許 樺 邢夢娟 孫 揚 潘曉鷗 陸 穎 吳海蘇 朱麗萍 何永光△

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心中西醫(yī)結(jié)合科,上海 201108;2.上海市中醫(yī)神志病研究所,上海 201108;3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心精神科,上海 201108)

高催乳素血癥是抗精神病藥物導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂所引起的最常見不良反應(yīng)之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物的使用可使催乳素水平升高到正常值的10倍以上[1-2],且發(fā)生率極高,育齡期女性在使用抗精神病藥物治療后高催乳素血癥的發(fā)生率高達(dá)65.6%,而男性和絕經(jīng)女性的發(fā)生率分別為42.4%和45.1%[3],并可導(dǎo)致溢乳、閉經(jīng)、性欲低下等癥狀,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和治療依從性[4]?？咕癫∷幬锼鶎?dǎo)致的高催乳素血癥在臨床上治療困難,目前尚無有效的治療方法,多采用激素替代療法等對癥處理,但無法從根本上降低高催乳素所帶來的影響[5-6]。大量臨床研究表明,中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)內(nèi)分泌紊亂,治療高催乳素血癥方面療效顯著[7-9]。2016年7月至2018年12月,我們采用丹梔逍遙散加減方治療精神分裂癥患者高催乳素血癥56例,并與采用安慰劑治療62例對照觀察,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部118例均為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心科收治的精神分裂癥高催乳素血癥患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組,治療組56例,對照組62例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《臨床診療指南：精神病學(xué)分冊》中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);性別不限,年齡18～65歲,病情處于穩(wěn)定,但均因長期服用抗精神分裂癥藥物出現(xiàn)高催乳素血癥,男性>18.12 ng/mL,女>29.93 ng/mL;患者本人或其法定監(jiān)護(hù)人知情并自愿參加本研究,簽署知情同意書,經(jīng)過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 精神分裂癥急性發(fā)作期者;患有嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、顱腦外傷等及其他可影響催乳素分泌疾病者;有酒精、藥物依賴及智能障礙者;對本研究藥物過敏者;出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或不良反應(yīng)者。

1.3 治療方法 2組抗精神分裂癥的藥物均常規(guī)繼續(xù)服用。

1.3.1 治療組 予丹梔逍遙散加減方治療。藥物組成：柴胡12 g,炒白芍12 g,當(dāng)歸12 g,炒白術(shù)9 g,茯苓12 g,甘草6 g,麥芽30 g,牡丹皮9 g,梔子6 g,淫羊藿6 g。日1劑,水煎取汁150 mL,分早、晚2次溫服。

1.3.2 對照組 予中藥安慰劑治療。安慰劑的包裝、顏色、氣味、口味與治療組基本相同,且無害,每日150 mL,分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療12周后統(tǒng)計療效。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前及治療4、12周血清催乳素水平變化情況。②比較2組治療前及治療4、12周精神癥狀變化情況,采用PANSS進(jìn)行評價。PANSS共有30項,其中陽性癥狀和陰性癥狀各7條,一般精神病理癥狀16條,評分越高表示癥狀越嚴(yán)重[10]。③比較2組治療前及治療4、12周生活質(zhì)量變化情況,采用SQLS進(jìn)行評價。SQSL共30個條目,分為心理社會、動機(jī)/精力、癥狀/副反應(yīng)3個方面,其中心理社會方面共15條,動機(jī)/精力方面共7條,癥狀/副反應(yīng)方面共8條,評分越高表示生活質(zhì)量越差[11]。④統(tǒng)計分析治療組治療12周后血清催乳素水平與PANSS評分、SQLS評分之間的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前及治療4、12周血清催乳素水平變化比較 與本組治療前比較,治療組治療4、12周血清催乳素水平均降低(P<0.05),且治療組治療4、12周血清催乳素水平均低于對照組同期(P<0.05)。對照組治療4、12周血清催乳素水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前及治療4、12周血清催乳素水平變化比較

2.2 2組治療前及治療4、12周PANSS評分變化比較 2組治療4、12周PANSS評分與本組治療前比較及組間同期比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前及治療4、12周PANSS評分變化比較 分,

2.3 2組治療前及治療4、12周SQLS心理社會、動機(jī)/精力、癥狀/副反應(yīng)評分及總分變化比較 與本組治療前比較,治療組治療4、12周SQLS心理社會、動機(jī)/精力、癥狀/副反應(yīng)評分及總分均降低(P<0.05),且治療組治療4、12周SQLS心理社會、動機(jī)/精力、癥狀/副反應(yīng)評分及總分均低于對照組同期(P<0.05)。對照組治療4、12周SQLS心理社會、動機(jī)/精力、癥狀/副反應(yīng)評分及總分與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前及治療4、12周SQLS心理社會、動機(jī)/精力、癥狀/副反應(yīng)評分及總分變化比較 分,

2.4 治療組治療12周患者血清催乳素水平與PANSS評分、SQLS評分相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示,治療組治療12周血清催乳素水平與SQSL癥狀/副反應(yīng)評分及總分存在正相關(guān)性(r=0.259,P=0.005;r=0.263,P=0.004)。見表5。

