國(guó)家呼吸內(nèi)科醫(yī)療質(zhì)量控制中心 中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì) 中國(guó)防癆協(xié)會(huì)結(jié)核病控制專業(yè)分會(huì) 中日友好醫(yī)院

指南制訂背景

結(jié)核病仍然是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的重大傳染病。據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)報(bào)道,2022年全球估算結(jié)核病發(fā)病數(shù)為1060萬例,發(fā)病率為133/10萬;我國(guó)估算結(jié)核病發(fā)病數(shù)為74.8萬例,發(fā)病率為52/10萬,為全球第三大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家[1]。同時(shí),我國(guó)有龐大的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)人群,據(jù)估算,我國(guó) 5 歲及以上人群結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為 18.1%(95%CI:13.7%～22.4%)[2]。

圍繞早期發(fā)現(xiàn)、規(guī)范治療及管理結(jié)核病患者開展的傳染源控制措施,是結(jié)核病防治的基石。據(jù)估計(jì),在我國(guó)2022年新發(fā)結(jié)核病患者中,約有70%被發(fā)現(xiàn)并報(bào)告[1]。一項(xiàng)針對(duì)病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者的多中心回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示:87.5%的肺結(jié)核患者首診機(jī)構(gòu)為綜合醫(yī)院,從就診到確診的中位時(shí)間為20 d;57.3%的患者存在診斷延遲(首次就診到診斷超過14 d),非定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)遠(yuǎn)高于定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu),分別為61.8%和37.0%[3]。診斷延遲不僅造成患者個(gè)體的疾病進(jìn)展和治療困難,而且在群體層面導(dǎo)致結(jié)核病的持續(xù)傳播。

據(jù)統(tǒng)計(jì),2021年我國(guó)共有綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)20 307家[4],其中,約95%為結(jié)核病非定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)[5]。結(jié)核病非定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)肺結(jié)核的早期識(shí)別和診斷、減少診療延遲及減少傳播有至關(guān)重要的作用。本指南聚焦如何在綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)早期發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核,在借鑒WHO結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)相關(guān)指南的基礎(chǔ)上,結(jié)合我國(guó)結(jié)核病臨床實(shí)踐和相關(guān)研究,提出臨床應(yīng)用指導(dǎo)及循證依據(jù)。

指南制訂方法

本指南由國(guó)家呼吸內(nèi)科醫(yī)療質(zhì)量控制中心、中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)、中國(guó)防癆協(xié)會(huì)結(jié)核病控制專業(yè)分會(huì)和中日友好醫(yī)院共同發(fā)起,并得到《中國(guó)防癆雜志》和《結(jié)核與肺部疾病雜志》編輯委員會(huì)的支持。本指南制訂過程中設(shè)置了專家委員會(huì)、方法學(xué)組、秘書組、文獻(xiàn)整理組、共識(shí)組、撰寫組和外審組等7個(gè)工作組,工作組所有成員均書面聲明沒有利益沖突關(guān)系。

指南范圍及技術(shù)問題的提出由撰寫組起草,使用德爾菲法征集不同領(lǐng)域?qū)＜乙庖?經(jīng)由專家委員會(huì)討論審定。

指南證據(jù)檢索由秘書組及文獻(xiàn)整理組完成。文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中文數(shù)據(jù)庫(kù)的中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù),以及英文數(shù)據(jù)庫(kù)的PubMed等。

指南推薦建議是在WHO相關(guān)指南及我國(guó)相關(guān)的結(jié)核病防治工作技術(shù)規(guī)范的基礎(chǔ)上,檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),綜合考慮我國(guó)綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)的工作基礎(chǔ)、防控技術(shù)措施升級(jí)、干預(yù)措施利弊等因素,通過研討會(huì)議的方式達(dá)成共識(shí);形成的初步推薦意見及依據(jù)說明,經(jīng)外審組專家會(huì)議審議并提出改進(jìn)意見,最終形成指南終稿;專家委員會(huì)對(duì)指南終稿進(jìn)行評(píng)審、完善和批準(zhǔn)。

本指南已在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)平臺(tái)(Practice Guideline Registration for Transparency,PREPARE; http://guidelines-registry.org)進(jìn)行雙語注冊(cè)(注冊(cè)號(hào):PREPARE-2023CN167)。

本指南主要供綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)臨床科室的醫(yī)生在工作中參考使用。指南發(fā)布后將通過學(xué)術(shù)會(huì)議交流、醫(yī)學(xué)網(wǎng)站及公眾號(hào)宣傳、全國(guó)范圍宣貫培訓(xùn)、簡(jiǎn)化版指南撰寫等多種形式進(jìn)行傳播。

肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)

結(jié)核分枝桿菌感染是結(jié)核病發(fā)病的前提。LTBI是指機(jī)體內(nèi)感染了結(jié)核分枝桿菌,但沒有發(fā)生臨床結(jié)核病,沒有臨床細(xì)菌學(xué)或者影像學(xué)方面活動(dòng)性結(jié)核病的證據(jù)[6]。

肺結(jié)核指發(fā)生在肺組織、氣管、支氣管和胸膜的結(jié)核病變,85%以上的結(jié)核病為肺結(jié)核[7]。肺結(jié)核的診斷是以病原學(xué)檢測(cè)為主,結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)檢查、免疫學(xué)檢測(cè)及鑒別診斷等進(jìn)行綜合分析做出;以病原學(xué)、病理學(xué)結(jié)果作為確診依據(jù)[8]。肺結(jié)核的診斷分為疑似病例、臨床診斷病例和確診病例,見圖1。

