吳彤，周云芝，徐淑鳳，楊勝波*

1遵義醫(yī)科大學(xué)人體解剖學(xué)教研室，貴州遵義 563003；2北京市應(yīng)急總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100028；3秦皇島市第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河北秦皇島 066000

氣管食管瘺(tracheoesophageal fistula，TEF)是指氣管或支氣管與食管之間的病理性瘺道，包括氣管-食管瘺和支氣管-食管瘺(bronchoesophageal fistula，BEF)，臨床以氣管-食管瘺較多見(jiàn)。TEF致病原因較多，臨床并不罕見(jiàn)，治療困難且病死率較高。該病可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，惡性TEF患者病情進(jìn)展迅速，如治療不及時(shí)可在短期(6～12 周)內(nèi)死亡[1]。既往研究顯示，TEF 未及時(shí)治療者預(yù)后很差，即使成功接受治療的患者，病死率仍高達(dá)12%[2]。目前針對(duì)TEF的治療方式較多，但多數(shù)療效不佳，因此，探索新的治療手段的需求尤為迫切[3]。本文綜述近年來(lái)TEF診斷、治療及策略選擇的相關(guān)研究進(jìn)展，以期為TEF的臨床診療提供參考。

1 病因及分類

TEF 可分為先天性和獲得性兩大類。先天性TEF 主要發(fā)生于患兒的胚胎發(fā)育時(shí)期，常與食管閉鎖同時(shí)出現(xiàn)，因此合并稱為食管閉鎖-氣管食管瘺[4]。獲得性TEF 可在病理學(xué)上進(jìn)一步分為非惡性與惡性TEF。 獲 得 性 非 惡 性TEF(non-malignant TEF，NMTEF)主要與醫(yī)源性損傷包括機(jī)械性通氣的并發(fā)癥、氣管食管相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥、肉芽腫性縱隔感染、外傷、腐蝕性損傷、異物、結(jié)核分枝桿菌等病原微生物感染或支氣管局部炎癥等相關(guān)[4]。獲得性惡性TEF(malignant TEF，MTEF)是由食管癌、肺癌或甲狀腺癌等惡性腫瘤進(jìn)展侵犯引起，也可由腫瘤相關(guān)的治療措施導(dǎo)致，如頸胸部食管腫瘤切除重建后吻合口漏、食管/氣管惡性腫瘤致食管/氣管狹窄的擴(kuò)張手術(shù)和支架置入術(shù)、氣管食管腫瘤的放化療或食管/氣管的侵入性治療等，導(dǎo)致氣管、支氣管等呼吸道與食管的病理性瘺口。

2 診 斷

TEF 早期由于瘺口較小不易被發(fā)現(xiàn)，一旦瘺口形成往往在較短時(shí)間內(nèi)迅速擴(kuò)大甚至危及生命，增加了治療難度。因此，TEF 的早期識(shí)別和診斷尤為重要。先天性TEF 的臨床征象包括流涎、進(jìn)食后嗆咳、發(fā)紺、呼吸窘迫等[5]。近期文獻(xiàn)報(bào)道的TEF 1例具有類似“貓鳴”的癥狀，也可視為先天性TEF 的一種表現(xiàn)[6]。胸腹部 X 線攝影檢出鼻胃管滯留是TEF診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。

