連政,于海榮,劉佩林,郭彩霞

冠狀動(dòng)脈重構(gòu)是1987年由Glagov等[1]在尸檢中發(fā)現(xiàn)并予以報(bào)道,指在冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊處,冠狀動(dòng)脈管徑出現(xiàn)擴(kuò)張的現(xiàn)象。隨后,1993年Hermiller等[2]通過(guò)血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound,IVUS)的手段對(duì)冠狀動(dòng)脈重構(gòu)的現(xiàn)象再次予以證實(shí)。隨著研究的不斷進(jìn)展,這種重構(gòu)現(xiàn)象被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化早期的代償反應(yīng),以避免管腔發(fā)生嚴(yán)重狹窄。冠狀動(dòng)脈的重構(gòu)模式分為正性重構(gòu)、無(wú)重構(gòu)及負(fù)性重構(gòu),若病變處管腔管徑大于正常參考血管段管腔稱為正性重構(gòu),若等于或小于正常參考血管段管腔稱為無(wú)重構(gòu)或負(fù)性重構(gòu)[3]。研究表明,冠狀動(dòng)脈重構(gòu)模式與冠狀動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性息息相關(guān),冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)處的粥樣斑塊常不穩(wěn)定,具有較大的脂質(zhì)核心以及薄纖維帽,而管腔內(nèi)的狹窄通常并不嚴(yán)重[4]。

糖尿病是冠心病的重要危險(xiǎn)因素,而糖尿病患者的心絞痛在臨床上常常并不典型,有些患者甚至發(fā)生無(wú)痛性心肌梗死,嚴(yán)重影響預(yù)后,并且糖尿病患者在接受冠狀動(dòng)脈支架植入后更容易發(fā)生支架內(nèi)再狹窄[5- 6]。有研究表明[7],支架內(nèi)再狹窄與支架邊緣冠狀動(dòng)脈的正性重構(gòu)相關(guān),因此對(duì)于糖尿病合并冠心病的人群應(yīng)及早識(shí)別冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)以避免發(fā)生不良預(yù)后。

目前IVUS是臨床上評(píng)估冠狀動(dòng)脈重構(gòu)的主要手段,但由于其操作相對(duì)復(fù)雜,且為有創(chuàng)檢查,具有一定的風(fēng)險(xiǎn),目前尚無(wú)較為準(zhǔn)確的臨床模型用以預(yù)測(cè)冠心病合并2型糖尿病患者的冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)。本研究通過(guò)納入冠心病合并2型糖尿病患者的臨床數(shù)據(jù)及IVUS檢查結(jié)果以構(gòu)建相關(guān)的臨床預(yù)測(cè)模型,用以預(yù)測(cè)這部分患者的冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)幾率,以早期識(shí)別高?；颊?指導(dǎo)臨床治療,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 采用回顧性研究方法。選擇2016年1月—2023年6月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院心血管中心行冠狀動(dòng)脈造影(CAG)及IVUS檢查明確診斷為冠心病且合并2型糖尿病的患者。本研究臨床資料及數(shù)據(jù)收集符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn),并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(TREC2022-KY081)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲,冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)且既往或當(dāng)次入院診斷為2型糖尿病;(2)選取的冠狀動(dòng)脈病變?yōu)榫窒扌元M窄,且行IVUS檢查時(shí)未行任何介入治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重的肝腎功能不全、腫瘤等;(2)冠狀動(dòng)脈斑塊位于冠狀動(dòng)脈開口、分叉處;(3)IVUS圖像不清晰。

1.2 研究方法

1.2.1 冠狀動(dòng)脈造影及IVUS檢查:應(yīng)用PHILIP或SIEMENS數(shù)字減影血管造影機(jī)采集冠狀動(dòng)脈造影影像,左冠狀動(dòng)脈至少3個(gè)體位,右冠狀動(dòng)脈至少2個(gè)體位以清晰顯示冠狀動(dòng)脈病變。將Boston Scientific的IVUS探頭(頻率40 MHz,2.9F)送至冠狀動(dòng)脈靶病變遠(yuǎn)端以0.5 mm/s的速度撤至靶病變近端處,使用配套的iLab超聲診斷儀采集圖像,并使用配套的iReview軟件對(duì)靶病變及正常參考段血管的外彈力膜面積予以測(cè)量。

