張中和綜述 胡丹,夏豪審校

既往長期認(rèn)為早復(fù)極(early repolarization,ER)是一種良性的心電圖改變,未在人群中發(fā)現(xiàn)ER與短期或長期不良預(yù)后相關(guān)。2000年,Gussak等[1]首次在動脈灌注的楔形組織塊模型中發(fā)現(xiàn),ER可以通過2相折返機(jī)制惡化為多形性室性心動過速和心室纖顫(polymorphic ventricular tachycardia and ventricular fibrillation,pVT/VF)。2008年,Haissaguerre等[2]在一項(xiàng)特發(fā)性室性心動過速的隊(duì)列研究中首次發(fā)現(xiàn),ER在特發(fā)性室性心動過速患者中出現(xiàn)的比例顯著高于對照人群(31%vs.5%),且是再發(fā)VT的危險因素。隨后有大量研究顯示ER與人群中全因死亡、心血管死亡及心律失常性死亡等緊密相關(guān)。文章根據(jù)最新指南、專家共識及研究進(jìn)展,就ER的熱點(diǎn)問題進(jìn)行綜述。

1 早復(fù)極的定義

盡管ER被認(rèn)識已經(jīng)有近百年的歷史,但是對于早復(fù)極模式(early repolarization pattern,ERP)的診斷標(biāo)準(zhǔn)近期才達(dá)成統(tǒng)一。2015年關(guān)于ERP的專家共識對ERP的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行詳細(xì)的闡述,ERP診斷需包含以下3個條件:(1)QRS波終末切跡或主波R波下降支的頓挫,如果是切跡,其必須始終在心電圖基線水平以上;頓挫的起始部必須在心電圖基線水平以上;(2)除V1～V3導(dǎo)聯(lián)外,12導(dǎo)聯(lián)心電圖中≥2個相鄰導(dǎo)聯(lián)J波振幅≥0.1 mV;(3)QRS波時限(在沒有切跡或頓挫的導(dǎo)聯(lián)進(jìn)行測量)<120 ms[3]。

早復(fù)極綜合征(early repolarization syndrome,ERS):在上述ERP心電圖表現(xiàn)基礎(chǔ)上,合并心臟驟停幸存史、惡性心律失常(pVT/VF)或尸檢陰性的心源性猝死的患者[4-5]。2016年J波綜合征上海專家共識進(jìn)一步提出診斷ERS的“上海共識評分標(biāo)準(zhǔn)”,指出在至少具有一項(xiàng)心電圖表現(xiàn)的基礎(chǔ)上,總積分≥5分很可能/確診ERS;3～4.5分可能為ERS;<3分無診斷價值[4]。ERS根據(jù)其導(dǎo)聯(lián)位置分為3型,1型:側(cè)壁;2型:下側(cè)壁;3型:下側(cè)壁+前壁/右胸導(dǎo)聯(lián)[5]。

在診斷ERP/ERS時,應(yīng)當(dāng)警惕可能存在其他或者未被察覺的遺傳性心律失常。必要時可以應(yīng)用腎上腺素或鈉通道阻滯劑誘發(fā)可能存在的致心臟性猝死的原因,特別是Brugada綜合征及長QT綜合征等。

2 早復(fù)極的發(fā)生機(jī)制

ERS的發(fā)生機(jī)制尚不明確,其中復(fù)極化假說在楔形組織塊及全心模型均被驗(yàn)證,在心外膜上由Ito介導(dǎo)的明顯的1相動作電位(action potential,AP)切跡,而在心內(nèi)膜并沒有上述表現(xiàn),導(dǎo)致心室早期復(fù)極過程中產(chǎn)生跨室壁電壓梯度,從而在心電圖中出現(xiàn)為J波或J點(diǎn)升高。內(nèi)向電流的減少(INa、ICa,L)或向外電流的增加(IK1、IKr、IKs、Ito)引起凈復(fù)極化電流的增加將使1相AP切跡更加顯著進(jìn)而導(dǎo)致J波更加明顯。當(dāng)外向電流進(jìn)一步增強(qiáng),導(dǎo)致2相折返,從而產(chǎn)生短偶聯(lián)間期的室性期前收縮誘發(fā)VT/VF[4]。在Langendorff灌注的兔心室模型中,激活小電導(dǎo)鈣激活鉀通道的同時抑制鈉電流可誘發(fā)J波、期前收縮及VT/VF,上述表現(xiàn)可被小電導(dǎo)鈣激活鉀通道特異性阻滯劑蜂毒明肽抑制,表明小電導(dǎo)鈣激活鉀通道在ERS中發(fā)揮重要作用[6]。Koncz等[7]在ERS犬楔形組織塊模型中發(fā)現(xiàn),左心室下壁外膜的AP切跡幅度及Ito電流密度顯著高于左心室側(cè)壁,認(rèn)為ERS發(fā)生基質(zhì)位于左心室下壁。Zhang等[8]通過29例ERS患者進(jìn)行標(biāo)測,發(fā)現(xiàn)J波的分布并不局限分布于左心室下壁或側(cè)壁,27%患者的J波分布于前壁,65%患者的J波分布于側(cè)壁,79%患者的J波分布下壁,這表明ERS的發(fā)生基質(zhì)可能并不局限心臟的特定區(qū)域。此外在這些ERS患者中并未記錄到晚電位等除極異常,這進(jìn)一步支持ERS是復(fù)極化異常。