注 a:需除外其他抗酸染色陽(yáng)性的病原; b:需要進(jìn)一步進(jìn)行菌種鑒定

診斷技術(shù)

本指南對(duì)目前常用的各類肺結(jié)核檢查和檢測(cè)技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)及臨床應(yīng)用范圍進(jìn)行整理,主要包括病原學(xué)檢測(cè)、胸部影像學(xué)檢查、免疫學(xué)檢測(cè)、病理學(xué)檢查和支氣管鏡檢查等,臨床上應(yīng)綜合考慮不同目標(biāo)人群,方法的敏感度、特異度和便利性等因素合理選擇。

一、病原學(xué)檢測(cè)

肺結(jié)核診斷以病原學(xué)檢測(cè)為主。常用的病原學(xué)檢測(cè)方法包括痰涂片顯微鏡檢查、分枝桿菌分離培養(yǎng)檢測(cè)和分子生物學(xué)檢測(cè)。痰涂片顯微鏡檢查價(jià)格低廉、結(jié)果報(bào)告快、操作簡(jiǎn)便,但敏感度不高;分枝桿菌分離培養(yǎng)檢測(cè)敏感度較高,是肺結(jié)核實(shí)驗(yàn)室診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但檢測(cè)周期過長(zhǎng);分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)的時(shí)效性優(yōu)于痰涂片顯微鏡檢查和分枝桿菌分離培養(yǎng)方法,且敏感度高、特異度好。具體見表1。

表1 結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢測(cè)技術(shù)

二、影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查是肺結(jié)核篩查、診斷、鑒別診斷、療效評(píng)價(jià)的重要技術(shù)方法,包括胸部X線、胸部CT掃描和胸部超聲檢查等。胸部X線檢查有較高的敏感度,價(jià)格便宜,操作簡(jiǎn)單、快速。胸部CT掃描對(duì)病變判別準(zhǔn)確度更高。計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)軟件可通過人工智能識(shí)別系統(tǒng)幫助影像科醫(yī)生初篩結(jié)核病相關(guān)影像特征。胸部超聲檢查是結(jié)核性胸膜炎首選的影像學(xué)檢查方法,操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低廉、無放射性。

三、免疫學(xué)檢測(cè)

結(jié)核病的免疫學(xué)檢測(cè)主要用于結(jié)核分枝桿菌感染的診斷,主要包括結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test,TST)、結(jié)核分枝桿菌特異抗原皮膚試驗(yàn)(Mycobacteriumtuberculosisantigen-based skin test,TBST)和γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-γ release assay,IGRA)。具體見表2。

表2 結(jié)核病免疫學(xué)檢測(cè)技術(shù)

四、病理學(xué)檢查

病理學(xué)檢查是結(jié)核病診斷的重要方法,特別是對(duì)痰菌陰性肺結(jié)核和肺外結(jié)核等疑難患者的診斷具有重要價(jià)值。傳統(tǒng)病理學(xué)診斷包括光鏡下觀察組織學(xué)形態(tài)特征和抗酸染色查找抗酸桿菌。結(jié)核病的組織學(xué)形態(tài)缺乏特異性,與其他肉芽腫相關(guān)疾病鑒別診斷比較困難?？顾崛旧?yáng)性率約為30%～40%[18-19]。分子病理技術(shù)可將結(jié)核病診斷陽(yáng)性率提高到70%以上,特異度提高到90%以上[20-21]。分子病理技術(shù)對(duì)人員及硬件要求較高。

五、支氣管鏡檢查

支氣管鏡檢查是肺結(jié)核的輔助診斷方法,通過支氣管鏡可直接觀察氣道壁及管腔內(nèi)情況,同時(shí),還可以經(jīng)支氣管鏡獲取活檢、刷檢及灌洗等標(biāo)本進(jìn)行相關(guān)檢測(cè),為氣管支氣管結(jié)核、菌陰肺結(jié)核、耐藥肺結(jié)核及縱隔肺門淋巴結(jié)結(jié)核等診斷提供依據(jù)。經(jīng)氣管鏡獲取的標(biāo)本較痰標(biāo)本的陽(yáng)性檢出率顯著提高。

肺結(jié)核早期發(fā)現(xiàn)的目標(biāo)人群及篩查方式

一、肺結(jié)核可疑癥狀者

(一)目標(biāo)人群定義

1. 15歲及以上人群:肺結(jié)核可疑癥狀指具有以下3個(gè)條件中任一條件:(1)咳嗽、咳痰≥2周;(2)咯血或血痰;(3)咳嗽、咳痰不足2周,且伴有發(fā)熱、胸痛、盜汗、食欲不振、乏力、體質(zhì)量減輕中的任一癥狀。

2. 15歲以下人群:肺結(jié)核可疑癥狀指具有以下3個(gè)條件中任一條件:(1)咳嗽≥2周;(2)發(fā)熱≥2周;(3)過去3個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量增加不明顯或體質(zhì)量減輕。5歲以下兒童肺結(jié)核癥狀不典型,包括持續(xù)咳嗽、發(fā)熱、厭食、體質(zhì)量增加不明顯或體質(zhì)量減輕、嗜睡、玩耍減少或活動(dòng)減少。

以上目標(biāo)人群指未感染HIV或HIV感染狀況未知的人群。

(二)目標(biāo)人群結(jié)核病發(fā)病證據(jù)