非先天性患者當(dāng)出現(xiàn)氣管分泌物突然增多，吞咽后陣發(fā)性嗆咳，咳出食物殘?jiān)鼤r(shí)，有必要排除TEF。影像學(xué)檢查包括食管造影、X線胸片、胸部增強(qiáng) CT 和內(nèi)鏡檢查[8]等。即使單一檢查能夠明確診斷，也有必要進(jìn)行胸部影像學(xué)和內(nèi)鏡聯(lián)合檢查(如果可能，同時(shí)進(jìn)行軟性支氣管鏡和上消化道內(nèi)鏡檢查)。支氣管鏡和消化道內(nèi)鏡檢查可直視瘺口，有助于瘺口位置和大小的確定。當(dāng)黏膜壁呈現(xiàn)紅腫癥狀時(shí)，非常小的瘺容易被忽視；而應(yīng)用氣管鏡觀察氣管時(shí)，可口服或通過(guò)食管鏡注入亞甲藍(lán)或空氣，如在氣管內(nèi)看到藍(lán)色泡沫或吸痰時(shí)吸出藍(lán)染痰液，可間接反映TEF 的存在。支氣管鏡檢查可評(píng)估氣管損傷的程度，精確定位瘺的位置及其距離聲帶、隆突等的距離。雖然沒(méi)有正式的指南，但多數(shù)專家認(rèn)為食管造影和內(nèi)鏡檢查對(duì)疾病的診斷和術(shù)前準(zhǔn)備是必要的。食管造影優(yōu)先選用鋇劑，較石蠟油具有更好的生理耐受性，后者因高滲性與肺水腫關(guān)系密切[9]。

3 治療方法與處理策略

TEF 的病因較多，其治療策略需要個(gè)體化，包括外科治療(如瘺道切除術(shù)和修補(bǔ)術(shù)等)、氣管或食管支架置入、局部生物膠水封閉，近年更有干細(xì)胞治療等方法顯示出良好的應(yīng)用前景。

3.1 一般處理原則 TEF 較嚴(yán)重的并發(fā)癥是呼吸道污染、肺炎，甚至導(dǎo)致肺源性敗血癥而危及生命。先天性TEF 主要治療由解剖畸形引起的并發(fā)癥，獲得性TEF需處理瘺道形成的致病因素。用H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行抑酸治療，以降低胃酸的酸度和體積。臥床患者需抬高床頭至45°，嚴(yán)格限制經(jīng)口進(jìn)食，應(yīng)用抗反流藥物，加強(qiáng)口腔吸引，并予祛痰藥和吸痰等對(duì)癥治療。對(duì)于有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者，可將氣管內(nèi)插管向前推進(jìn)，將氣囊置于瘺口遠(yuǎn)端，以防止呼吸道污染。

3.2 外科手術(shù) TEF 的外科治療包括氣管食管瘺切除術(shù)、氣管食管瘺口分別修補(bǔ)術(shù)[10-11]、切除氣管/食管病變端端吻合[12]及通過(guò)胸腔鏡修復(fù)[13]等，視具體情況可進(jìn)行上述術(shù)式的單選或組合。切除受累的氣管并直接縫合食管缺損是治療插管后TEF 的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。對(duì)難以實(shí)施上述徹底性手術(shù)者，可實(shí)施姑息性手術(shù)，如氣管食管瘺曠置、頸段/胸段食管外置、胃及空腸造瘺等。Dario等[14]報(bào)道了過(guò)頸椎前路手術(shù)修復(fù)TEF 1 例。橫斷氣管切開(kāi)并遠(yuǎn)端殘端回縮后，直接閉合食管缺損[15]，用合成生物可吸收補(bǔ)片修復(fù)膜性氣管缺損[16]，然后在縫合線間置入肌肉瓣[17-18]，重建氣管。對(duì)于不適合行氣管切除和吻合術(shù)的患者，這種替代氣管成形術(shù)可治療較大的TEF，患者術(shù)后無(wú)氣管狹窄或環(huán)周氣管缺損，療效明確。Koch等[19]對(duì)21 例TEF 進(jìn)行外科瘺口縫合，成功率為95.5%，其中52.4%的患者接受了二次手術(shù)，但TEF的最終閉合率達(dá)91.5%。需要指出的是，單純外科瘺口手術(shù)操作復(fù)雜，患者自身的各種高危因素可能對(duì)治療結(jié)果造成不良影響，且多數(shù)患者身體狀態(tài)可能難以耐受手術(shù)治療。在惡性瘺道存在的情況下行手術(shù)切除更加困難，盡管可聯(lián)合食管曠置等其他外科手段，但預(yù)后不良，病死率較高[20]。近期Kennedy 等[21]報(bào)道，與其他技術(shù)比較，滑片氣管成形術(shù)(slide tracheoplasty)是治療復(fù)雜先天性和獲得性TEF 的有效外科術(shù)式，且并發(fā)癥發(fā)生率較低。