除極化假說認(rèn)為心肌微觀結(jié)構(gòu)的不連續(xù)通過電流—負(fù)載不匹配導(dǎo)致緩慢傳導(dǎo),進(jìn)一步導(dǎo)致J波的出現(xiàn)。結(jié)構(gòu)異常分布的不規(guī)則性可導(dǎo)致單向傳導(dǎo)阻滯、折返和VT/VF[9]。除極化的證據(jù)更多來自于臨床電生理標(biāo)測到延遲除極[10]。一項(xiàng)研究顯示在不伴有Brugada心電圖的ERS患者中,有39%患者存在晚電位和碎裂雙極電位,而余下的61%患者未發(fā)現(xiàn)有除極化異常[11]。這提示在ERS中可能同時存在復(fù)極與除極化異常。Haissaguerre等[10]的研究結(jié)果與上述一致,其研究結(jié)果表明在對38例ERS患者給予異丙腎上腺素后,29%患者其J波仍然存在,余患者其J波降低或消失。Yoon等[12]在ERS的楔形組織塊模型中同樣記錄到晚電位和碎裂雙極電位,而他們認(rèn)為這種異常來源于動作電位穹隆的時空異質(zhì)性所導(dǎo)致的復(fù)極化異常,而并非是除極異常。既往長期未在ERS患者中發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常,直到近期才有研究在ERS患者右心室下壁發(fā)現(xiàn)纖維化,可能參與到ERS的發(fā)生[13]。因此去極化和復(fù)極化假說同時存在ERS的發(fā)生發(fā)展過程中,但目前更多的證據(jù)支持復(fù)極化假說。

3 早復(fù)極的遺傳基礎(chǔ)

在普通人群中ERP有一定的遺傳傾向。家族性ERS主要是通過常染色體顯性遺傳且表現(xiàn)為不完全外顯。目前發(fā)現(xiàn)10個基因與ERS發(fā)病相關(guān):SCN5A、SCN10A、CACNA1C、CACNA2D1、CACNB2b、ABCC9、KCNJ8、KCND3、KCNH2、SCN1Bβ(見表1)。2010年Hu等[14]首次發(fā)現(xiàn)SCN5A與ERS致病性相關(guān),筆者最近在JACC發(fā)表的研究中構(gòu)建了目前世界上最大的ERS研究隊(duì)列,并首次指出攜帶SCN5A致病基因的患者約占所有ERS的10%[15]。KCND3編碼心肌Ito通道的α-亞基,Kv4.3,在復(fù)極化假說中,Ito電流的異常增強(qiáng)在ERS產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用。全基因組薈萃分析發(fā)現(xiàn)位于KCND3基因上的SNP(rs1545300)與ERP的發(fā)生有顯著相關(guān)性[16]。同時越來越多的臨床研究報道KCND3變異可導(dǎo)致ERS[17]。新近研究發(fā)現(xiàn)3個新的ERS致病性鈣通道點(diǎn)突變,CACNA1C-G37R,P817S和CACNB2b-S143F均導(dǎo)致鈣電流顯著降低[18-19]。Steinfurt等[20]在一對ERS雙胞胎的患者中發(fā)現(xiàn)一個新的基因變異ANK3-H2245R,ANK3編碼Ankyrin-G蛋白,其可將鈉通道錨定到閏盤上,但具體電生理機(jī)制尚不清楚。ANK3與ERS的關(guān)系仍需進(jìn)一步探究。ERS遺傳背景目前有很大的部分未知,推測其可能也是一種多基因遺傳病并且受非遺傳因素的影響,如性激素、溫度、心肌缺血等[21]。

