朱伯琴 徐海波 邱小麗

(江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院婦瘤科,江蘇 南通 226361)

宮頸癌是臨床常見的婦科腫瘤,據(jù)統(tǒng)計(jì)全球每年新增宮頸癌患者約53萬(wàn),高居女性癌癥發(fā)病率第二位,每年約25萬(wàn)女性因?qū)m頸癌死亡[1]。我國(guó)每年新增宮頸癌約14萬(wàn),約3.7萬(wàn)女性因?qū)m頸癌死亡,宮頸癌的高發(fā)病率與死亡率已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅女性生命健康的主要疾病之一[2]。目前,早期宮頸癌以手術(shù)治療為主,晚期宮頸癌則以同步放化療為主,但因晚期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、侵襲性強(qiáng)等,僅依賴同步放化療治療效果欠佳,且放化療相關(guān)不良反應(yīng)可進(jìn)一步降低患者生存質(zhì)量和治療耐受性,因此在常規(guī)放化療基礎(chǔ)上,研究具有增效減毒作用的輔助療法成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)[3]。中醫(yī)學(xué)主張以人為本,近年來已有多項(xiàng)研究證實(shí),中醫(yī)在惡性腫瘤的輔助治療中效果顯著,可增強(qiáng)療效,減少或減輕放化療相關(guān)的不良反應(yīng)[4-6]。2019年1月至2022年1月,我們采用扶正養(yǎng)陰散結(jié)方加減聯(lián)合同步放化療治療晚期宮頸癌43例,并與單純采用同步放化療治療43例對(duì)照觀察,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部86例晚期宮頸癌患者均為江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院婦科住院患者,按照隨機(jī)信封法分為2組。治療組43例,年齡33～73歲,平均(53.59±9.18)歲;體質(zhì)量指數(shù)18～26,平均(23.40±1.08);國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)宮頸癌分期[7]：ⅡB期16例,Ⅲ期10例,ⅣA期17例;病理類型：鱗癌23例,腺癌16例,腺鱗癌4例。對(duì)照組43例,年齡35～72歲,平均(52.62±8.77)歲;體質(zhì)量指數(shù)18～26,平均(23.29±1.16);FIGO宮頸癌分期：ⅡB期16例,Ⅲ期12例,ⅣA期15例;病理類型：鱗癌21例,腺癌17例,腺鱗癌5例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《宮頸癌診斷與治療指南(第四版)》中宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。中醫(yī)診斷參照《中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)》中宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);FIGO宮頸癌分期ⅡB～ⅣA期;納入研究前3個(gè)月無(wú)相關(guān)治療史,治療依從性良好;患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.5×109/L者;患有帶狀皰疹、水痘近期感染者;合并有肝、腎、心或造血系統(tǒng)功能嚴(yán)重異常者;合并有其他惡性腫瘤者;過敏體質(zhì)或?qū)ρ芯肯嚓P(guān)藥物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予同步放化療治療。

1.3.1.1 放療 用6 MV X線照射,共面照射野3～5個(gè),射野中心以計(jì)劃靶區(qū)的幾何中心為準(zhǔn)。根據(jù)臨床查體和影像學(xué)檢查確定臨床靶體積(CTV),包括大體腫瘤區(qū)、髂內(nèi)、骶子宮韌帶、宮旁、髂總、骶前引流區(qū)及陰道(腫瘤下3 cm),部分患者范圍包括雙側(cè)腹股溝淋巴引流區(qū)(陰道下1/3受累者)、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)與盆腔延伸野照射(腹主動(dòng)脈旁或髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者)。計(jì)劃靶體積(PTV)為CTV外放0.5 cm,影像學(xué)上符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的腫大淋巴結(jié)為L(zhǎng)n,Ln外放0.5 cm為PTV-Ln。處方劑量：PTV-Ln為62.5 Gy分25次進(jìn)行;PTV為45～50 Gy,1.8～2.0 Gy/次,1次/d;5次/周。第5周開始加劑量32 Gy的近距離治療,分4次進(jìn)行,使高危CTV劑量達(dá)85 Gy?？勺们槭褂媒M織間插技術(shù),保證正常膀胱D2cm3≤80 Gy,乙狀結(jié)腸D2cm3≤70 Gy,直腸D2cm3≤65 Gy。

