史 娜 宋娟麗 尹玉紅 王 靜

1.邯鄲市傳染病醫(yī)院肝四科 (河北 邯鄲, 056002) 2.邯鄲市中心醫(yī)院腫瘤三科 3.邯鄲市叢臺(tái)區(qū)和平街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 4.邯鄲市傳染病醫(yī)院CT室

慢性乙型肝炎(CHB)是一種慢性病毒性傳染疾病,由乙型肝炎病毒感染所致,如果病情沒(méi)有得到有效控制,會(huì)逐漸進(jìn)展為肝硬化,甚至肝癌[1,2]。隨著我國(guó)社會(huì)人口的老齡化、老年人群機(jī)體功能的下降,使得老年人成為HBV的易感人群,導(dǎo)致老年CHB的發(fā)病率越來(lái)越高[3]。臨床治療CHB首要是抗病毒治療,核苷(酸)類似物(NAs)對(duì)抑制HBV復(fù)制具有高效性,現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床,目前替諾福韋(TDF)和恩替卡韋( ETV)已被推薦為CHB的抗病毒一線藥物[4,5]。紅外肝病治療儀的主要原理是將紅外線的光能轉(zhuǎn)為熱能,照射肝區(qū)可促進(jìn)局部溫度升高,加快血液循環(huán),促進(jìn)肝臟微循環(huán),促進(jìn)血管內(nèi)活性物質(zhì)的新陳代謝,提高藥物的吸收率,使治療效果更好[6]。強(qiáng)肝丸是一種中藥丸劑,臨床上常用于治療肝炎、肝纖維化類疾病。為了探討紅外肝病治療儀聯(lián)合抗病毒治療及強(qiáng)肝丸對(duì)老年CHB患者的治療效果,本文選取邯鄲市傳染病醫(yī)院收治的老年CHB患者作為研究對(duì)象,現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年12月至2021年12月在邯鄲市傳染病醫(yī)院門(mén)診收治的107例老年CHB患者為研究對(duì)象,進(jìn)行回顧性研究。其中觀察組患者男29例,女24例,年齡60～73歲,平均(64.5±3.9)歲,病程1～14年,平均(7.13±1.52)年,HBV DNA水平3.75～8.21 log IU/ml,平均(5.76±1.82)log IU/ml;對(duì)照組患者男28例,女26例,年齡60～74歲,平均(64.8±4.1)歲,病程1～13年,平均(7.02±1.49)年,HBV DNA水平3.92～8.34 log IU/ml,平均(5.94±1.87)log IU/ml。兩組患者基本資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2019版)中關(guān)于CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];年齡在60～80歲;HBV DNA≥20 IU/mL,HBeAg陽(yáng)性,均在6個(gè)月以上;入院前6周未使用免疫調(diào)節(jié)劑和抗病毒藥物;本研究經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn);均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):肝功能失代償期者;合并其他類型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、EB病毒等感染;合并藥物性肝病、自身免疫性肝病、肝癌等其他肝病;惡性腫瘤;精神性疾病;合并嚴(yán)重心、腦、腎等疾病;對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏。根據(jù)治療方法將患者分為兩組,觀察組53例和對(duì)照組54例。

1.3 治療方法 在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上,對(duì)照組患者給予恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019)口服,1片/次,1次/d,強(qiáng)肝丸(西安自力中藥集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z61021198,規(guī)格9 g/粒)口服,2丸/次,2次/d;觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上,加用紅外肝病治療儀(杭州大力神醫(yī)療器械有限公司,型號(hào)DSG -Ⅳ)照射治療,照射部位為肝區(qū),光源與皮膚的距離為20 cm,1次/d,30 min/次。在治療3個(gè)月后對(duì)兩組患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.4 觀察指標(biāo) ①血清學(xué)及病毒學(xué)指標(biāo):觀察治療前后HBV DNA、HBeAg水平,并計(jì)算HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率。HBV DNA定量檢測(cè)試劑購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司,采用羅氏LightCycler 480II熒光定量PCR儀檢測(cè),檢測(cè)下限為20 IU/ml,HBV DNA低于檢測(cè)下限,判斷為陰性,ALT<40 U/L為正常。HBeAg試劑盒購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司,采用羅氏MODULARE170全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè),HBeAg<1 COI檢測(cè)值為陰性;②肝功能指標(biāo):觀察治療前后肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)],采用羅氏公司Cobas6000自動(dòng)生化分析儀檢測(cè);③肝纖維化指標(biāo):透明質(zhì)酸酶(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PC Ⅲ)及Ⅳ型膠原(Ⅳ-C),采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè),試劑盒購(gòu)自上海研啟生物科技有限公司;④血清細(xì)胞因子:轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、白介素-17(IL-17)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)均采用ELISA法檢測(cè),試劑盒購(gòu)自上海臻科生物科技有限公司,設(shè)備為英國(guó)Biochrom Anthos 2010酶標(biāo)儀;⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況:觀察兩組患者胃腸道反應(yīng)、頭痛等不良反應(yīng)。