表1 ERS的相關(guān)基因

4 早復(fù)極的危險分層

ERP在人群中出現(xiàn)的頻率較高,盡管出現(xiàn)ERP猝死的絕對風(fēng)險增加,但是相對來講伴有ERP的人群整體猝死風(fēng)險依舊較低,約為11/10萬。因此需要識別出高危ERP患者。其危險分層主要包括以下幾個方面。(1)J波形態(tài):J波切跡提示心臟性猝死風(fēng)險增加。與無癥狀ERP患者相比,切跡型J波在特發(fā)性心室顫動伴有ERP的患者更常見。大規(guī)模人群隊(duì)列研究中均發(fā)現(xiàn)存在切跡型J波患者猝死風(fēng)險顯著增加[22-23]。(2)J點(diǎn)抬高的幅度:不論是頓挫或切跡的J波,當(dāng)J點(diǎn)抬高幅度≥0.2 mV時,猝死的風(fēng)險顯著增高(RR=2.96)[24]。同時筆者近期研究發(fā)現(xiàn)J點(diǎn)抬高幅度≥0.2 mV是患者表現(xiàn)為ERS3型的獨(dú)立危險因素[25]。(3)J點(diǎn)抬高的導(dǎo)聯(lián)分布:CASPER研究表明,與明確病因猝死患者相比,特發(fā)性室顫患者的J點(diǎn)導(dǎo)聯(lián)分布更為廣泛(4.3±1.3個導(dǎo)聯(lián)vs.2.8±0.8個導(dǎo)聯(lián);P=0.01)[26]。廣泛J波導(dǎo)聯(lián)分布是ERS患者發(fā)生及再發(fā)VT/VF的風(fēng)險預(yù)測因子[27]。Tikkanen等[24]研究表示下壁導(dǎo)聯(lián)ERP增加患者心源性猝死風(fēng)險(RR=1.43),而側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)ERP并未增加。(4) J點(diǎn)后ST段的改變:Tikkanen等[22]通過對大規(guī)模人群進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn),水平型/下降型ST段抬高增加患者猝死風(fēng)險(RR=1.43),而更常見的上升型ST段抬高則預(yù)后較好(RR=0.89)。(5)J波時限與角度:從J波點(diǎn)起始點(diǎn)到J波切線與等電線相交點(diǎn)之間的距離用于計(jì)算J波的時限。J波角度是于J波起始點(diǎn)形成的垂直于等電線的理想線與J波的切線之間的夾角。與人群對照組相比,ERS患者的J波時限與角度明顯增加,這是一組新的高危ERP識別因子[28]。(6)T波形態(tài):多項(xiàng)病例對照研究指出Tpeak-Tend間期、低T波振幅、低T/R比例是高危ERP預(yù)測因子[29-30]。(7 )性別與年齡:德國的一項(xiàng)隊(duì)列研究指出,在35～54歲人群中ERP與心臟相關(guān)死亡有關(guān),而在老年組中ERP與不良預(yù)后無關(guān)[31]。類似的,在一項(xiàng)日本的研究中僅在<60歲的人群中ERP增加心血管死亡及心臟相關(guān)死亡風(fēng)險[32]。上述德國的研究同時發(fā)現(xiàn),在35～54歲的人群中,僅在男性中發(fā)現(xiàn)ERP與心臟相關(guān)死亡及全因死亡相關(guān),而在女性中未發(fā)現(xiàn)上述結(jié)果[31]。相反,美國的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明,ERP與心源性猝死僅在女性中具有相關(guān)性[33]。此外最近另一項(xiàng)研究顯示僅在50歲以下的女性中發(fā)現(xiàn)ERP與心源性猝死風(fēng)險相關(guān)[34]。因此低年齡組中出現(xiàn)ERP具有高風(fēng)險,而通過性別識別高危ERP尚需進(jìn)一步研究。(8)其他:ERP患者存在猝死的家族史、心律失常性暈厥、QRS碎裂波、J波或ST段形態(tài)動態(tài)改變、短陣偶聯(lián)的室性期前收縮、合并Brugada綜合征、短QT綜合征、長QT綜合征、合并心肌缺血等均提示猝死的風(fēng)險增高,同時暈厥及高迷走反應(yīng)性是ERS患者再發(fā)VT/VF預(yù)測因子[4,21,35-37]。

5 早復(fù)極綜合征的治療

5.1 健康教育及生活方式指導(dǎo) 低溫及心肌缺血是ERS患者發(fā)生惡性事件的常見誘發(fā)因素。最近筆者發(fā)現(xiàn)了世界上首例由發(fā)熱誘發(fā)的ERS患者,其攜帶致病性SCN5A變異[15]。臨床中需避免ERS的誘發(fā)因素。對于不明原因的心臟驟停,臨床診斷為ERS的幸存者,可行基因檢測[38]。