2000年全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn),肺結(jié)核可疑癥狀者(2000年調(diào)查時(shí)定義:咳嗽、咳痰≥3周或咯血)中痰涂片陽(yáng)性肺結(jié)核檢出率為7.08%[22]。2010年全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn):具有咳嗽<2周、2～3周和≥3周癥狀的人群中,肺結(jié)核檢出率分別為0.17%、1.53%和3.13%;具有咯血<2周、2～3周和≥3周癥狀的人群中,肺結(jié)核檢出率分別為1.59%、5.56%和5.85%;同時(shí)具有咳嗽和咯血<2周、2～3周和≥3周癥狀的人群中,肺結(jié)核檢出率分別為1.64%、7.89%和6.58%[23]。2013—2015年我國(guó)一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),在結(jié)核病發(fā)病重點(diǎn)人群(65歲及以上老年人、糖尿病患者、HIV感染者/AIDS患者、既往結(jié)核病患者及活動(dòng)性肺結(jié)核密切接觸者)中,1323例可疑癥狀者中肺結(jié)核檢出率為5.29%[24]。

(三)推薦意見

推薦意見1:對(duì)具有肺結(jié)核可疑癥狀的15歲及以上人群,進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查,若存在與肺結(jié)核相符的異常表現(xiàn),進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢測(cè)。病原學(xué)檢測(cè)優(yōu)先推薦結(jié)核分枝桿菌分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù),篩查流程見圖2。(強(qiáng)烈推薦,高質(zhì)量證據(jù))

注 a:如就診者為肺結(jié)核重點(diǎn)人群或具有典型肺結(jié)核癥狀,可同時(shí)進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查和結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢測(cè)。 b:氣管、支氣管結(jié)核胸部影像學(xué)檢查可能提示陰性,必要時(shí)行支氣管鏡檢查以進(jìn)一步明確診斷

推薦意見2:對(duì)具有肺結(jié)核可疑癥狀的15歲以下人群,建議進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢測(cè)和免疫學(xué)檢測(cè)。病原學(xué)檢測(cè)優(yōu)先推薦結(jié)核分枝桿菌分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)。若病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果為陰性但免疫學(xué)檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性,進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查。若難以獲得合格的痰標(biāo)本,可采集胃液或糞便標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)。篩查流程見圖3。(強(qiáng)烈推薦,中等質(zhì)量證據(jù))

圖3 15歲以下人群肺結(jié)核可疑癥狀者篩查流程

(四)推薦意見說明

1.對(duì)于未感染HIV或HIV感染狀況未知的15歲及以上人群:2022年的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明,在未感染HIV或HIV感染狀況未知的人群中,2周及以上咳嗽的癥狀篩查聯(lián)合胸部影像學(xué)篩查的敏感度和特異度分別達(dá)到99.2%(95%CI:96.8%～99.8%)和84.9%(95%CI:81.2%～88.1%)[25]。WHO在結(jié)核病診斷指南中推薦分子生物學(xué)檢測(cè)作為病原學(xué)檢測(cè)首選技術(shù)[26]。對(duì)于有結(jié)核病癥狀和體征的患者,同時(shí)開展病原學(xué)檢測(cè)和影像學(xué)檢查,相對(duì)于先影像學(xué)檢查后病原學(xué)檢測(cè)的診斷流程,肺結(jié)核檢出率更高,但檢測(cè)成本更高[27]。

2.對(duì)于未感染HIV或HIV感染狀況未知的15歲以下人群:WHO推薦對(duì)于具有肺結(jié)核癥狀的兒童,應(yīng)優(yōu)先使用分子生物學(xué)檢測(cè)[28]。由于兒童結(jié)核病癥狀缺乏特異性,大約30%的兒童可能會(huì)接受不必要的檢測(cè)或治療[29]。因此,應(yīng)密切監(jiān)測(cè)兒童對(duì)治療的反應(yīng),警惕兒童結(jié)核病的過度診療。

二、胸部影像學(xué)提示疑似肺結(jié)核患者

(一)目標(biāo)人群定義

胸部影像學(xué)檢查顯示具有肺結(jié)核影像特征的人群。

(二)目標(biāo)人群結(jié)核病發(fā)病證據(jù)

在2022年開展的基于1992—2021年的37篇相關(guān)研究的模型分析結(jié)果顯示,估計(jì)每1000例進(jìn)行胸部X線攝片(簡(jiǎn)稱“胸片”)檢查者中有113例胸片結(jié)果異常,其中5例被確診為肺結(jié)核;每1000例中有48例胸片結(jié)果提示疑似肺結(jié)核,其中4例被確診為肺結(jié)核[25]。國(guó)際移民組織于2011—2015年對(duì)1 204 569名移民和難民開展胸片檢查的結(jié)果顯示,在63 884例胸片提示“疑似肺結(jié)核”的移民和難民中,6.8%被確診為肺結(jié)核[30]。2021年北京市對(duì)高中及高中以下學(xué)段入學(xué)新生開展肺結(jié)核篩查的結(jié)果顯示,在467 088名新生中,發(fā)現(xiàn)183例胸片異常者,有7例(4.0%)學(xué)生被確診為活動(dòng)性肺結(jié)核[31]。2022年貴州省畢節(jié)市對(duì)學(xué)生肺結(jié)核密切接觸者開展篩查的結(jié)果顯示,在8766名接受篩查的密切接觸者中,發(fā)現(xiàn)211例胸片異常者,有21例(10%)學(xué)生被確診為肺結(jié)核[32]。

