趙靖昌 高纖維 陳思儒 徐蓮薇

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院婦科,上海 200030)

絕經(jīng)綜合征(menopause syndrome,MPS)是指女性絕經(jīng)前后出現(xiàn)的一系列癥狀,常見失眠、烘熱汗出、乏力、情緒低落、骨關(guān)節(jié)及肌肉疼痛等[1],年齡范圍為40～60歲,其本質(zhì)為卵巢功能衰竭[2]。有研究顯示,40%～50%的婦女在絕經(jīng)過渡期存在睡眠問題[3],焦慮、抑郁的患病率則分別為25.99%、12.62%[4],并且有患心血管疾病[5]、代謝綜合征[6]的風(fēng)險。據(jù)統(tǒng)計,當前我國處于圍絕經(jīng)期女性的數(shù)量約為1.3億,預(yù)計到2030年將達到2.8億,全球則將增長到12億[7]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為,MPS發(fā)病機制主要涉及神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌、免疫、代謝、自由基、細胞凋亡等方面[8],針對其治療主要采用激素類藥物。MPS屬中醫(yī)學(xué)“臟躁”“郁證”“經(jīng)斷復(fù)來”等范疇,認為本病是以腎虛為本,肝血不足為輔,同時與心、脾二臟相關(guān),因臟腑功能失調(diào),導(dǎo)致氣血運行不暢,陰陽失衡[9]。近年來,隨著數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的發(fā)展,其在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域的應(yīng)用也越來越廣泛[10]。目前臨床運用中醫(yī)藥治療MPS研究較多,但是關(guān)于中醫(yī)藥治療MPS的信息龐雜,各醫(yī)家對本病的用藥各異、標準不一,因此探索不同醫(yī)家治療MPS的共性具有重要意義。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的方法,探索中醫(yī)藥治療MPS的用藥規(guī)律,以期為臨床治療提供參考,并希望有助于后續(xù)對MPS的深入研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將時間設(shè)置為建庫以來至2021年4月,以“絕經(jīng)綜合征”“圍絕經(jīng)期綜合征”“更年期綜合征”“絕經(jīng)前后諸癥”和“驗案”“醫(yī)案”“經(jīng)驗”為關(guān)鍵詞,或者“絕經(jīng)綜合征”“圍絕經(jīng)期綜合征”“更年期綜合征”“絕經(jīng)前后諸癥”和“中醫(yī)”“中西醫(yī)”和“臨床觀察”“臨床研究”“臨床療效”為關(guān)鍵詞,分別檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)服務(wù)平臺(Wanfang)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)中文數(shù)據(jù)庫,以“menopausal syndrome”和“traditional chinese medicine”為主題詞,分別檢索PubMed及Web of Science英文數(shù)據(jù)庫,收集中醫(yī)藥治療MPS的相關(guān)文獻。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 治療MPS的公開發(fā)表的文獻(用法僅限口服),包括醫(yī)家經(jīng)驗、臨床研究等,MPS的診斷應(yīng)符合國內(nèi)外公認的標準;文獻中所涉及的處方方藥完整;中藥在臨床對照研究中具有明顯的療效;中藥聯(lián)合其他非中藥療法治療MPS的文獻,結(jié)果證實中藥聯(lián)合非中藥療法的有效率高于單純非中藥療法治療;重復(fù)發(fā)表的文獻只取1篇。

1.2.2 排除標準 文獻中患者有其他嚴重原發(fā)病或并發(fā)癥;綜述類、動物實驗、會議、Meta類、科普類文獻;中藥聯(lián)合非中藥療法治療MPS的文獻,結(jié)果證實中藥聯(lián)合非中藥療法的有效率高于單純中藥治療;醫(yī)案中的復(fù)診方劑;單味中藥或中藥提取物的研究;針對治療MPS單一癥狀如失眠、骨質(zhì)疏松等;人工絕經(jīng)病例。

1.3 研究方法

1.3.1 數(shù)據(jù)處理 經(jīng)過層層篩選,將符合上述納入和排除標準文獻中的處方,采用雙人雙錄原則錄入Microsoft Excel 2019表格,建立MPS方藥數(shù)據(jù)庫。藥物名稱、性味、歸經(jīng)均參考《中藥學(xué)》教材和《中華人民共和國藥典》進行規(guī)范統(tǒng)一,如熟地錄為熟地黃、法半夏錄為半夏、煅牡蠣錄為牡蠣等。

