聶春生,王玉峰,李士杰,侯英文,劉家

作者單位: 150081 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入科

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)指肝細(xì)胞和肝內(nèi)膽管發(fā)生的惡性腫瘤。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)為原發(fā)性肝癌的主要類型,占比達(dá)90%以上[1]。多數(shù)肝癌患者就診時病情已至中晚期,不適合手術(shù),臨床常用導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治療。該方案屬于姑息性治療,可在一定程度上延緩病情進展,改善患者生活質(zhì)量,但也存在腫瘤細(xì)胞殺滅不徹底、易復(fù)發(fā)的缺陷[2-3]。微波消融技術(shù)為肝癌治療的新方法,可局部損毀腫瘤病灶,殺滅肝癌細(xì)胞,彌補TACE治療的不足[4]。既往已有學(xué)者報道,TACE聯(lián)合消融治療PLC患者可提高臨床療效,提高生存率[5]。本研究采用TACE聯(lián)合微波消融治療原發(fā)性HCC患者, 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年10月—2021年12月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入科收治的原發(fā)性HCC患者104例臨床資料,男62例,女42例,年齡42～71(51.63±7.96)歲;單發(fā)病灶75例,多發(fā)病灶29例;病灶直徑1.3～4.7(3.86±0.86)cm。采用隨機數(shù)字表法分為TACE組52例、聯(lián)合組52例。2組性別和年齡等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(201810-16),患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):病例均符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015年版)》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)組織病理學(xué)檢查診斷為HCC, 患者無法手術(shù)或不愿接受手術(shù)治療,最大腫瘤直徑≤5.0 cm或多個腫瘤數(shù)之和≤3個且每個腫瘤最大直徑≤3.0 cm,無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,治療前未接受任何化療和放療;無微波消融治療禁忌證。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并膽管擴張;②合并心、肺、腎器質(zhì)性疾病;③先天性免疫功能缺陷或近期接受過免疫抑制劑治療;④合并其他惡性腫瘤;⑤凝血功能障礙;⑥門靜脈主干癌栓。

1.3 治療方法 TACE組常規(guī)行TACE治療:患者取仰臥位,常規(guī)消毒鋪巾,右側(cè)腹股溝區(qū)皮下及動脈鞘內(nèi)給予2%利多卡因浸潤麻醉。采用Seldinger技術(shù)穿刺右股動脈并置入5F動脈鞘管,經(jīng)腹主動脈至肝動脈造影,觀察腫瘤大小及血流供應(yīng)情況;經(jīng)導(dǎo)管灌注給藥:洛鉑(海南長安國際制藥有限公司)50 mg、亞葉酸鈣(青海夏都醫(yī)藥有限公司)300 mg和氟尿嘧啶(海南卓泰制藥有限公司)750 mg,加入生理鹽水稀釋混合后給藥;再將2.6 F微導(dǎo)管超選入腫瘤供血動脈分支,將吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司)40 mg與碘化油(上海旭東海普藥業(yè)有限公司)5 ml混合,緩慢注入腫瘤供血動脈分支;行二次造影,見腫瘤染色消失,結(jié)束手術(shù)。聯(lián)合組給予TACE聯(lián)合微波消融治療:TACE方法同上;根據(jù)患者病變情況給予微波消融,右側(cè)腹股溝區(qū)皮下及動脈鞘內(nèi)予2%利多卡因浸潤麻醉后常規(guī)消毒鋪巾,使用南京億高ECO-100A1微波治療儀進行微波消融治療:在超聲引導(dǎo)下進針,開啟冷凝循環(huán),根據(jù)腫瘤大小和血流供應(yīng)情況,調(diào)整消融功率40～60 W和消融時間5～10 min,熱凝范圍覆蓋癌旁組織5 mm。在消融結(jié)束后,退出消融針并灼燒針道。

1.4 觀測指標(biāo)與方法

1.4.1 肝功能檢測:術(shù)前1 d及術(shù)后1個月抽取患者空腹肘靜脈血3 ml,分離血清,使用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU 5800 全自動生化分析儀及其配套試劑盒檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb),檢測過程嚴(yán)格按照廠商說明書進行。

