張曉艷,秦耀輝（江蘇省盱眙縣中醫(yī)院,江蘇 淮安 211700）

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒持續(xù)感染導(dǎo)致的進(jìn)行性肝病，主要表現(xiàn)為食欲不振、發(fā)熱乏力、腹脹腹瀉、肝區(qū)疼痛等癥狀，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)出現(xiàn)黃疸、肝掌、蜘蛛痣以及慢性病容等，影響患者生命安全。目前，臨床針對(duì)慢性乙型肝炎可采用替諾福韋，搭配生活習(xí)慣調(diào)整進(jìn)行治療，該藥物能夠在腸道內(nèi)降解，代謝產(chǎn)物進(jìn)入人體后可抑制乙肝病毒脫氧核糖核酸（Hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）復(fù)制，從而保護(hù)肝臟組織，提升患者肝功能，間接抑制肝纖維化進(jìn)程[1]。不過在臨床實(shí)踐中此類治療方式雖抗毒性強(qiáng)、耐藥性低，但單一應(yīng)用難以顯著促進(jìn)機(jī)體肝臟功能自主恢復(fù)調(diào)節(jié)，從而緩解肝臟組織炎癥。而參照中醫(yī)理論，慢性乙型肝炎及肝纖維化表現(xiàn)多是由于患者臟腑功能不振，正氣不足，外加濕熱濁邪侵襲，進(jìn)而表現(xiàn)為肝郁氣滯、熱毒蘊(yùn)結(jié)，因此，針對(duì)慢性乙型肝炎應(yīng)從舒肝理氣、清熱祛濕和固本培元入手[2]。為此，本研究提出柴胡舒肝散聯(lián)合替諾福韋治療慢性乙型肝炎的臨床方案，并對(duì)盱眙縣中醫(yī)院收治的82例慢性乙型肝炎患者進(jìn)行觀察。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取盱眙縣中醫(yī)院2021年1月-2023年8月收治的82例慢性乙型肝炎患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組各41例，研究組男26例，女15例，年齡20-80歲，平均（51.12±13.05）歲，病程1-2年，平均（1.58±0.32）年，包括輕度12例，中度21例，重度8例；對(duì)照組男25例，女16例，年齡20-80歲，平均（50.89±13.04）歲，病程1-2年，平均（1.61±0.29）年，包括輕度13例，中度19例，重度9例。兩組一般資料比較，無明顯差異，具有可比性（P＞0.05），且經(jīng)該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《〈慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）〉解讀》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：①患者表現(xiàn)為倦怠、乏力、食欲不振、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等全身癥狀；②查體時(shí)有肝區(qū)疼痛、肝臟腫大、肝區(qū)叩痛等體征表現(xiàn)，并伴有惡心嘔吐、腹脹、納差、黃疸、皮膚黏膜出血點(diǎn)及紫斑等癥狀；③部分患者手掌兩側(cè)大小魚際肌處出現(xiàn)充血或紅色板塊狀，即肝掌，或是皮膚小動(dòng)脈分支末端呈輻射形擴(kuò)張，即蜘蛛痣表現(xiàn)，并出現(xiàn)面色黝黑、口角發(fā)炎、面部毛細(xì)血管擴(kuò)張等慢性病容；④血常規(guī)檢查可見紅細(xì)胞、血小板和白細(xì)胞明顯減少，中性粒細(xì)胞比例升高，且有核左移，血沉加快。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者臨床資料完整；②患者一般情況良好，且無其他嚴(yán)重臟器病變；③患者及家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究期間，患者依從性差，影響評(píng)估安全性；②在研究未結(jié)束之前退出或不配合研究者，影響評(píng)估持續(xù)性；③正在參加其他臨床試驗(yàn)者，影響評(píng)估獨(dú)立性。

1.2 治療方法 兩組治療周期均為2個(gè)月，對(duì)照組采用替諾福韋（規(guī)格：25mg/片）口服治療，每次25mg，每日1次；研究組則在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用柴胡舒肝散，其中藥物成分組成包括柴胡15g、陳皮15g、枳殼10g、白芍10g、川芎10g、香附8g、甘草5g。該藥方每日1服，每服藥使用1000mL水煎至400mL，將其均勻分為2份，每份200mL，早晚各1次。

1.3 觀察指標(biāo) 肝功能：治療開始前3d和治療結(jié)束后3d，分別抽取兩組清晨空腹肘動(dòng)脈血5mL，離心后得出血清樣本，采用兩點(diǎn)終點(diǎn)法測(cè)定谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine transaminase，ALT）及總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）水平，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)樣本中的谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate transaminase，AST）和血清白蛋白（Albumin，ALB）[4]水平，ALB水平越高或AST、TBIL、ALT水平越低，表示患者肝功能越正常。