(三)推薦意見

推薦意見3:對(duì)于15歲及以上人群,當(dāng)胸部影像學(xué)提示疑似肺結(jié)核時(shí),要詢問肺結(jié)核可疑癥狀,并進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè),優(yōu)先推薦分子生物學(xué)檢測(cè)。若病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性,則可確診為肺結(jié)核;若具有肺結(jié)核可疑癥狀,但病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果陰性,則為臨床診斷肺結(jié)核;其他情況需要進(jìn)一步鑒別診斷。篩查流程見圖4。(強(qiáng)烈推薦,高質(zhì)量證據(jù))

推薦意見4:對(duì)于15歲以下人群,當(dāng)胸部影像學(xué)提示疑似肺結(jié)核時(shí),要詢問肺結(jié)核可疑癥狀,建議進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)和免疫學(xué)檢測(cè)。病原學(xué)檢測(cè)優(yōu)先推薦分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè);若難以獲得合格的痰標(biāo)本,可采集胃液或糞便標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)。若病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性,則可確診為肺結(jié)核;若具有可疑癥狀且免疫學(xué)檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性,但病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果陰性,則為臨床診斷肺結(jié)核;若無可疑癥狀,且病原學(xué)和免疫學(xué)檢測(cè)結(jié)果均為陰性,則可暫排除肺結(jié)核,其他情況需要進(jìn)一步鑒別診斷。篩查流程見圖5。(強(qiáng)烈推薦,中等質(zhì)量證據(jù))

(四)推薦意見說明

在結(jié)核病患病率高于500/10萬的一般人群中,胸片檢查發(fā)現(xiàn)異常后進(jìn)行分子生物學(xué)檢查,能夠發(fā)現(xiàn)80%的結(jié)核病患者,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為64.4%,陰性預(yù)測(cè)值為99.9%[33]。兒童或青少年結(jié)核病患者帶菌量少,采集兒童胃液或糞便標(biāo)本,使用更敏感的GeneXpert MTB/RIF Ultra方法進(jìn)行檢測(cè),敏感度為53%～64%,特異度為95%～98%[34]。此外,由于兒童結(jié)核病本身和標(biāo)本的特殊性,免疫學(xué)檢測(cè)在兒童結(jié)核病的檢測(cè)中具有獨(dú)特價(jià)值,不同檢測(cè)方法的聯(lián)合檢測(cè)有助于提高兒童結(jié)核病的檢出率,因此,應(yīng)當(dāng)重視分子生物學(xué)和免疫學(xué)方法的檢測(cè)結(jié)果[35]。

三、免疫學(xué)檢測(cè)提示結(jié)核分枝桿菌感染者

(一)目標(biāo)人群定義

經(jīng)TST、TBST、IGRA檢測(cè),符合結(jié)核分枝桿菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)者。免疫學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性不能區(qū)分LTBI、活動(dòng)性結(jié)核病及陳舊性結(jié)核病。

在卡介苗接種地區(qū)和(或)非結(jié)核分枝桿菌感染流行地區(qū),以TST硬結(jié)平均直徑≥10 mm為結(jié)核分枝桿菌感染標(biāo)準(zhǔn);HIV陽(yáng)性、接受免疫抑制劑治療>1個(gè)月者,TST硬結(jié)平均直徑≥5 mm為結(jié)核分枝桿菌感染標(biāo)準(zhǔn)[8]。TBST以紅暈或硬結(jié)平均直徑大者為判斷標(biāo)準(zhǔn),平均直徑≥5 mm判定為結(jié)核分枝桿菌感染。IGRA結(jié)果為陽(yáng)性則判定為結(jié)核分枝桿菌感染[8]。

(二)目標(biāo)人群結(jié)核病發(fā)病證據(jù)

2013年我國(guó)5歲及以上人群結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為18.1%(95%CI:13.7%～22.4%);15歲及以上人群結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率為20.34%(95%CI:15.6%～25.1%)[2]。LTBI者如不進(jìn)行治療,一生中大約有5%～10%的概率會(huì)發(fā)展成活動(dòng)性結(jié)核病,通常發(fā)生在初次感染后的前5年內(nèi)。部分人群因各種原因?qū)е旅庖吖δ艿拖?其發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的概率數(shù)倍或數(shù)十倍于普通人群[36]。

2020年一篇系統(tǒng)綜述評(píng)價(jià)了TST和IGRA預(yù)測(cè)高危人群發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的能力。TST的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為2.3%(95%CI:1.5%～3.1%),陰性預(yù)測(cè)值為99.3%(95%CI:99.0%～99.5%);TST陽(yáng)性人群發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)是TST陰性人群的4.24倍(95%CI:3.30～5.46)。對(duì)TST和IGRA進(jìn)行平行比較,TST5 mm、TST10 mm和IGRA的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為1.3%(95%CI:0.1%～3.7%)、1.8%(95%CI:0.8%～3.1%)和4.2%(95%CI:2.5%～6.3%);TST5 mm、TST10 mm和IGRA的陰性預(yù)測(cè)值分別為99.1%(95%CI:96.8%～100%)、99.2%(95%CI:98.6%～99.6%)和99.4%(95%CI:98.8%～99.8%)[37]。

(三)推薦意見

推薦意見5:對(duì)免疫學(xué)檢測(cè)提示結(jié)核分枝桿菌感染者應(yīng)開展肺結(jié)核可疑癥狀篩查及影像學(xué)檢查。對(duì)有肺結(jié)核可疑癥狀、胸部影像學(xué)提示疑似肺結(jié)核患者,參照推薦意見1～4開展后續(xù)檢查。(強(qiáng)烈推薦,中等質(zhì)量證據(jù))