1.5 療效評(píng)價(jià) 參照慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)制定療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]。顯效:患者臨床癥狀消失,肝脾恢復(fù)正?；蚧乜s,無(wú)痛感,肝功能恢復(fù)正常,病毒學(xué)指標(biāo)(HBeAg、HBV DNA、HBsAg)均轉(zhuǎn)陰,以上效果穩(wěn)定維持6個(gè)月以上;有效:臨床癥狀消失,或好轉(zhuǎn)明顯,肝脾腫大未加劇,痛感不明顯,肝功能恢復(fù)至正常,或比之前降低50%以上,病毒學(xué)指標(biāo)有1項(xiàng)轉(zhuǎn)陰,以上效果穩(wěn)定維持3個(gè)月以上;無(wú)效:未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù),計(jì)量資料肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)、血清細(xì)胞因子采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料臨床療效、血清學(xué)及病毒學(xué)指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生率采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組53例,其中顯效42例,有效7例,無(wú)效4例,總有效率92.5%。對(duì)照組54例,其中顯效30例,有效11例,無(wú)效13例,總有效率75.9%。觀察組總有效率比對(duì)照組高(92.5%vs75.9%)(χ2=5.467,P<0.05)。

2.2 兩組患者血清學(xué)及病毒學(xué)指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血清學(xué)及病毒學(xué)指標(biāo)的比較

2.3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

2.5 兩組患者治療前后血清炎性因子比較 見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血清炎性因子的比較

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率 觀察組患者53例中,3例發(fā)生胃腸道反應(yīng),3例頭痛,2例照射部位皮膚發(fā)紅及瘙癢,1例肌酸激酶升高,不良反應(yīng)發(fā)生率17.0%。對(duì)照組54例中,3例發(fā)生胃腸道反應(yīng),2例頭痛,不良反應(yīng)發(fā)生率9.3%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.403,P>0.05)。

3 討論

紅外肝病治療儀采用的是脈動(dòng)生物信息技術(shù),紅外波能促進(jìn)肝臟血流增加,改善肝臟微循環(huán),促使肝細(xì)胞獲得充足的血氧與營(yíng)養(yǎng),可促進(jìn)細(xì)胞的能量滲透與吸收,促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù),同時(shí)還可誘導(dǎo)肝臟免疫成分的增加,激活人體的免疫系統(tǒng),增強(qiáng)免疫能力[8]。肝病治療儀具有輻射穿透深、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn),在臨床常用于輔助治療慢性肝炎、肝硬化等,其能有效改善患者的臨床癥狀、肝臟血流動(dòng)力學(xué)、肝功能及相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)[9]。史娜等[10]研究表明,紅外肝病治療儀與抗病毒藥物恩替卡韋及中藥湯劑乙肝抗纖湯聯(lián)用可取得更好治療效果,不僅能改善臨床癥狀、促進(jìn)肝功能恢復(fù)、降低肝臟纖維化指標(biāo),還能有效調(diào)節(jié)炎癥因子水平,促進(jìn)患者康復(fù)。

恩替卡韋是抗乙型肝炎病毒治療的一線藥物之一,其屬于鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物,對(duì)HBV聚合酶具有高親和力,可通過(guò)抑制HBV聚合酶作用,快速有效地阻止HBV復(fù)制過(guò)程,由此而產(chǎn)生高效的抗HBV活性[11]。作為抗HBV的一線藥物,恩替卡韋的優(yōu)點(diǎn)是抗病毒作用療效較好,耐藥率低,其缺點(diǎn)是孕婦不能使用,會(huì)出現(xiàn)低磷血癥、骨質(zhì)疏松,乳酸酸中毒及腎功能損害等并發(fā)癥[12]。劉娜等[13]研究表明,替諾福韋與恩替卡韋治療老年CHB患者具有相同的抗病毒效果,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但應(yīng)用替諾福韋過(guò)程中還需要定期評(píng)估腎功能,隨著年齡的增長(zhǎng),腎小球?yàn)V過(guò)率成下降趨勢(shì),因此對(duì)老年CHB患者在選擇抗病毒藥物時(shí)應(yīng)考慮對(duì)腎功能的影響。因此,恩替卡韋可能比替諾福韋更適合老年CHB患者。