肝纖維化：治療開始前3d和治療結(jié)束后3d，針對(duì)上述血清樣本，采用競(jìng)爭(zhēng)性放射免疫分析法檢測(cè)IV型膠原（Collagen type IV，C-IV），并采用化學(xué)發(fā)光免疫分析檢測(cè)層粘連蛋白（Laminin，LN）和透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）[5]，三者水平越低表示患者肝纖維化程度越低。

炎癥指標(biāo)：治療開始前3d和治療結(jié)束后3d，針對(duì)血清樣本，采用全自動(dòng)光化學(xué)分析儀檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）和降鈣素原（Procalcitonin，PCT）水平，二者水平越高表示患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)越高。

HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況：治療開始前3d和治療結(jié)束后3d，通過PCR擴(kuò)增熒光定量分析儀分別對(duì)兩組上述待檢血清進(jìn)行擴(kuò)增后檢測(cè)，上機(jī)檢測(cè)：58℃5min，95℃10min；循環(huán)方式：58℃50s，95℃15s；循環(huán)間隙30s，期間讀熒光，經(jīng)40循環(huán)后，以每mL拷貝數(shù)表示血清HBV-DNA載量，HBV-DNA載量＜100IU/mL即為陰性，且已知治療開始前兩組均為陽性。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)[6]顯效：患者發(fā)熱乏力、肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐等癥狀消失，且HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率≥90%；有效：患者臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，且20%≤HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率＜90%；無效：患者臨床癥狀表現(xiàn)無好轉(zhuǎn)，且HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率＜20%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)以SPSS22.0軟件分析，計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 治療結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組總有效率為95.12%，高于對(duì)照組的78.05%，組間比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組HBVDNA轉(zhuǎn)陰率為92.68%，高于對(duì)照組的75.61%，組間比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后肝功能比較 治療開始前3d，研究組與對(duì)照組TBIL、ALT、AST、ALB水平相比，均無明顯差異（P＞0.05）；治療結(jié)束后3d，兩組TBIL、ALT、AST水平均降低，ALB水平升高，且研究組肝功能優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后肝功能比較()

表2 兩組治療前后肝功能比較()

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 治療開始前3d，兩組C-IV、LN、HA水平比較，均無明顯差異（P＞0.05）；治療結(jié)束后3d，兩組C-IV、LN、HA水平均降低，且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較()

表3 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較()

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.4 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較 治療開始前3d，兩組CRP、PCT水平比較，均無明顯差異（P＞0.05）；治療結(jié)束后3d，兩組CRP、PCT水平均降低，且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較()

表4 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較()

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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3 討論

慢性乙型肝炎是指乙肝病毒侵入肝臟后，持續(xù)感染損害肝細(xì)胞6個(gè)月以上，并發(fā)炎癥壞死和肝纖維化，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)發(fā)展為肝性腦病和肝癌，具有一定程度的傳染性。目前，臨床針對(duì)慢性乙型肝炎可采用替諾福韋等藥物治療，但由于該病癥的病因復(fù)雜性，單一應(yīng)用此類療法難以自主恢復(fù)機(jī)體肝臟功能、緩解肝臟組織炎癥、抑制肝纖維化，因此選擇更為專業(yè)、持續(xù)的臨床方案以促進(jìn)慢性乙型肝炎患者臨床癥狀恢復(fù)，并提高其肝功能表現(xiàn)成為研究熱點(diǎn)。