3.3 氣管或食管支架 對(duì)于因惡性或良性肺、食管疾病引起的氣管阻塞及瘺管，置入多種不同材料制成的氣管或食管支架是一種重要的治療方法。目前，氣管支架置入術(shù)已成為應(yīng)用廣泛且流行的技術(shù)。支架置入術(shù)一般包括氣管支架置入術(shù)、食管支架置入術(shù)、食管與氣管同步雙支架置入術(shù)等。

3.3.1 氣管支架 單氣管支架的理想指征是存在氣管狹窄相關(guān)的潛在因素或TEF 發(fā)生于近端氣管，且食管支架的放置在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性。這是由于TEF 的位置近端處于食管狹窄或腫瘤引起的食管腔阻塞處，使得擴(kuò)張或支架置入具有挑戰(zhàn)性，故考慮氣管支架置入。氣管支架的位置必須完全覆蓋瘺口，理想的是超過(guò)瘺口半徑20 mm[22]。從理論上說(shuō)，這種方式可保證支架置入后不會(huì)出現(xiàn)瘺道縱向擴(kuò)張。然而，由于瘺口位置的不確定性，20 mm 的安全范圍可能難以實(shí)現(xiàn)。

目前主要有兩種材料制作的氣管支架——金屬支架和硅酮支架；此外還有混合型支架(金屬支架覆硅酮膜、聚丙烯膜或其他膜)和在研的其他多種支架(生物降解支架、藥物洗脫支架、生物工程支架、3D 打印支架等)，有不同的尺寸、形狀和直徑可供選擇。直型支架適用于近端氣管，“L”或“Y”型支架用于遠(yuǎn)端氣管，氣管支架外徑應(yīng)大于瘺口處氣管內(nèi)徑的10%～20%。自膨式金屬支架(self-expandable metallic stent，SEMS)易于置入放置，成為TEF 臨床應(yīng)用的首選，且能夠更好地貼壁于氣管黏膜。與硅酮支架相比，SEMS可使用導(dǎo)絲或直接在支氣管鏡下可視化放置。此外，SEMS 與氣管壁的貼壁位置較好，有利于降低支架的遷移率[23]。然而，SEMS的耐久性較差，易發(fā)生金屬疲勞和支架斷裂。在用于MTEF時(shí)，SEMS的耐久性不足并非突出問(wèn)題，因?yàn)檫@些患者很少存活超過(guò)幾個(gè)月。Wang等[24]認(rèn)為，在MTEF的治療中傾向于選擇SEMS，術(shù)后完全閉合率可達(dá)71%。因耐久性不足，SEME 在NMTEF 中的應(yīng)用受到限制。

硅膠支架外表面有螺柱，旨在防止遷移和減少黏膜缺血[25]。然而，這些螺柱可能會(huì)阻止支架與氣管腔完全貼壁，從而降低支架的密封效果。在NMTEF的管理中，硅膠支架比SEMS的耐久性更好，因此臨床應(yīng)用更為廣泛。

3.3.2 食管支架 食管支架置入是封堵食管中段和遠(yuǎn)端瘺口的良好選擇，尤其是對(duì)無(wú)氣管狹窄的患者。此外，食管壁柔韌性好，可更好地貼合支架。SEMS是大多數(shù)惡性病例理想的食管支架，這是由于其在各種惡性食管疾病中所展示出的持久性、適用性和良好的療效。當(dāng)將覆膜與未覆膜的 SEMS 進(jìn)行比較時(shí)，覆膜的支架展現(xiàn)出抗腫瘤生長(zhǎng)的特性，但其發(fā)生移位的概率更高[25]。對(duì)于良性食管疾病，由于自膨脹塑料支架易于取出的特性，所以在臨床治療中常被應(yīng)用[2-3]。但是近年來(lái)，針對(duì)良性食管疾病，如穿孔、瘺管或狹窄等的治療，也有使用完全覆膜的SEMS進(jìn)行治療的報(bào)道[26]。對(duì)于瘺口直徑的測(cè)量，可在食管中使用球囊導(dǎo)管來(lái)估計(jì)近似的直徑，有助于支架的定制選擇。食管支架置入術(shù)已知的并發(fā)癥包括外源性氣管壓迫、出血、食管穿孔及新的TEF 形成等[26]。對(duì)于食管支架置入的外壓可能導(dǎo)致氣管阻塞的高風(fēng)險(xiǎn)患者，在特定情況下可考慮同時(shí)使用氣管和食管“雙重”支架。