1.3.1.2 化療 順鉑注射液(廣東嶺南制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20183341)40 mg/m2,每周治療1次;多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20163032)75 mg/m2,每三周治療1次;貝伐珠單抗注射液(齊魯制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20190040)7.5 mg/kg,每三周治療1次。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合扶正養(yǎng)陰散結(jié)方加減治療。藥物組成：黃芪30 g,西洋參12 g,麥冬18 g,龜甲30 g,五味子10 g,煅牡蠣20 g,女貞子18 g,生地黃15 g,墨旱蓮12 g,山藥15 g,當(dāng)歸10 g,白術(shù)12 g,浮小麥10 g,牡丹皮10 g,炙甘草10 g。伴腸燥便秘者加火麻仁18 g;肝郁者加香附12 g、砂仁6 g。日1劑,水煎取汁300 mL,分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療3周為1個(gè)療程,共治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前及治療1、3個(gè)療程后促癌因子血清組織蛋白酶D(CatD)mRNA、Ki-67 mRNA、組織蛋白酶L(CatL)mRNA及細(xì)胞周期素D1(CyclinD1)mRNA水平表達(dá)情況,采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法(Real-time PCR)檢測(cè)各指標(biāo)的相對(duì)表達(dá)量。②比較2組治療前及治療1、3個(gè)療程后抑癌因子血清P53 mRNA、P16 mRNA及脆性組氨酸三聯(lián)體(FHIT) mRNA水平表達(dá)情況,采用Real-time PCR檢測(cè)各指標(biāo)的相對(duì)表達(dá)量。③比較2組治療前及治療1、3個(gè)療程后免疫功能T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平變化情況,采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)。④比較2組治療前及治療1、3個(gè)周期后Kamofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分[9]變化情況,滿分100分,評(píng)分越高表示機(jī)體功能狀態(tài)越好,生活質(zhì)量越高。⑤比較2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)、肝損傷及腎損傷。⑥治療結(jié)束,2組均以電話或門診方式隨訪6個(gè)月,比較2組獲訪生存率情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解：病灶完全消失并維持4周;部分緩解：病灶減少50%以上并維持4周;進(jìn)展：病灶增加25%或者出現(xiàn)新的病灶;穩(wěn)定：介于部分緩解與進(jìn)展之間,既達(dá)不到部分緩減標(biāo)準(zhǔn),也達(dá)不到進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)者[7]?？陀^緩解率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%,疾病控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組治療后客觀緩解率18.60%(8/43),疾病控制率88.37%(38/43),對(duì)照組治療后客觀緩解率13.95%(6/43),疾病控制率69.77%(30/43),2組客觀緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但治療組疾病控制率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 眼(%)

2.2 2組治療前及治療1、3個(gè)療程后促癌因子血清CatD mRNA、Ki-67 mRNA、CatL mRNA及CyclinD1 mRNA水平變化比較 與本組治療前比較,治療組治療1、3個(gè)療程后促癌因子血清CatD mRNA、Ki-67 mRNA、CatL mRNA及CyclinD1 mRNA水平均降低(P<0.05),且治療組治療后各指標(biāo)水平均低于對(duì)照組同期(P<0.05)。對(duì)照組治療1、3個(gè)療程后促癌因子血清CatD mRNA、Ki-67 mRNA、CatL mRNA及CyclinD1 mRNA水平與本組治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前及治療1、3個(gè)療程后促癌因子CatD mRNA、Ki-67 mRNA、CatL mRNA及CyclinD1 mRNA水平變化比較

2.3 2組治療前及治療1、3個(gè)療程后抑癌因子血清P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平變化比較 與本組治療前比較,治療組治療1、3個(gè)療程后抑癌因子血清P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平均升高(P<0.05),且治療組治療后血清P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平均高于對(duì)照組同期(P<0.05)。對(duì)照組治療1、3個(gè)療程后抑癌因子血清P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平與本組治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前及治療1、3個(gè)療程后抑癌因子血清P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平變化比較

2.4 2組治療前及治療1、3個(gè)療程后免疫功能指標(biāo)T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平變化比較 與本組治療前比較,治療組治療1、3個(gè)療程后T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均升高,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),對(duì)照組治療1、3個(gè)療程后T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均降低,比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組同期(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前及治療1、3個(gè)療程后免疫功能指標(biāo)T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平變化比較