推薦意見6:免疫學(xué)檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性時(shí),如胸部影像學(xué)檢查排除活動(dòng)性肺結(jié)核可能,且沒有肺外結(jié)核的相關(guān)臨床表現(xiàn),可診斷為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染,根據(jù)患者近期暴露及免疫受損情況判定是否給予預(yù)防性抗結(jié)核治療。通常無需重復(fù)進(jìn)行免疫學(xué)檢測(cè),亦不建議通過復(fù)查免疫學(xué)檢測(cè)判定治療效果。(強(qiáng)烈推薦,中等質(zhì)量證據(jù))

(四)推薦意見說明

目前推薦的預(yù)防性抗結(jié)核治療方案可降低結(jié)核病發(fā)病率的60%～90%[36]。通過預(yù)防性抗結(jié)核治療來預(yù)防活動(dòng)性結(jié)核病是WHO“終止結(jié)核病流行”策略的重要組成部分。WHO推薦以下人群應(yīng)接受預(yù)防性抗結(jié)核治療,包括:HIV感染者,病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者家庭密切接觸者,接受腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制劑治療的患者,以及血液透析、骨髓移植、實(shí)體器官移植、矽肺、口服糖皮質(zhì)激素治療的患者等[36]。

目前的免疫學(xué)檢測(cè)方法均是基于宿主對(duì)體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌抗原產(chǎn)生的持續(xù)性適應(yīng)性免疫反應(yīng)這一原理。通常情況下,宿主免疫狀態(tài)不會(huì)短期內(nèi)發(fā)生顯著變化,適應(yīng)性免疫獲得后效應(yīng)T淋巴細(xì)胞將在較長(zhǎng)一段時(shí)間存在于體內(nèi)[38],因此,不推薦短期內(nèi)重復(fù)進(jìn)行免疫學(xué)檢測(cè),亦不推薦以免疫學(xué)檢測(cè)結(jié)果作為預(yù)防性治療效果評(píng)價(jià)的指標(biāo)。從成本效益比看,IGRA單用比TST聯(lián)合IGRA檢測(cè)具有更高的成本效益[39]。

四、不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin,FUO)患者

(一)目標(biāo)人群定義

FUO是指發(fā)熱時(shí)間持續(xù)≥3周,體溫多次>38.3 ℃,經(jīng)≥1周完整的病史詢問、體格檢查和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查后仍不能確診的臨床情況。

(二)目標(biāo)人群結(jié)核病發(fā)病證據(jù)

我國(guó)2家綜合醫(yī)院于2000—2010年間對(duì)近1700例FUO患者的研究顯示,FUO的病因以感染性疾病為主(39%～49%),感染性疾病中結(jié)核病所占比例最高(30.3%～48.7%)[40-43]。一項(xiàng)對(duì)土耳其1990—2006年857例FUO患者的系統(tǒng)綜述顯示,感染性疾病占FUO病因的47%,其中結(jié)核病占36.4%[44]。

(三)推薦意見

推薦意見7:對(duì)不明原因發(fā)熱患者應(yīng)進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌感染免疫學(xué)檢測(cè)和病原學(xué)檢測(cè)等。對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染免疫學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性的不明原因發(fā)熱患者,應(yīng)積極尋找肺結(jié)核或肺外結(jié)核病灶,以獲取相應(yīng)部位臨床標(biāo)本或組織標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)和(或)病理檢查。結(jié)核分枝桿菌感染免疫學(xué)檢測(cè)陰性的不明原因發(fā)熱患者,若不存在高齡、低體質(zhì)量指數(shù)、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫抑制狀態(tài)等導(dǎo)致假陰性的臨床情況,可基本排除結(jié)核病的可能。(強(qiáng)烈推薦,低質(zhì)量證據(jù))

(四)推薦意見說明

引起FUO的病因有200多種,應(yīng)謹(jǐn)慎、仔細(xì)評(píng)估病史采集、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查中收集的信息。病史采集和體格檢查可初步提供一些指向診斷的局部癥狀和體征。目前,建立一個(gè)統(tǒng)一的FUO的診斷流程是較為困難的。針對(duì)每例患者,臨床醫(yī)生應(yīng)該結(jié)合既往診治經(jīng)驗(yàn),進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。

表現(xiàn)為FUO的結(jié)核病診斷較為困難,病因包括肺結(jié)核、肺外結(jié)核或兩者同時(shí)存在,因累及部位不同,伴隨癥狀各異,從發(fā)病到診斷的時(shí)間為3～77周,中位時(shí)間為14周。診斷依據(jù)方面,病原學(xué)診斷比例不高(約30%),相當(dāng)一部分患者需結(jié)合免疫學(xué)檢測(cè)及其他檢查結(jié)果,或通過診斷性抗結(jié)核治療效果做出診斷[44]。

IGRA、TBST均具有較高特異度,多在95%以上,相較于TST高出33.47%。在卡介苗接種人群中,這種差異進(jìn)一步擴(kuò)大至67.39%[36]。在預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)人群發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的研究中,TST5 mm、TST10 mm和IGRA的陰性預(yù)測(cè)值分別為99.1%(95%CI:96.8%～100.0%)、99.2% (95%CI:98.6%～99.6%)和99.4%(95%CI:98.8%～99.8%)[44];即:免疫學(xué)檢測(cè)陰性時(shí),如為免疫功能正常者,可基本排除結(jié)核病。