3.3.3 食管與氣管雙支架 當(dāng)TEF 患者食管和氣管均存在中重度狹窄，或者單獨(dú)使用食管或氣管支架封閉瘺口不能實(shí)現(xiàn)時(shí)，可采用食管和氣管支架聯(lián)合置入的治療方式。此時(shí)由于解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的原因，單獨(dú)置入食管支架可能造成支氣管壓迫而導(dǎo)致窒息。因此，雙支架的應(yīng)用是必要的[27]。首先放置的應(yīng)該是氣管支架，然后再置入食管支架，應(yīng)避免食管支架對(duì)氣管的壓迫而加重氣管狹窄，加劇患者的呼吸困難甚至威脅生命。

日本學(xué)者Nakagomi等[28]在2020年報(bào)道11例患者(其中合并食管氣管狹窄8例，合并有瘺3例) 成功接受了雙支架置入術(shù)，患者的呼吸和吞咽困難均得到滿意的恢復(fù)；且除呼吸機(jī)依賴的1 例外，其他患者的瘺口均成功封閉；患者癥狀緩解維持了較長(zhǎng)時(shí)間(>3個(gè)月2例，2～3個(gè)月3例，1～2個(gè)月5例)。一項(xiàng)對(duì)112例患者生存影響的前瞻性評(píng)估顯示，使用氣管支架的患者(n=65)的平均生存期 為219.1 d [95% 置信區(qū)間 (CI) 197.3～240.9 d] ，使用食管支架的患者(n=37)為 262.8 d(95% CI 244.4～281.3 d)，接受雙支架置入的患者(n=10)為252.9 d(95% CI 192.9～312.9 d)[29]。盡管僅基于生存時(shí)間還不能確定哪種形式的支架置入方法更好，但仍可預(yù)測(cè)接受單一支氣管支架置入的部分患者會(huì)因?yàn)槭彻苤Ъ艿闹萌攵M(jìn)一步獲益。

3.4 超視距內(nèi)鏡吻合夾(over the scope clip，OTSC)技術(shù) 自2007 年Kirschniak 等[30]報(bào)道OTSC 作為新技術(shù)進(jìn)行的胃腸道缺損吻合案例后，OTSC 開(kāi)始應(yīng)用于TEF。OTSC由高彈性的鈦鎳記憶合金制成，夾子可將病灶鉗夾和夾閉，適用于早期食管1～2 cm的瘺口。OTSC 的夾子在寬度和閉合力及發(fā)射方式方面均超過(guò)了傳統(tǒng)的內(nèi)夾，對(duì)患者吞咽食物的影響較小[31]。

3.5 醫(yī)用生物蛋白膠 生物蛋白膠是從動(dòng)物血液中提取的相關(guān)成分，由主體和催化劑兩部分組成，主體含纖維蛋白原、凝血酶原す因子，催化劑主要含凝血酶、氯化鈣溶液。醫(yī)用生物蛋白膠具有局部刺激少，固化迅速、膠接強(qiáng)度大和顯著的抗菌性等特點(diǎn)，適合瘺口吻合粘接。經(jīng)胃鏡應(yīng)用醫(yī)用生物蛋白膠封堵術(shù)是一種有效的治療手段，值得臨床選擇使用。其對(duì)小瘺口(<5 mm)在內(nèi)鏡下成功治療的可能性相對(duì)較大，而對(duì)大瘺口(>8 mm)，如果膠水流入氣管，則會(huì)對(duì)支氣管造成致命損傷[32]。而且其黏稠性可使氣管鏡/胃鏡之前端鏡體黏著封堵，影響進(jìn)一步操作，是其難以規(guī)避的缺點(diǎn)。

