13-14]。Dilip等[15]研究發(fā)現(xiàn),缺鐵性貧血主要由胃腸道病變引起,在年齡51～85歲的患者中,女性的胃腸道病變約是男性的2倍,而慢阻肺患者大多處于該年齡段,導(dǎo)致女性慢阻肺患者發(fā)生貧血的概率更大。綜上所述,女性是影響慢阻肺患者發(fā)生貧血的因素之一。

Hb是判斷貧血的重要指標(biāo),也是慢阻肺發(fā)生貧血的獨立影響因素[16]。本研究發(fā)現(xiàn),Hb水平與貧血的發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)性,與以往研究結(jié)論一致[17]。Padberg等[18]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)慢阻肺患者伴有低Hb時,較Hb正常的患者會表現(xiàn)出運(yùn)動能力下降。而與非貧血患者相比,貧血患者的肺功能較差,且肺功能常與患者的運(yùn)動能力及生活質(zhì)量之間存在相關(guān)作用[19]。慢阻肺患者外周血中高水平的炎癥介質(zhì)通過抑制紅細(xì)胞生成的方式,致使RBC數(shù)量減少,而鐵調(diào)素在其中發(fā)揮重要作用,對機(jī)體的鐵穩(wěn)態(tài)起負(fù)性調(diào)控作用,鐵是Hb合成不可或缺的原料,當(dāng)體內(nèi)鐵減少,進(jìn)而影響Hb的生成及RBC的缺乏,導(dǎo)致貧血的發(fā)生[20]。因此,Hb水平能夠反映慢阻肺患者體內(nèi)貧血程度,同時,也能作為預(yù)測貧血發(fā)生的一個重要因素。

肌酐是臨床中常用于腎功能檢測的指標(biāo)[21]。本研究結(jié)果顯示,肌酐水平與貧血的發(fā)生呈正相關(guān),這可能與機(jī)體內(nèi)促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)的降低而導(dǎo)致腎性貧血有關(guān),EPO是由腎臟分泌的一種刺激RBC生成、促進(jìn)造血的糖蛋白激素,當(dāng)腎功能受損時,EPO的分泌降低,導(dǎo)致貧血的發(fā)生[22]。腎功能不全的患者肌酐水平多呈上升趨勢,且肌酐的測定具有操作簡便、干擾因素少、敏感度較高的優(yōu)點,因此,可以通過肌酐水平判斷腎功能受損情況而間接判斷貧血的風(fēng)險[23-24]。綜上,肌酐水平是預(yù)測慢阻肺患者發(fā)生貧血的預(yù)測因子。

低蛋白血癥是指機(jī)體內(nèi)血清總蛋白低于60 g/L或白蛋白低于35 g/L。有研究發(fā)現(xiàn),慢阻肺人群中并發(fā)低蛋白血癥的比例高達(dá)35.2%,其中重度低蛋白血癥比例達(dá)到5.7%[25]。林海容等[16]研究發(fā)現(xiàn),年齡>65歲的慢阻肺患者發(fā)生低蛋白血癥的風(fēng)險最大。本研究發(fā)現(xiàn),并發(fā)低蛋白血癥的慢阻肺患者發(fā)生貧血的風(fēng)險是未并發(fā)低蛋白血癥患者的6.239倍。低蛋白血癥容易導(dǎo)致患者呼吸肌萎縮,進(jìn)而造成呼吸功能減退,同時加重機(jī)體的營養(yǎng)不良狀況,體內(nèi)的造血功能系統(tǒng)原料鐵和血紅蛋白得不到供應(yīng),導(dǎo)致患者發(fā)生貧血[26]。綜上可知,低蛋白血癥對于貧血的發(fā)生具有極為重要的影響,在臨床中可以通過加強(qiáng)患者的營養(yǎng)支持,提高免疫力,預(yù)防貧血的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn),并發(fā)糖尿病也是影響慢阻肺患者發(fā)生貧血的因素之一。有研究表明,慢阻肺患者有18.7%并發(fā)糖尿病,遠(yuǎn)高于普通人群,且并發(fā)糖尿病的慢阻肺患者預(yù)后也更差,即血糖每升高1 mmol/L,不良預(yù)后的風(fēng)險就增加15.0%[27-29]。糖尿病患者的糖代謝異常,脂肪代謝增多,而脂肪的耗氧量比糖高,進(jìn)而導(dǎo)致基礎(chǔ)代謝率增高,尿氮排除增加,呈負(fù)氮平衡,肌肉和脂肪大量消耗,對蛋白質(zhì)的需求增加,同時在糖尿病的病理狀態(tài)下,EPO的表達(dá)水平降低,RBC集落形成受到抑制,從而導(dǎo)致貧血的發(fā)生[30-31]。對于合并糖尿病的患者,可通過積極控制血糖的方式,減少因糖代謝異常帶來的貧血風(fēng)險。

在以往研究中,對貧血的發(fā)病機(jī)制、對慢阻肺患者的影響,以及引起貧血的相關(guān)危險因素等方面有一定研究,但未構(gòu)建明確的預(yù)測模型進(jìn)行展現(xiàn)。國外一項研究通過對國民健康數(shù)據(jù)的調(diào)查分析顯示,即使是輕度貧血也會增加慢阻肺患者的死亡風(fēng)險[32]。Xu等[33]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn),患者的高齡是造成患者發(fā)生貧血的重要因素,但本研究的年齡因素并未納入最終模型,可能與樣本局限性有關(guān),還需進(jìn)一步拓寬樣本進(jìn)行驗證。此外,現(xiàn)存研究對危險因素的研究范圍存在局限,本研究將患者基本情況、實驗室指標(biāo)、并發(fā)癥等均納入研究范圍,且納入的預(yù)測因子均為入院時容易獲得的指標(biāo),與以往研究相比,具有更強(qiáng)的臨床應(yīng)用價值。

此外,本研究也存在幾點不足之處。首先,本研究為回顧性研究,資料的選擇存在信息偏倚。其次,本研究僅對模型進(jìn)行了內(nèi)部驗證,且屬于單中心研究,樣本量有限,其檢驗?zāi)Ｐ偷姆夯阅芰ο啾韧獠框炞C仍存在不足。因此,后續(xù)將進(jìn)行多中心、大樣本的研究,使模型的效能進(jìn)一步提升。

綜上所述,本研究構(gòu)建了一個包含性別、低蛋白血癥、糖尿病、Hb、肌酐5個預(yù)測因子的慢阻肺患者并發(fā)貧血的預(yù)測模型,通過對模型的評價,模型的預(yù)測價值良好。在臨床實踐中,因為該模型所納入的預(yù)測因子均為入院時易獲取的基本情況及指標(biāo),更加方便臨床醫(yī)務(wù)人員早期篩選慢阻肺發(fā)生貧血的高危患者。同時,醫(yī)務(wù)人員可通過對低蛋白血癥、Hb、肌酐3個可控因素對患者進(jìn)行早期風(fēng)險防控,有效降低貧血的發(fā)生率,從而改善慢阻肺患者的預(yù)后效果,減少患者的疾病負(fù)擔(dān),具有非常積極的臨床價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)傅一婷:撰寫文章、資料收集與整理、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析;劉蕾:對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱;趙倩、孟繼嫻和甄紫伊:資料收集與整理;王暘:資料收集與整理、對論文調(diào)查設(shè)計內(nèi)容作批評性審閱;李榮梅:對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱、行政/技術(shù)/材料支持、指導(dǎo)、支持性貢獻(xiàn)