五、病因不明的胸腔積液患者

(一)目標(biāo)人群定義

影像學(xué)檢查提示胸腔積液且病因不明的患者。

(二)目標(biāo)人群結(jié)核病發(fā)病證據(jù)

結(jié)核性胸膜炎是我國(guó)胸腔積液最常見的病因之一。我國(guó)2018年進(jìn)行的一項(xiàng)包括50個(gè)城市56家綜合醫(yī)院的橫斷面調(diào)查顯示,24 711例成人胸腔積液住院患者中,結(jié)核性胸膜炎占12.3%,按年齡分組后在18～39歲胸腔積液患者中,結(jié)核性胸膜炎是最常見的病因[45]。來自北京6家綜合醫(yī)院呼吸科以胸腔積液為主要表現(xiàn)的住院患者中,結(jié)核性胸膜炎占49.6%(331/668)[46]。一項(xiàng)通過內(nèi)科胸腔鏡對(duì)滲出性胸腔積液的病因進(jìn)行診斷的研究中,結(jié)核性胸膜炎占47%(73/156)[47]。

(三)推薦意見

推薦意見8:對(duì)疑似結(jié)核性胸膜炎患者的胸腔積液在常規(guī)檢查的同時(shí),開展結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢測(cè),優(yōu)先選擇分子生物學(xué)檢測(cè)。(強(qiáng)烈推薦,低質(zhì)量證據(jù))

推薦意見9:在胸腔積液結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢測(cè)陰性或無法獲得時(shí),推薦使用腺苷脫氨酶(adenosine deaminase,ADA)診斷結(jié)核性胸膜炎。以淋巴細(xì)胞為主的滲出性胸腔積液且ADA≥40 U/L可診斷結(jié)核性胸膜炎,但要除外可引起ADA增高的其他臨床疾病。對(duì)于診斷困難的疑診結(jié)核性胸膜炎患者,推薦進(jìn)行胸膜活檢術(shù)。(有條件推薦,低質(zhì)量證據(jù))

影像學(xué)提示胸腔積液且病因未明患者結(jié)核性胸腔積液篩查流程見圖6。

注 a:淋巴細(xì)胞百分比>50%且淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比值>0.75;LDH:乳酸脫氫酶;ADA:腺苷脫氨酶;MTB:結(jié)核分枝桿菌

(四)推薦意見說明

胸腔積液或胸膜組織結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)陽(yáng)性具有確診價(jià)值,胸腔積液涂片抗酸桿菌染色的陽(yáng)性率在未感染HIV的患者中僅為0～5.5%[48-52];胸腔積液分枝桿菌液體培養(yǎng)的敏感度高于固體培養(yǎng),分別是24.0%～63.0%[52-54]和7.0%～58.0%[48-49,55];胸膜組織的分枝桿菌培養(yǎng)敏感度為30.2%～71.0%[48,53,55-57];基于Meta分析的全自動(dòng)GeneXpert MTB/RIF在結(jié)核性胸膜炎中以培養(yǎng)陽(yáng)性為參考標(biāo)準(zhǔn),診斷的敏感度為49.5%,特異度為98.9%;以臨床綜合指標(biāo)為參考標(biāo)準(zhǔn),診斷的敏感度為18.9%,特異度為98.9%[58];新一代GeneXpert MTB/RIF Ultra在確診的結(jié)核性胸膜炎中診斷的敏感度為63.3%,在臨床診斷的結(jié)核性胸膜炎中診斷的敏感度為19.8%,特異度為98.8%[52]。

典型的結(jié)核性胸腔積液為單側(cè)少-中量稻草色淋巴細(xì)胞為主的滲出液,淋巴細(xì)胞為主指淋巴細(xì)胞百分比>50%且淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞比值>0.75[59]。胸腔積液ADA水平用于診斷結(jié)核性胸膜炎有很高的準(zhǔn)確率,其被廣泛認(rèn)可的診斷界值為ADA≥40 U/L,Meta分析匯總的敏感度為93%,特異度為90%[60]。ADA增高還可見于多種非結(jié)核性胸腔積液,如復(fù)雜肺炎旁積液、細(xì)菌性膿胸、淋巴瘤、胸膜間皮瘤、胸膜轉(zhuǎn)移性腫瘤、類風(fēng)濕相關(guān)胸腔積液等。臨床上需要結(jié)合其他化驗(yàn)或進(jìn)行胸膜活檢以明確。

胸膜活檢組織病理呈現(xiàn)典型的干酪樣肉芽腫有助于診斷結(jié)核性胸膜炎[61-62]。超聲引導(dǎo)下胸膜活檢侵入性小、經(jīng)濟(jì)、易開展[62]。胸腔鏡可以直視下觀察胸膜病變和有目的地獲取胸膜組織,是診斷結(jié)核性胸膜炎和不明原因胸腔積液的最好方法[63]。

六、肺結(jié)核重點(diǎn)人群

(一)目標(biāo)人群定義

本指南的重點(diǎn)人群系指HIV感染者/AIDS患者、非HIV感染免疫抑制人群、終末期腎臟病患者、矽肺患者、肺結(jié)核患者密切接觸者及糖尿病患者。

其中,本指南將非HIV感染免疫抑制人群定義為至少包含下述一條判定標(biāo)準(zhǔn):接受皮質(zhì)類固醇激素治療(強(qiáng)的松≥20 mg/d持續(xù)14 d或強(qiáng)的松累積治療劑量超過600 mg,或其他等效方案)、罹患血液系統(tǒng)或?qū)嶓w臟器惡性腫瘤、實(shí)體器官移植受者、造血干細(xì)胞移植受者、存在原發(fā)性免疫缺陷病、接受TNF-α抑制劑或其他免疫抑制藥物[64-65]。肺結(jié)核患者密切接觸者是指與肺結(jié)核患者確診前3個(gè)月至啟動(dòng)抗結(jié)核治療后14 d內(nèi)共享同一封閉空間的人。