過往研究[7]結(jié)果顯示，對(duì)于慢性乙型肝炎的臨床治療，應(yīng)該以清除致病病毒為基礎(chǔ)，糾正免疫代謝紊亂，改善肝功能障礙，抑制肝纖維化進(jìn)程，并減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而穩(wěn)定引導(dǎo)患者病癥向良性發(fā)展。替諾福韋作為核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥物，服用后可經(jīng)腸道吸收并降解為替諾福韋雙磷酸鹽，而后經(jīng)細(xì)胞激酶磷酸化可生成替諾福韋二磷酸，并競(jìng)爭(zhēng)性抑制二磷酸脫氧鳥嘌呤核苷合成分泌過程，最后依靠此藥理活性阻斷HBV-DNA正鏈合成、負(fù)鏈逆轉(zhuǎn)錄和聚合酶啟動(dòng)，從而抑制乙肝病毒復(fù)制和肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，達(dá)到強(qiáng)效抗病毒、保護(hù)肝臟組織、提升肝功能、抑制肝纖維化的治療目的[8]。所以在康曉迪[9]等學(xué)者的研究中，替諾福韋等藥物被認(rèn)為是治療慢性乙型肝炎的良好選擇。不過替諾福韋雖可以在一定程度上抗病毒感染、保護(hù)肝臟組織，但對(duì)于機(jī)體肝臟功能提升效果不夠顯著，無法從臟腑病因上緩解病癥，實(shí)現(xiàn)肝功能和肝臟炎癥的持久自主改善。為此，本研究提出柴胡舒肝散聯(lián)合替諾福韋治療慢性乙型肝炎的臨床方案。中醫(yī)理論中將慢性乙型肝炎病理表現(xiàn)歸屬于“肝瘟”“黃疸”等范疇，認(rèn)為其病因之本在肝臟功能不振、正氣虧虛、氣血運(yùn)化失常，其外因之標(biāo)在病邪侵襲、濕熱疫毒熾盛，最終內(nèi)外蘊(yùn)結(jié)之下出現(xiàn)氣滯濕盛、濕邪內(nèi)停于肝，所以中醫(yī)上將舒肝理氣、祛濕解毒、清熱退黃、扶本固正作為治療慢性乙型肝炎的第一要點(diǎn)。柴胡舒肝散便是從此理論出發(fā)，在其藥材組成成分中，柴胡和香附疏散退熱、疏肝解郁、升舉陽氣；陳皮理氣健脾、調(diào)中燥濕；枳殼理氣寬中、行滯消脹；白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽；川芎活血祛瘀、祛風(fēng)止痛；輔以甘草補(bǔ)脾益氣、清熱解毒，諸藥合用，共奏舒肝益氣、清熱滲濕之效。根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)顯示，柴胡舒肝散中的多種藥材活性成分也能夠輔助抑制肝纖維化抗原分泌，并降解磷脂酶，阻止肝臟炎癥反應(yīng)，提高細(xì)胞免疫功能，在消炎和抗感染的同時(shí)，提升免疫系統(tǒng)自主防御抵抗能力[10]。此外，和替諾福韋單一應(yīng)用相比，柴胡舒肝散作為中成藥制劑與替諾福韋共同應(yīng)用后，護(hù)肝效果明顯，藥物成分更利于代謝。正如本研究所示，研究組治療總有效率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和ALB水平高于對(duì)照組，TBIL、ALT、AST水平低于對(duì)照組，都表明柴胡舒肝散聯(lián)合替諾福韋治療效果和安全性更好，分析其原因在于，聯(lián)合方案先以替諾福韋抑制病毒復(fù)制為前提，再以柴胡舒肝散保護(hù)肝臟組織、提升機(jī)體肝功能，有助于進(jìn)一步激活肝臟組織細(xì)胞免疫效率，并輔助抑制肝纖維化和炎癥反應(yīng)，真正做到消炎解毒和肝功能提升的多重療效。與此同時(shí)，C-IV和LN作為血管基底膜主要成分，在肝功能出現(xiàn)損傷時(shí)會(huì)互相結(jié)合形成內(nèi)皮基膜，進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化，因此二者常被作為觀察病毒性肝炎患者肝纖維化程度的重要指標(biāo)，而HA則是存在于人體中的天然聚糖類物質(zhì)，與肝纖維化進(jìn)程和速率息息相關(guān)。研究結(jié)果還顯示，研究組C-IV、LN和HA水平均低于對(duì)照組，表明隨著聯(lián)合治療方案的進(jìn)行，既實(shí)現(xiàn)了肝功能提升，又有助于緩解肝纖維化，側(cè)面印證了聯(lián)合方案的可行性和實(shí)用性。此外，PCT作為診斷和監(jiān)測(cè)細(xì)菌炎性疾病感染的重要參數(shù)，CRP作為由白介素誘導(dǎo)肝臟合成的、公認(rèn)最有價(jià)值的典型急性時(shí)相蛋白，二者水平指數(shù)的變化不僅直接反映患者肝臟炎性反應(yīng)的活躍程度，還有助于對(duì)患者臨床病癥和炎癥活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)控分析。而根據(jù)本研究結(jié)果顯示，研究組PCT、CRP水平低于對(duì)照組，也表明聯(lián)合治療方案能夠明顯減輕機(jī)體肝臟炎癥，加快肝功能恢復(fù)。不過受限于本研究樣本數(shù)量局限性，后續(xù)仍需深入探究柴胡舒肝散聯(lián)合替諾福韋治療慢性乙型肝炎的臨床療效。

綜上所述，柴胡舒肝散聯(lián)合替諾福韋治療慢性乙型肝炎效果顯著，能夠有效阻斷乙肝病毒復(fù)制，并抑制肝纖維化進(jìn)程，改善患者肝臟炎癥，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，值得進(jìn)一步在臨床中推廣應(yīng)用。