2.5 2組治療前及治療1、3個(gè)療程后KPS評(píng)分變化比較 與本組治療前比較,治療組治療1、3個(gè)療程后KPS評(píng)分無(wú)明顯變化(P>0.05),對(duì)照組治療1、3個(gè)療程后KPS評(píng)分均降低(P<0.05)。治療組治療1、3個(gè)療程后KPS評(píng)分均高于對(duì)照組同期(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前及治療1、3個(gè)療程后KPS評(píng)分變化比較 分,

2.6 2組治療期間不良反應(yīng)情況比較 治療期間治療組骨髓抑制發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05),2組胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝損傷及腎損傷的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組治療期間不良反應(yīng)情況比較 例(%)

2.7 2組隨訪6個(gè)月獲訪生存率情況比較 治療組43例,失訪2例,生存40例,死亡1例,獲訪生存率97.56%(40/41);對(duì)照組43例,失訪3例,生存37例,死亡3例,獲訪生存率92.50%(37/40)。2組隨訪6個(gè)月獲訪生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

圖1 2組隨訪6個(gè)月獲訪生存率情況比較

3 討論

近年來隨著宮頸癌及癌前病變篩查的普及,宮頸癌發(fā)病率呈緩慢下降趨勢(shì),但仍是女性常見的惡性腫瘤之一[10]。臨床上對(duì)確診時(shí)已處于疾病晚期宮頸癌患者,同步放化療是其首選的治療方法,其中放療可使腫瘤細(xì)胞變性壞死,殺滅局部宮頸癌細(xì)胞,誘導(dǎo)宮頸癌組織壞死;化療藥物經(jīng)靜脈給藥后,能通過干擾癌細(xì)胞有絲分裂、DNA等合成,殺傷癌細(xì)胞。本研究還聯(lián)合應(yīng)用了靶向藥物貝伐珠單抗,其通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,阻斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)供給,從而增強(qiáng)抑癌作用[11]。

中醫(yī)學(xué)中宮頸癌屬于“惡瘡”“帶下病”“赤帶”等范疇。《素問·上古天真論》言：“女子七歲,腎氣盛,齒更發(fā)長(zhǎng)……五七,陽(yáng)明脈衰……六七,三陽(yáng)脈衰于上……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭……”指出女性隨著年齡增長(zhǎng),氣血逐漸虛衰,臟腑功能衰退,加之月經(jīng)、妊娠、分娩等多消耗陰血,出現(xiàn)氣陰兩虛,正氣衰弱,氣虛無(wú)力行血而出現(xiàn)血瘀,再在外邪入侵、七情內(nèi)傷、飲食不節(jié)等刺激下,邪毒瘀積阻滯,積于胞中,發(fā)為癌瘤。所以中醫(yī)治療宮頸癌常以益氣養(yǎng)陰、扶正散結(jié)為主。我們所用扶正養(yǎng)陰散結(jié)方中黃芪甘溫,補(bǔ)氣固表扶正,西洋參性涼,清熱生津,益氣養(yǎng)陰,兩者共為君藥,既能補(bǔ)氣養(yǎng)陰,又能避免陰虛化熱。龜甲、女貞子、墨旱蓮可補(bǔ)腎陰,麥冬、五味子同用可使氣復(fù)津生,共為臣藥,增強(qiáng)君藥補(bǔ)氣養(yǎng)陰之功。佐以山藥、白術(shù)甘溫之品,益氣補(bǔ)脾,煅牡蠣、浮小麥補(bǔ)肝腎之陰,滋陰潛陽(yáng),益氣收斂,軟堅(jiān)散結(jié),當(dāng)歸功在補(bǔ)血,血能養(yǎng)氣,血足則氣旺,生地黃、牡丹皮清熱養(yǎng)陰生津。炙甘草為使,健脾益氣,并調(diào)和諸藥。諸藥合用,可共達(dá)益氣養(yǎng)陰、扶正散結(jié)之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,黃芪具有抗衰老、抗疲勞、增強(qiáng)免疫力、促進(jìn)免疫因子生成、抑制癌細(xì)胞增殖等作用[12];沙參麥冬湯具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、增加機(jī)體免疫力、升高白細(xì)胞、改善微循環(huán)、促進(jìn)造血、抗炎等作用[13];五味子多糖具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)免疫、鎮(zhèn)靜止痛、增強(qiáng)細(xì)胞免疫、抗炎等作用[14]。本研究通過比較發(fā)現(xiàn),治療組疾病控制率高于對(duì)照組(P<0.05),提示聯(lián)合扶正養(yǎng)陰散結(jié)方加減治療后可以顯著提高臨床療效。