(二)目標(biāo)人群結(jié)核病發(fā)病證據(jù)

結(jié)核病是HIV感染者/AIDS患者最常見的機(jī)會(huì)性感染和主要死因,而HIV感染也是導(dǎo)致結(jié)核病發(fā)病和治療失敗的重要影響因素。據(jù)估算,HIV感染者結(jié)核病的患病率約是未感染者的18倍(95%CI:15～21)[66]。一項(xiàng)薈萃分析納入了來自34個(gè)國(guó)家的46項(xiàng)隊(duì)列研究,結(jié)果顯示,兒童中HIV感染者/AIDS患者罹患活動(dòng)性結(jié)核病的可能性是未感染者的3.5倍[67]。一項(xiàng)納入3237例AIDS死亡患者尸檢結(jié)果的薈萃分析發(fā)現(xiàn),37.2%(95%CI:25.7%～48.7%)的死因可歸因于肺結(jié)核,而其中45.8%(95%CI:32.6%～59.1%)的患者在死亡前未被確診為肺結(jié)核[68]。

研究表明,應(yīng)用TNF-α拮抗劑的人群罹患結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的12倍(RR=12.2,95%CI:9.7～15.5)[69]。實(shí)體器官移植者結(jié)核病發(fā)病率為普通人群的26.6倍[70],腎移植受者結(jié)核病發(fā)病率為普通人群的11.4倍(95%CI:3.0～43.4)[71],造血干細(xì)胞移植受者結(jié)核病發(fā)病率為普通人群的10～40倍[72]。終末期腎臟病患者活動(dòng)性結(jié)核病的患病風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的3倍[71],接受透析治療的終末期腎臟病患者結(jié)核病累積并發(fā)率為1.2%～28.0%,為一般人群的6.9～52.5倍[73]。肺結(jié)核患者密切接觸者中活動(dòng)性肺結(jié)核的檢出率為7.8%(95%CI:5.6%～10.0%),LTBI的檢出率為47.2%(95%CI:30.0%～61.4%)[74]。對(duì)低收入人群肺結(jié)核患者密切接觸者的研究顯示,其活動(dòng)性結(jié)核病檢出率為3.1%(95%CI:2.2%～4.4%)[75]。矽肺患者較一般人群罹患結(jié)核病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為4.01(95%CI:2.88～5.58)[70,76],接觸二氧化硅而并未診斷為矽肺的患者也是結(jié)核病患病高風(fēng)險(xiǎn)人群,二氧化硅暴露史可使其罹患肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)升高2.8～39.0倍[77]。

我國(guó)成人糖尿病患病率約為11.2%[78]。罹患糖尿病增加結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(RR=3.11,95%CI:2.27～4.26)[79];合并糖尿病的肺結(jié)核患者更易出現(xiàn)空洞性病變,伴有更高的細(xì)菌負(fù)荷,提示更具有傳染性[80]。糖尿病也是影響結(jié)核病治療效果的危險(xiǎn)因素之一,合并糖尿病的肺結(jié)核患者治療強(qiáng)化期結(jié)束后痰菌陰轉(zhuǎn)率明顯低于未合并糖尿病者[81-83]。

(三)推薦意見

推薦意見10:對(duì)HIV感染者/AIDS患者、非HIV感染免疫抑制人群、終末期腎臟病患者和矽肺患者等肺結(jié)核重點(diǎn)人群推薦開展結(jié)核分枝桿菌感染檢測(cè)和結(jié)核病篩查,包括結(jié)核病癥狀、胸部影像學(xué)、免疫學(xué)檢測(cè)。對(duì)診斷為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療。隨訪時(shí)需注意癥狀篩查,對(duì)無癥狀者推薦每年進(jìn)行一次胸部影像學(xué)檢查,如存在肺結(jié)核可疑癥狀或影像學(xué)不能排除肺結(jié)核,參照推薦意見1～4。(強(qiáng)烈推薦,中等質(zhì)量證據(jù))

推薦意見11:對(duì)肺結(jié)核患者密切接觸者推薦開展結(jié)核分枝桿菌感染檢測(cè)和結(jié)核病篩查,包括結(jié)核病癥狀、胸部影像學(xué)、免疫學(xué)檢測(cè)。對(duì)診斷為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療。在肺結(jié)核患者確診的第6、12和24個(gè)月時(shí),對(duì)其密切接觸者進(jìn)行結(jié)核病癥狀篩查和胸部影像學(xué)檢查。(強(qiáng)烈推薦,中等質(zhì)量證據(jù))

推薦意見12:對(duì)糖尿病患者首次診斷時(shí)推薦進(jìn)行結(jié)核病癥狀篩查和胸部影像學(xué)檢查,隨訪時(shí)需注意癥狀篩查,對(duì)無癥狀者推薦每年進(jìn)行一次胸部影像學(xué)檢查,如存在肺結(jié)核可疑癥狀或影像學(xué)不能排除肺結(jié)核,參照推薦意見1～4。(有條件推薦,低質(zhì)量證據(jù))