5.2 藥物治療 內(nèi)向電流與外向電流失衡導(dǎo)致的凈外向電流的增加在ERS產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用,尤以Ito與INa電流為主?？岫∫蚩梢苑沁x擇性地抑制Ito,被推薦用于有癥狀的ERS患者的治療。對于有高危心電圖表現(xiàn)(高J波振幅,J波或ST段形態(tài)動態(tài)改變),有明確的青少年猝死家族史的無癥狀患者,也可使用奎尼丁進(jìn)行治療。對于已經(jīng)行植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter-defibrillator,ICD)的ERS患者,奎尼丁可作為二級預(yù)防措施抑制VF再發(fā)。然而奎尼丁由于有諸多不良反應(yīng)(血小板減少、加重竇房結(jié)功能障礙、QT間期延長等)而在包括我國在內(nèi)的許多國家退出市場。

磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑——西洛他唑,通過增加鈣電流和增加心率而繼發(fā)減小Ito電流使ST段正?；?。2016年上海專家共識中推薦西洛他唑作為ERS的補(bǔ)充治療[4]。

金合歡素是一種天然的黃酮類物質(zhì),可以通過與Ito通道的P-loop和S6結(jié)構(gòu)域結(jié)合抑制閉合狀態(tài)通道,阻斷通道的開放來降低Ito電流。Di Diego等[39]指出不論是在楔形組織塊還是在Langendorff全心灌注的ERS模型,金合歡素均可顯著降低Ito電流密度,降低AP切跡,恢復(fù)AP穹隆,進(jìn)一步抑制VT/VF。在ERS的干細(xì)胞模型中,再次證明金合歡素可以通過抑制Ito進(jìn)而抑制J波[40]。金合歡素是ERS未來重要的臨床藥物開發(fā)選擇。

最近Di Diego等[41]發(fā)現(xiàn)ARumenamide-787可顯著抑制Ito電流并增強(qiáng)INa電流,并在犬的ERS組織塊模型抑制心律失常的發(fā)生。

5.3 器械治療 ERS患者如為猝死生還者或發(fā)生室速電風(fēng)暴應(yīng)行ICD植入,為二級預(yù)防的I類指征。ERS合并暈厥的患者,推測由心律失常原因?qū)е聲炟实?推薦植入ICD。對于有高危心電圖表現(xiàn)(高J波振幅,J波或ST段形態(tài)動態(tài)改變),有明確的青少年猝死家族史的無癥狀患者,無論有無致病基因突變,可考慮植入ICD。ERS患者植入ICD后易發(fā)生電風(fēng)暴。目前共識推薦對于ERS所致的電風(fēng)暴,推薦靜脈應(yīng)用異丙腎上腺素[4]。其抑制電風(fēng)暴的用法為:起始劑量為1.0 μg/min,目標(biāo)為提高心率20%或心率>90次/min,以血流動力學(xué)恢復(fù)穩(wěn)定以及抑制室性心律失常再發(fā)為主。對于電風(fēng)暴的治療,推薦應(yīng)用異丙腎上腺素治療急性發(fā)作,并可長期應(yīng)用口服奎尼丁預(yù)防電風(fēng)暴的發(fā)作。雖然ERP患者發(fā)生VT/VF的風(fēng)險較普通人群高3倍,但是ERP患者VT/VF的發(fā)生率依舊非常低,所以只有ERP心電圖表現(xiàn)的無癥狀者不推薦植入ICD[4,42]。

5.4 射頻消融 Nademanee等[11]對ERS患者存在晚電位和碎裂雙極電位的區(qū)域及觸發(fā)部位行射頻消融,在(31±26)個月的隨訪過程中,91%的患者未再發(fā)VF。這是首次報道針對ERS患者行射頻消融治療并顯著抑制VF再發(fā)的研究,仍需大樣本臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)其臨床療效。

6 小結(jié)與展望

ERS是可以首發(fā)表現(xiàn)為暈厥或猝死的遺傳相關(guān)疾病,嚴(yán)重威脅患者的生命安全。對于ERS的細(xì)胞學(xué)機(jī)制是復(fù)極化還是除極化問題一直飽受爭論,兩者在ERS的致病過程中可能具有協(xié)同作用。ERS的遺傳背景則存在很大的盲區(qū),需要進(jìn)一步研究。

隨著對ERP/ERS的認(rèn)識逐漸加深,目前對于ERS的診斷及治療日益規(guī)范。對于無癥狀的ERS的危險分層是亟需解決的問題,需密切隨訪此類患者。ICD是有癥狀的高危ERS患者的首選治療,射頻消融是否能夠應(yīng)用于ERS患者仍需大型臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。異丙腎上腺素可作為ERS電風(fēng)暴的急性治療?？岫∈荅RS最重要的長期二級預(yù)防用藥,卻因在不少國家無藥可用及不良反應(yīng)而影響其在臨床的應(yīng)用,因此迫切需要開發(fā)特異性抑制Ito的藥物用于對ERS患者的治療。