1.4.2 血清腫瘤標(biāo)志物檢測:上述血清使用瑞士羅氏公司生產(chǎn)的Cobas8000e801全自動生物化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清糖類抗原19-9(carbohydrate antigen19-9,CA19-9)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)和癌胚抗原(CEA),試劑盒購自上海威奧生物科技有限公司,檢測過程嚴(yán)格按照廠商說明書進行。

1.4.3 T淋巴細(xì)胞亞群檢測:上述血清使用美國BD公司生產(chǎn)的Accuri C6 FACSCanto 流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞亞群,檢測過程嚴(yán)格按照儀器說明書進行。

1.4.4 并發(fā)癥:記錄治療后1個月患者感染、疼痛等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5 療效評估 術(shù)后1個月參考實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]進行療效評估。治療后病灶消失為完全緩解;病灶基線長徑降低≥30%為部分緩解;病灶基線長徑無增長或降低<30%為疾病穩(wěn)定;病灶基線長徑增加或出現(xiàn)新的病灶為疾病進展?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 術(shù)后1個月,聯(lián)合組總有效率為86.5%,高于TACE組的69.2%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 TACE組與聯(lián)合組患者臨床療效比較 [例(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between TACE group and combination group patients

2.2 2組治療前后肝功能比較 治療前,2組血清AST、ALT、TBil、Alb水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療1個月后血清AST、ALT水平均較治療前下降(P<0.01),且聯(lián)合組低于TACE組(P<0.01);血清TBil水平較治療前下降、Alb較治療前升高,但2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 TACE組與聯(lián)合組患者治療前后血清肝功能指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of serum liver function indicators before and after treatment between TACE group and combination group patients

2.3 2組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前2組血清CA19-9、AFP、 CEA水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療1個月后,血清AFP水平較治療前下降(P<0.01),且聯(lián)合組顯著低于TACE組(P<0.01),2組血清CA19-9水平較治療前下降(P<0.01),聯(lián)合組血清CEA較治療前下降(P<0.05),但2組治療后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 TACE組與聯(lián)合組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較Tab.3 Comparison of serum tumor marker levels before and after treatment between TACE group and combination group patients

2.4 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前,2組 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療1個月后2組患者CD4+、CD4+/CD8+均上升,CD8+均下降(P<0.01),且聯(lián)合組CD4+、CD4+/CD8+高于TACE組,CD8+低于TACE組(P<0.01),見表4。

表4 TACE組與聯(lián)合組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較Tab.4 Comparison of peripheral blood T lymphocyte subsets between TACE group and combination group patients before and after treatment

2.5 2組并發(fā)癥比較 治療1個月后,聯(lián)合組并發(fā)癥總發(fā)生率為21.5%,高于TACE組的15.4%,2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 TACE組與聯(lián)合組并發(fā)癥發(fā)生率比較 [例(%)]Tab.5 Comparison of incidence of complications between TACE group and combination group

2.6 聯(lián)合組典型病例治療前及治療后影像學(xué)變化 患者:男,59歲,因腹脹1個月,于2019年6月入院就診,確診為HCC患者,患者治療前、治療后CT及核磁共振影像學(xué)資料,見圖1。

注:A.治療前MR示肝右葉邊界清晰類圓形病變;B.微波消融術(shù)治療后CT可見高密度碘油沉積,周圍見無強化低密度區(qū);C.微波消融治療1個月后CT可見病變縮小,高密度碘油影周邊低密度影,未見強化。圖1 聯(lián)合組患者治療前后影像學(xué)變化Fig.1 Imaging changes in patients in the combination group before and after treatment