表5 治療組治療12周患者血清催乳素水平與PANSS評分、SQLS評分相關(guān)性分析

3 討論

近年來,隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變,精神類患者的功能康復(fù)和生活質(zhì)量得到越來越多的重視,然而抗精神病藥物所導(dǎo)致的催乳素升高一直是影響患者治療依從性和預(yù)后的重要因素,常導(dǎo)致患者無法耐受而中斷治療[12]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為,抗精神病藥物所導(dǎo)致的高催乳素血癥與垂體前葉催乳素細(xì)胞的多巴胺D2受體阻斷相關(guān),多巴胺對催乳素釋放的抑制作用減弱,從而促進(jìn)催乳素的異常分泌,而催乳素的異常分泌除了引起性功能障礙等內(nèi)分泌紊亂,還與骨質(zhì)疏松、心血管疾病風(fēng)險升高息息相關(guān)[13]。因此,服用抗精神病藥物所致的高催乳素血癥是臨床上亟須解決的重要問題。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腎主生殖、主藏精,為先天之本,腎中精氣具有促進(jìn)和維持人體生殖機(jī)能的作用,而肝主疏泄、主藏血,肝血依賴腎精的滋養(yǎng),腎精又需要肝血的不斷補(bǔ)充,肝血與腎精相互資生、相互轉(zhuǎn)化,因此肝同樣具有調(diào)節(jié)和維持生殖功能的作用。而精神分裂癥患者高催乳素血癥主要是由于患者本就先天腎精不足,神竅失養(yǎng),又因藥物攻伐太過,導(dǎo)致腎虛精虧,肝郁不疏,氣血失和所致。因此治療應(yīng)以補(bǔ)腎疏肝為基本原則。丹梔逍遙散具有疏肝解郁、健脾和營兼清郁熱之功效,在治療神志病、情志病方面效果顯著,有助于穩(wěn)定患者情緒,提高生活質(zhì)量[14-15]。丹梔逍遙散是在《太平惠民和劑局方》逍遙散的基礎(chǔ)上加牡丹皮、梔子而成,是調(diào)節(jié)情志的經(jīng)典名方[16]。因此我們采用丹梔逍遙散加減方治療精神分裂癥患者高催乳素血癥,方中柴胡疏肝解郁,使肝氣得以條達(dá);當(dāng)歸養(yǎng)血和血;炒白芍養(yǎng)血斂陰,柔肝緩急;炒白術(shù)、茯苓健脾祛濕,使運化有權(quán),氣血有源;甘草益氣補(bǔ)中,緩肝之急;重用麥芽健脾行氣,與柴胡配伍增強(qiáng)疏肝解郁之力;牡丹皮、梔子瀉火除煩,活血化瘀;淫羊藿溫補(bǔ)腎陽,固精益氣。諸藥合用,共奏補(bǔ)腎填精、疏肝理氣、調(diào)和氣血、舒心暢志的功效。本研究結(jié)果顯示,治療組治療4、12周血清催乳素水平較治療前降低(P<0.05),且均低于對照組同期水平(P<0.05),說明丹梔逍遙散加減方對于抗精神分裂癥藥物所致的高催乳素血癥具有改善作用,這可能與丹梔逍遙散可直接作用于垂體前葉,調(diào)節(jié)內(nèi)分泌水平,促進(jìn)多巴胺受體活性增加,抑制催乳素生成有關(guān)[17-19]。

近年來,隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變,健康的理念不再單純追求生命的延長,而是同時要求提高生活質(zhì)量,即軀體、心理、社會功能等的完好狀態(tài)。在精神分裂癥患者中,各項維持和改善患者臨床癥狀和生活質(zhì)量的策略正在不斷制定和完善,而生活質(zhì)量已經(jīng)成為評價治療效果的重要指標(biāo)之一[20-21]。PANSS是用于評定精神分裂癥患者癥狀嚴(yán)重程度的醫(yī)學(xué)量表,其臨床應(yīng)用廣泛,受到普遍的歡迎和認(rèn)可[22]。而影響精神分裂癥患者生活質(zhì)量的因素非常多,且存在較大的個體化差異,因此患者生活質(zhì)量的評估需要對不同患者個體作出全面、充分的分析,其中SQLS是從心理社會、動機(jī)/精力、癥狀/副反應(yīng)3個維度評價患者生活質(zhì)量的綜合量表,具有穩(wěn)定性強(qiáng)、效率高的特點[23-25]。本研究結(jié)果顯示,2組治療4、12周PANSS評分與本組治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),分析其原因可能與本研究入組的精神分裂癥患者病情均處于比較穩(wěn)定的階段有關(guān);治療組治療4、12周SQLS心理社會、動機(jī)/精力、癥狀/副反應(yīng)評分及總分均較治療前降低(P<0.05),且均低于對照組同期(P<0.05),其中血清催乳素水平與SQSL癥狀/副反應(yīng)評分及總分存在正相關(guān)性(P<0.05),說明丹梔逍遙散加減方對精神分裂癥患者生活質(zhì)量具有明顯的改善作用,其作用機(jī)制可能與降低血清催乳素水平有關(guān),但也可能與丹梔逍遙散加減方的疏肝解郁、調(diào)節(jié)情志的作用有關(guān)[26],還需進(jìn)一步研究證實。

綜上所述,丹梔逍遙散加減方治療精神分裂癥患者高催乳素血癥臨床療效確切,可有效降低患者血清催乳素水平,提高患者生活質(zhì)量,是一種頗具治療效應(yīng)的臨床輔助治療手段。同時本研究也存在一些不足,如研究病例數(shù)較少,研究時間較短,未進(jìn)行停藥后的遠(yuǎn)期療效評估,有待將來針對上述問題進(jìn)一步深入研究。