1.3.2 數(shù)據(jù)分析 利用Microsoft Excel 2019對所有藥物進行頻數(shù)、性味歸經(jīng)分析,所得結(jié)果采用chartcool進行繪圖,運用SPSS molder 18.0中的apriori算法對數(shù)據(jù)庫中的所有中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,再將使用頻次排名前30的中藥通過SPSS Statistics 25.0進行組間聯(lián)接的聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選情況 經(jīng)過相關(guān)搜索,CNKI獲得文獻1334篇,Wanfang獲得文獻1268篇,VIP獲得文獻128篇,CBM獲得文獻357篇,PubMed獲得文獻132篇,Web of Science獲得文獻98篇,再根據(jù)納入和排標準進行篩選,共獲得符合標準的文獻1162篇,涉及處方1463首。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計結(jié)果 將1463首方劑的全部中藥進行統(tǒng)計,共獲得323味中藥,其中方劑使用頻次≥100首的藥物有56味,使用頻次前10的藥物分別為白芍(680次)、甘草(662次)、當歸(657次)、山茱萸(604次)、茯苓(591次)、熟地黃(579次)、山藥(497次)、生地黃(468次)、柴胡(463次)、女貞子(429次)。1463首方劑中使用頻次排名前30的藥物。見圖1。

圖1 1463首方劑中使用頻次排名前30的藥物

2.3 藥物性味與歸經(jīng)情況 將1463首方劑323味中藥的性味及歸經(jīng)情況進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),四氣中溫性藥物使用頻次最多,共24 097次,其次為寒性(6 487次)。五味中以甘味藥物使用頻次最多,共30 260次,其次為辛(23 731次)、苦(6 522次)。歸經(jīng)以歸肝經(jīng)藥物使用頻次最多,共30 156次,其次為腎(28 569次)、心(7 752次)、脾(6 922次)。見圖2。

圖2 藥物性味與歸經(jīng)情況

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 通過apriori算法對323味中藥進行建模,以查找各藥物之間的關(guān)聯(lián),經(jīng)分析共得到二、三、四項關(guān)聯(lián)規(guī)則分別為7條、20條、9條。因為關(guān)聯(lián)藥物之間的準確性主要由置信度反映[11-12],因此按置信度排序得到20對核心藥對。其中“女貞子-墨旱蓮”的置信度最高,因此“女貞子-墨旱蓮”是中醫(yī)藥治療MPS的核心藥對。此外,“淫羊藿-仙茅”“知母-黃柏、淫羊藿”之間同樣關(guān)系密切。見圖3、表1。

表1 置信度排序前20的藥對

圖3 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

2.5 系統(tǒng)聚類分析 聚類分析可用于尋找數(shù)據(jù)之間的相似性,對1463首方劑中使用頻次排名前30的藥物運用IBM SPSS Statistics 25.0進行聚類分析并進行繪圖,從而得到新的治療MPS的藥物組合,經(jīng)分析后得到8類藥物組合。見表2、圖4。

表2 聚類分析結(jié)果表

圖4 藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

本研究通過對中醫(yī)藥治療MPS組方的用藥頻次分析發(fā)現(xiàn),所有處方中使用頻率最高的藥物為白芍。白芍養(yǎng)血柔肝,為肝經(jīng)要藥,與女子“以肝為先天”理論相符[13]。其次為甘草、當歸、茯苓、熟地黃、山藥、生地黃、柴胡、女貞子、酸棗仁、山茱萸、枸杞、牡丹皮、牡蠣、淫羊藿等。甘草被稱為“國老”,除了調(diào)和諸藥,還具有補脾益氣的作用。山茱萸、熟地黃、生地黃、女貞子、枸杞、墨旱蓮、淫羊藿等均為補益肝腎常用藥。當歸既可以補血,又可以活血,為補血要藥。酸棗仁、龍骨等安神。柴胡為治療肝郁氣滯之要藥,與白芍相配,為治療少陽經(jīng)之常用藥對。牡丹皮清虛火。牡蠣與龍骨相伍重鎮(zhèn)安神。323味中藥中四氣以溫居多,五味以甘味、辛味為主,歸經(jīng)主歸肝、腎兩經(jīng),這些均與MPS肝腎虧虛、氣血不足、陰陽失衡的病因病機相符。