強(qiáng)肝丸是一種中藥丸劑,主要由當(dāng)歸、丹參、白芍、郁金、黃芪等十幾味中草藥制成,具有補(bǔ)脾養(yǎng)血、益氣解郁的功效,臨床上用于治療氣血不足的肝郁脾虛、腎虛型慢性肝炎[14]。趙西太等[15]研究表明,強(qiáng)肝丸通過(guò)抑制血清中金屬蛋白酶組織抑制因子的表達(dá),促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解作用,同時(shí)增強(qiáng)肝內(nèi)巨噬細(xì)胞活動(dòng),從而產(chǎn)生阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程的作用。

本研究結(jié)果表明,相比于對(duì)照組,觀察組總有效率更高,說(shuō)明紅外肝病治療儀聯(lián)合抗病毒治療及強(qiáng)肝丸能顯著提高對(duì)老年CHB患者的治療效果紅外肝病治療儀通過(guò)改善肝臟微循環(huán),增強(qiáng)肝臟的抗病能力和修復(fù)能力,結(jié)合恩替卡韋的高效抗病毒效果及強(qiáng)肝丸的抗肝纖維化和保護(hù)肝功能作用,能產(chǎn)生很好的協(xié)同作用,顯著增強(qiáng)了治療效果。本研究還表明,治療后觀察組患者ALT復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯更高。說(shuō)明聯(lián)合治療能產(chǎn)生更強(qiáng)的抗病毒活性,有效抑制病毒的復(fù)制,免疫學(xué)控制更好,因此產(chǎn)生更高的ALT復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率。

HBV在肝細(xì)胞中不斷地復(fù)制、轉(zhuǎn)錄,會(huì)誘發(fā)肝細(xì)胞炎癥反應(yīng),導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死,同時(shí)還會(huì)引起肝ECM過(guò)度增生及異常沉積,引起肝臟纖維化。抑制HBV復(fù)制可有效減輕肝臟炎癥反應(yīng)和肝纖維化進(jìn)展[16]。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者治療后血清ALT、AST、TBil水平更低,相比血清LN、HA、PC Ⅲ、Ⅳ-C水平更低。提示本研究聯(lián)合治療方案能對(duì)肝功能和肝纖維化改善效果明顯,能夠有效抑制肝纖維化進(jìn)程,有利于患者的恢復(fù)。

機(jī)體的炎癥反應(yīng)程度與慢性肝炎及肝纖維化的發(fā)生發(fā)展均有密切關(guān)系。TGF-β1是機(jī)體發(fā)生肝纖維化最關(guān)鍵的細(xì)胞因子[17]。當(dāng)炎癥反應(yīng)增強(qiáng)時(shí),TGF-β1處于激活狀態(tài),可活化肝星狀細(xì)胞(HSC),促進(jìn)ECM分泌增加,引起肝纖維化[18]。IL-6是急性期炎癥細(xì)胞因子,主要誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子分泌,從而介導(dǎo)乙型肝炎免疫病理?yè)p傷和肝纖維化[19]。TNF-α能直接對(duì)肝臟產(chǎn)生炎癥損傷,還可增強(qiáng)星狀細(xì)胞促纖維化效應(yīng),提高ECM合成量,最終引起ECM的合成和沉積,從而導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化[20]。本研究結(jié)果表明,觀察組治療后血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平均明顯更低,說(shuō)明聯(lián)合治療方案能顯著降低CHB患者體內(nèi)的高炎癥狀態(tài),抑制TGF-β1激活,降低炎性細(xì)胞因子IL-6、TNF-α水平,減輕肝臟的炎性損傷,有利于肝臟的損傷修復(fù),從而延緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程。另外兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示聯(lián)合治療沒(méi)有明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生,在對(duì)癥治療后均可緩解,患者具有較好的耐受性。

本研究樣本量不大,入選病例時(shí)可能存在偏移,且觀察時(shí)間較短,后續(xù)還應(yīng)再進(jìn)一步進(jìn)行大樣本的研究,且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)及患者年齡的增長(zhǎng),繼續(xù)使用恩替卡韋是否會(huì)出現(xiàn)明顯的腎損害還需后續(xù)長(zhǎng)期的隨訪和觀察。

綜上,在抗病毒治療及強(qiáng)肝丸基礎(chǔ)上加用紅外肝病治療儀對(duì)老年CHB患者能取得更好的臨床效果,能有效促進(jìn)相關(guān)血清學(xué)及病毒學(xué)指標(biāo)轉(zhuǎn)陰,改善肝功能及肝纖維化指標(biāo),并降低相關(guān)炎性因子。