3 討 論

針對已錯過最佳治療時機的肝癌病例,臨床常用TACE進行治療,該治療方案可有效阻斷腫瘤供血動脈,降低腫瘤細(xì)胞活性,縮小腫瘤體積并促使病灶缺血壞死,從而延長患者生存期[8-9]。微波消融治療為物理治療方案之一,是利用射頻的熱效應(yīng)及腫瘤組織對熱量的敏感反應(yīng)發(fā)揮治療作用[10-11]。微波消融一方面可利用高頻電磁波促使腫瘤病灶內(nèi)帶電離子碰撞、摩擦生熱,另一方面也可促使水、蛋白質(zhì)等極性分子運動摩擦生熱,從而形成局部高熱,促使腫瘤病灶凝固壞死[12-13]。此次結(jié)果表明聯(lián)合組總有效率顯著高于TACE組(P<0.05),證實TACE聯(lián)合微波消融治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌較單一TACE治療可顯著提升療效,這與既往報道相符。肝功能比較中聯(lián)合組術(shù)后1個月血清AST、ALT水平顯著低于TACE組(P<0.05),筆者認(rèn)為這是由于TACE聯(lián)合微波消融治療對腫瘤細(xì)胞的殺滅效果更好,有利于解除腫瘤細(xì)胞增殖引起的肝功能損害,從而取得更好的肝功能改善效果。余守江等[14]對TACE聯(lián)合微波消融治療原發(fā)性肝癌的療效進行觀察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療較單一TACE治療對患者免疫功能的改善效果更佳,且患者并發(fā)癥更少,治療總有效率更高,與本次研究結(jié)果較為相似。

AFP為肝癌診斷的常用腫瘤標(biāo)志物,胎兒時期AFP水平較高,隨未分化肝細(xì)胞、胃腸干細(xì)胞等AFP主要分泌細(xì)胞進一步分化,人體AFP水平逐漸降低至微量,僅在肝癌發(fā)生后肝癌細(xì)胞可大量生成AFP,導(dǎo)致血內(nèi)水平上升[15-16]。本研究結(jié)果提示聯(lián)合組治療后1個月AFP均顯著低于TACE組(P<0.05),從側(cè)面證實聯(lián)合治療對腫瘤病灶的清除效果優(yōu)于單一TACE。肝癌的發(fā)生、發(fā)展與機體免疫功能具有密切關(guān)聯(lián),肝癌患者自身普遍存在細(xì)胞免疫抑制情況,且隨病情發(fā)展,T淋巴細(xì)胞亞群紊亂持續(xù)加劇[17-18]。CD4+可輔助調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞的吞噬功能,與機體免疫力呈正相關(guān);CD8+屬于毒性T細(xì)胞,參與機體免疫抑制,與機體免疫力呈負(fù)相關(guān);CD4+/CD8+可反映受檢者免疫細(xì)胞平衡狀況,正常范圍內(nèi)比值越大說明患者免疫力越強[19-21]。本研究中聯(lián)合組治療后1個月CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均顯著優(yōu)于TACE組(P<0.01),表明TACE聯(lián)合微波消融治療可有效恢復(fù)患者T淋巴細(xì)胞亞群平衡,改善患者免疫力。筆者認(rèn)為TACE聯(lián)合微波消融治療一方面可有效殺滅腫瘤細(xì)胞,減輕腫瘤細(xì)胞引起的免疫紊亂,另一方面微波消融治療可促進病灶凝固,加速清除各類免疫抑制因子,改善患者的免疫應(yīng)答能力,從而取得更好的免疫改善效果。楊立新等[22]研究了TACE聯(lián)合微波消融治療晚期原發(fā)性肝癌對患者T淋巴細(xì)胞亞群的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療方案對患者CD4+的改善效果優(yōu)于單純TACE治療,該研究也說明聯(lián)合治療方案對患者免疫力的改善效果優(yōu)于單純TACE治療。2組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),說明聯(lián)合治療與單一TACE治療安全性基本一致。此次研究從T淋巴細(xì)胞亞群、腫瘤標(biāo)志物、肝功能等多個方面觀察了TACE聯(lián)合微波消融治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者的有效性,但納入樣本較少,無法準(zhǔn)確反映此類患者腫瘤標(biāo)志物及T淋巴細(xì)胞亞群情況,需在后續(xù)研究中擴充樣本予以完善。

綜上所述,給予原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者TACE聯(lián)合微波消融治療可顯著改善患者免疫力及肝功能,降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,提升臨床療效,且安全性高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

聶春生;設(shè)計研究方案、實施研究過程、起草論文;王玉峰:實施研究過程、起草論文;李士杰:收集數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)分析;侯英文:實施研究過程、技術(shù)支持;劉家:論文修改、數(shù)據(jù)分析