3.6 雙盤封堵器(Amplatzer) 起初設(shè)計(jì)是用于經(jīng)導(dǎo)管閉合心臟缺損，現(xiàn)已成功地用于治療TEF 和與非惡性原因有關(guān)的支氣管食管瘺[33-34]。但有報(bào)道使用Amplatzer 裝置可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的氣管并發(fā)癥，如黏膜粘連和肉芽組織形成引起氣管阻塞，與裝置本身有關(guān)的糜爛性改變引起新的TEF 等。此外，與氣管支架不同，Amplatzer 減少了氣管橫截面積。因此，這種裝置難以應(yīng)用于TEF的處理[35]。

3.7 再生醫(yī)學(xué)方法 近年來(lái)基于間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stromal/stem cells，MSC)的再生醫(yī)學(xué)方法治療TEF 受到廣泛關(guān)注[36]。骨髓、脂肪組織和臍帶血是臨床試驗(yàn)中常用的MSC來(lái)源。MSC是一種多能細(xì)胞，被認(rèn)為是源于中胚層的非造血成體干細(xì)胞的子集，具有成纖維細(xì)胞樣形態(tài)和多向分化潛能[37-39]。MSC 的治療效果涉及復(fù)雜的機(jī)制，如移植后的MSC整合到宿主受損組織中促進(jìn)細(xì)胞存活、增殖、旁分泌的作用，以及干細(xì)胞對(duì)機(jī)體先天和獲得性免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)等[40]。MSC 被啟動(dòng)后根據(jù)損傷部位環(huán)境的生物學(xué)信息，可分泌多種細(xì)胞保護(hù)性旁分泌因子，以增強(qiáng)損傷組織的修復(fù)再生[41]。MSC 可產(chǎn)生多種生長(zhǎng)因子，如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (insulin-like growth factor-1，IGF-1)、表皮生長(zhǎng)因子 (epidermal growth factor，EGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF)，以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transformation growth factor-β，TGF-β)、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)等[42]。這些因子可抑制炎癥反應(yīng)，觸發(fā)血管生成過(guò)程，增強(qiáng)成纖維細(xì)胞活性，促進(jìn)祖細(xì)胞在原位組織中的分化和增殖等[43]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，1例先天性TEF的55歲男性患者接受了加壓注射器定點(diǎn)自體脂肪干細(xì)胞注射2次后獲得成功，且其保持長(zhǎng)期完全愈合、無(wú)癥狀超過(guò)10年[44]。但干細(xì)胞治療TEF的機(jī)制、效果和可行性尚需進(jìn)一步深入研究。

4 總結(jié)與展望

隨著各種醫(yī)源性操作的增加，以及食管癌、支氣管肺癌和甲狀腺癌等惡性腫瘤發(fā)病率的上升，使獲得性的良惡性TEF 越來(lái)越多，其治療困難，病死率高，嚴(yán)重危害患者的生活質(zhì)量甚至生命。對(duì)TEF的治療，目前臨床上比較成熟的治療方法為外科手術(shù)治療、氣管鏡或消化內(nèi)鏡下支架置入術(shù)等，但療效不如人意。在對(duì)TEF 治療的探索進(jìn)程中，以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的再生醫(yī)學(xué)方法治療TEF 成為富有前景的治療手段。盡管干細(xì)胞引導(dǎo)的再生醫(yī)學(xué)治療TEF 還需要大量的基礎(chǔ)和臨床研究驗(yàn)證，但其仍有可能成為療效更確切、創(chuàng)傷更小的成熟治療手段，并為更多醫(yī)師與患者所接受。