注：推薦意見中所提及的胸部影像學(xué)檢查適用于15歲及以上人群。

(四)推薦意見說明

一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn),在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(antiretroviral therapy,ART)的HIV感染者/AIDS患者中單獨(dú)使用四癥狀篩查(包括咳嗽、發(fā)熱、盜汗及體質(zhì)量減輕)的敏感度為51.0%(95%CI:28.4%～73.2%),特異度為70.7%(95%CI:47.8%～86.4%);在未接受ART的HIV感染者/AIDS患者中單獨(dú)使用四癥狀篩查的敏感度為89.4%(95%CI:83.0%～93.5%),特異度為28.1%(95%CI:18.6%～40.1%)。對(duì)接受ART的HIV感染者/AIDS患者開展可疑癥狀篩查與胸部影像學(xué)檢查的敏感度為84.6%(95%CI:69.7%～92.9%),特異度為29.8%(95%CI:26.3%～33.6%);對(duì)未接受ART的HIV感染者/AIDS患者同時(shí)開展可疑癥狀篩查與胸部影像學(xué)檢查,敏感度為94.3%(95%CI:76.2%～98.8%),特異度為20.1%(95%CI:7.6%～43.8%)[84]。韓國(guó)開展的一項(xiàng)回顧性研究納入2009年新診斷為2型糖尿病的331 601例患者,3年隨訪期間新診斷肺結(jié)核1533例(0.46%),其中,647例(42.2%)在隨訪的第1年內(nèi)確診[85]。一項(xiàng)涵蓋4個(gè)國(guó)家的回顧性研究發(fā)現(xiàn),在2063例2型糖尿病患者中,通過篩查新檢出14例肺結(jié)核患者,其中13例基于癥狀篩查檢出[86]。一項(xiàng)納入了25項(xiàng)研究的薈萃分析顯示,大多數(shù)肺結(jié)核繼發(fā)病例在指示病例確診的1年內(nèi)被發(fā)現(xiàn),且大部分患者的藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果與指示病例一致[74]。另一項(xiàng)薈萃分析納入了95項(xiàng)來自中低收入國(guó)家的研究,結(jié)果表明,家庭密切接觸者的肺結(jié)核患病率為3.1%(95%CI:2.1%～4.5%),在暴露后的第1年內(nèi)患病率最高,約為1.5%[75]。

指南的局限性及進(jìn)一步研究方向

本指南是以WHO相關(guān)指南、我國(guó)結(jié)核病防治工作技術(shù)規(guī)范及國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)為基礎(chǔ)制定而成,對(duì)于某些特定目標(biāo)人群的篩查方式及流程、不同篩查策略,以及不同技術(shù)措施組合的篩查效率、近遠(yuǎn)期影響及其衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)等方面循證依據(jù)較少。未來需要進(jìn)一步研究的內(nèi)容包括:(1)評(píng)估在綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)不同目標(biāo)人群中進(jìn)行肺結(jié)核篩查的效果,使目標(biāo)人群更精準(zhǔn),篩查更具成本效益;(2)比較不同篩查方式、篩查流程的敏感度、特異度,以及在不同目標(biāo)人群中應(yīng)用的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù);(3)研究在綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展常規(guī)結(jié)核病早期篩查對(duì)于全國(guó)結(jié)核病防治成效的近期及遠(yuǎn)期影響。

各級(jí)綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)在按照本指南推薦的策略開展肺結(jié)核患者篩查時(shí),需結(jié)合本地區(qū)和本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的實(shí)際進(jìn)行優(yōu)化,并在實(shí)踐中開展評(píng)估,為進(jìn)一步修訂和完善我國(guó)綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)肺結(jié)核早期發(fā)現(xiàn)策略提供新的研究證據(jù)。

指南制定工作組成員張慧、成君、張燦有(中國(guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心);王黎霞、李敬文、范永德、郭萌(《中國(guó)防癆雜志》期刊社);沈鑫、陳靜(上海市疾病預(yù)防控制中心);劉宇紅、高孟秋、楊新婷、張立杰、李志麗(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院);曹彬、崔曉敬(中日友好醫(yī)院);李燕明、方創(chuàng)森(北京醫(yī)院)

外部評(píng)議專家組成員劉海濤(國(guó)家疾病預(yù)防控制局傳染病防控司艾滋病結(jié)核病管理處);劉劍君(中國(guó)防癆協(xié)會(huì));李曉北、杜建、逄宇、侯代倫(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院);李仁忠(中國(guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心);林明貴(北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院);呂平欣(北京老年醫(yī)院);王政(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院);陳余清(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院);周琳(廣東省人民醫(yī)院);李時(shí)悅(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院);房宏霞(深圳市龍華區(qū)慢性病防治中心);黃陸穎(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院);張湘燕(貴州省人民醫(yī)院);蔡志剛(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院);張曉菊(河南省人民醫(yī)院);陳宏(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院);于艷玲(黑龍江省防癆協(xié)會(huì));劉輝國(guó)(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院);王衛(wèi)華(武漢市中心醫(yī)院);李園園(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院);黃建安(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院);張偉(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院);李玉蘋(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院);郭述良(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院);高謙(復(fù)旦大學(xué));王瑋(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院);施熠煒(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院);楊拴盈(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院);宋元林(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院);劉丹(四川大學(xué)華西醫(yī)院);吳琦(天津市海河醫(yī)院);賈斌(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院);張?jiān)戚x(云南省第一人民醫(yī)院)