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則獲得關(guān)聯(lián)性最強的核心藥對是“女貞子-墨旱蓮”“淫羊藿-仙茅”“知母-黃柏、淫羊藿”。墨旱蓮和女貞子合方為二至丸,為滋補腎陰的著名方劑。研究顯示二至丸具有增強免疫、抗骨質(zhì)疏松、延緩衰老的作用[15]。在對MPS模型大鼠的實驗研究中顯示,二至丸能既可以改善性激素水平,又可以增加模型大鼠下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量,從而達到緩解圍絕經(jīng)期癥狀的作用[16]。相關(guān)實驗研究還顯示,女貞子和墨旱蓮還可以有效調(diào)節(jié)雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)等激素水平,以及甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)脂代謝水平[17]。墨旱蓮還可使小鼠海馬腦區(qū)中相關(guān)代謝物恢復(fù)接近至正常水平,從而改善絕經(jīng)后雌激素缺乏小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[18]。仙茅與淫羊藿組合為二仙湯的君藥,《本草綱目》指出“仙茅性熱,補三焦、命門之藥也”,國醫(yī)大師朱良春稱淫羊藿“溫而不燥,為燮理陰陰之佳品”[19],二者合用,為補腎陽之佳品。知母、黃柏清熱瀉火,滋陰潤燥,可有效改善MPS陰虛燥熱的癥狀。此三對關(guān)聯(lián)性較強核心藥物說明了補腎陰、腎陽、清虛熱在治療MPS中的普遍性。

采用組間聯(lián)接的聚類分析方法共得到8類藥物組合,具體分析藥物組合：第一類為安神之藥,牡蠣、龍骨重鎮(zhèn)安神,浮小麥、合歡皮、首烏藤、酸棗仁、百合養(yǎng)陰安神;第二類為枸杞、菟絲子、山茱萸、山藥、熟地黃補益肝腎,牡丹皮滋陰降火;第三類茯苓、白術(shù)、白芍、柴胡、當歸為健脾養(yǎng)肝之藥;第四類麥冬、五味子、生地黃為滋補腎陰之藥;第五類知母、黃柏為清虛火之藥,淫羊藿為補腎陽之藥,《景岳全書·新方八陣·補略》中指出“陽中求陰”在補陰的同時適當加入補陽藥可以增加補陰的效果;第六類女貞子、墨旱蓮共補腎陽;第七類丹參、郁金共用可清心除煩;第八類為甘麥大棗湯中之藥,治療女子臟躁,與MPS患者易煩躁不安相符。

我們通過上述結(jié)果以藥測證認為,MPS的中醫(yī)病因病機主要包括肝腎虧虛、肝郁氣滯、陰虛火旺、心神不安四個方面,病位主要在腎、肝、脾、心四臟,其中肝腎虧虛是核心環(huán)節(jié)。綜合分析表明,臨床上治療MPS,藥物選擇以溫性為主,多從肝、腎二經(jīng)著手,藥物歸經(jīng)中肝經(jīng)頻率高于腎經(jīng),表明在考慮腎虛為本的同時,疏肝、養(yǎng)肝、清肝等調(diào)肝之法要貫穿治療的始終,充分說明了補益肝腎在治療MPS中的重要性,同時也要兼顧隨證配伍安神、行氣、清熱等藥物,符合MPS本虛標實的病因病機。

綜上所述,本研究采用數(shù)據(jù)挖掘的方法,得出中醫(yī)藥治療MPS的常見藥物、藥對等,在一定程度上揭示了治療MPS的用藥規(guī)律。同時以藥測證,揭示了MPS以虛為本、虛實夾雜的病因病機,治療上應(yīng)以腎為主,兼顧多臟,同時標本兼顧。本研究的局限在于研究納入的文獻不涉及人工絕經(jīng)以及MPS單一癥狀患者,可能導(dǎo)致原始數(shù)據(jù)存在一定的局限性,后續(xù)仍需更加完善的數(shù)據(jù)挖掘方法,配合全面的藥物數(shù)據(jù)來源,從而得出更加權(quán)威的結(jié)果。