促癌因子對(duì)癌癥發(fā)生起到重要作用,研究表明CatD mRNA及CatL mRNA表達(dá)在多種惡性腫瘤中升高,并與腫瘤侵襲性有關(guān)[15],Ki-67 mRNA及CyclinD1 mRNA則是與細(xì)胞周期密切相關(guān)的物質(zhì),主要功能是促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂,增加細(xì)胞增殖活性,與惡性腫瘤發(fā)生與進(jìn)展以及預(yù)后息息相關(guān)[16-17]。本研究結(jié)果顯示,治療組治療1、3個(gè)療程后CatD mRNA、Ki-67 mRNA、CatL mRNA及CyclinD1 mRNA水平均低于治療前(P<0.05),且低于對(duì)照組同期(P<0.05),表明聯(lián)合扶正養(yǎng)陰散結(jié)方加減治療晚期宮頸癌,能降低促癌因子表達(dá)量,有利于減緩癌細(xì)胞增殖速度,減輕惡性程度。分析其原因,扶正養(yǎng)陰散結(jié)方中多種中藥均具有抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡等作用,進(jìn)而能夠發(fā)揮改善腫瘤組織促癌因子水平功效[18]。

抑癌因子在腫瘤增殖和進(jìn)展過程中發(fā)揮著抑制增殖、減輕惡性程度的作用,P53 mRNA能抑制促癌因子對(duì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡,防止癌變[19-20];P16 mRNA直接參與細(xì)胞周期的調(diào)控,對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、分裂起到負(fù)調(diào)節(jié)作用,是新型的抗癌基因[21-22];FHIT mRNA是新的腫瘤抑制基因,其表達(dá)缺失可引起細(xì)胞增殖、分化異常,進(jìn)而誘發(fā)腫瘤[23-24]。本研究結(jié)果顯示,治療組治療1、3個(gè)療程后P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA水平均高于治療前(P<0.05),且高于對(duì)照組同期(P<0.05),說明聯(lián)合扶正養(yǎng)陰散結(jié)方加減治療后可提高P53 mRNA、P16 mRNA及FHIT mRNA表達(dá),增強(qiáng)對(duì)腫瘤的抑制作用,推測(cè)其原因與方中多種中藥能調(diào)節(jié)微循環(huán),改善細(xì)胞代謝、抑制腫瘤細(xì)胞增殖等有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn),對(duì)照組治療1、3個(gè)療程后T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平及KPS評(píng)分均低于治療前(P<0.05),這與同步放化療抗腫瘤治療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),也損傷了正常免疫細(xì)胞有關(guān)。治療組治療1、3個(gè)療程后KPS評(píng)分較治療前無(wú)明顯變化(P>0.05),T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前(P<0.05),且高于對(duì)照組同期(P<0.05),同時(shí)治療期間骨髓抑制的發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。表明扶正養(yǎng)陰散結(jié)方能改善患者細(xì)胞免疫功能,不僅能改善患者體質(zhì),預(yù)防宮頸癌同步放化療相關(guān)并發(fā)癥,還能通過增強(qiáng)機(jī)體免疫功能而提高對(duì)宮頸癌癌細(xì)胞的殺傷效應(yīng),維持患者的生活質(zhì)量,有利于提高患者同步放化療的耐受性?？紤]這與扶正養(yǎng)陰散結(jié)方方中黃芪、西洋參、麥冬、山藥等均具有扶正固本的功效,從而可起到增加機(jī)體免疫力、升高白細(xì)胞、改善微循環(huán)、促進(jìn)造血等作用。但可能因隨訪時(shí)間較短,2組生存率情況未見明顯差異,后續(xù)仍需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,進(jìn)行進(jìn)一步的觀察統(tǒng)計(jì)。

綜上所述,扶正養(yǎng)陰散結(jié)方加減聯(lián)合同步放化療治療晚期宮頸癌療效確切,可降低促癌基因表達(dá),提高抑癌基因表達(dá),改善患者的免疫功能和生活質(zhì)量,減少骨髓抑制發(fā)生,值得臨床借鑒參考。