被選擇分析測(cè)量的靶病變部位以病變段最小的管腔直徑為準(zhǔn),參考段血管為病變近端或遠(yuǎn)端相對(duì)正常的血管段,參考段血管長(zhǎng)度需在10 mm以內(nèi)。冠狀動(dòng)脈重構(gòu)指數(shù)(RI)=病變處外彈力膜面積/病變部位近端與遠(yuǎn)端外彈力膜面積的均值。定義:RI>1.05為正性重構(gòu),RI<0.95為負(fù)性重構(gòu),0.95≤RI≤1.05為無(wú)重構(gòu)[3],負(fù)性重構(gòu)及無(wú)重構(gòu)劃分為非正性重構(gòu)組。

1.2.2 血常規(guī)、生化檢查及糖化血紅蛋白檢測(cè):血常規(guī)及生化檢測(cè)結(jié)果需患者空腹8 h以上,由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院檢驗(yàn)科予以統(tǒng)一測(cè)定。血常規(guī)檢查使用Sysmex XN- 20(A1)全自動(dòng)全血細(xì)胞分析儀進(jìn)行分析,收集的數(shù)據(jù)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞壓積(HCT)、紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、平均血小板體積(MPV)和血小板比積(PCT);血生化檢查使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司AU5800全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行分析,收集的數(shù)據(jù)包括血鈣(Ca)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、尿酸(UA)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白a[Lp(a)]和胱抑素C(Cys-C);糖化血紅蛋白(HbA1c)應(yīng)用美國(guó)Bio-Rad公司VARIANT糖化血紅蛋白分析儀進(jìn)行分析。所用試劑均為各儀器配套試劑并且質(zhì)控合格。所有操作均按照實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)程要求進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 正性重構(gòu)組與非正性重構(gòu)組臨床資料比較 本研究共納入104例患者,其中正性重構(gòu)組41例,非正性重構(gòu)組63例,2組間性別比例構(gòu)成、年齡、高血壓病史、冠心病家族史、WBC、Hb、HCT、RDW、MPV、BUN、SCr、TG、TC、HDL-C、斑塊負(fù)荷等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);但與非正性重構(gòu)組相比,正性重構(gòu)組急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)及吸煙患者的比例更高(P<0.05),且PLT、PCT、HbA1c、LDL-C、Lp(a)、CysC水平也高于非正性重構(gòu)組(P<0.01),而血鈣、UA水平低于非正性重構(gòu)組(P<0.05),見表1。

表1 正性重構(gòu)組和非正性重構(gòu)組冠心病合并2型糖尿病患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between patients with positive and non positive remodeling groups

2.2 冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)的影響因素 對(duì)2組比較中P<0.05的變量行單因素Logistic回歸分析,吸煙、并發(fā)ACS及HbA1c、LDL-C高、血鈣降低是冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)的影響因素,見表2;經(jīng)多因素Logistic回歸分析,并發(fā)ACS、低血鈣、高HbA1c、高LDL-C是影響冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表3。

表2 影響冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)的單因素Logistic回歸分析Tab.2 Single factor Logistic regression analysis of influencing positive remodeling of coronary artery in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes

表3 影響冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)的多因素Logistic回歸分析Tab.3 Multifactor Logistic regression analysis of influencing positive remodeling of coronary artery in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes

2.3 冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)的列線圖預(yù)測(cè)模型建立、驗(yàn)證及其預(yù)測(cè)效能分析 基于多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)的列線圖預(yù)測(cè)模型,總分為80～120分,對(duì)應(yīng)患者冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)的概率為0.1～0.9,見圖1;對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果顯示,臨床預(yù)測(cè)模型的Brier評(píng)分為0.094(<0.25),表明預(yù)測(cè)發(fā)生率與實(shí)際發(fā)生率基本一致,提示該模型預(yù)測(cè)效能較好,見圖2;對(duì)該模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,曲線下面積(area under curve, AUC)為0.937,提示該列線圖模型具有較好的預(yù)測(cè)效能,見圖3。使用R軟件“rmda”包繪制預(yù)測(cè)模型的臨床決策曲線(圖4)及臨床影響曲線(圖5)以評(píng)價(jià)模型的臨床適用度,結(jié)果顯示,預(yù)測(cè)模型具有良好的臨床適用度。

注:變量對(duì)應(yīng)的線段標(biāo)注刻度,代表了每個(gè)變量的取值范圍;每個(gè)變量數(shù)值所對(duì)應(yīng)的分值為單項(xiàng)分?jǐn)?shù),將單項(xiàng)分?jǐn)?shù)相加得出總分,總分對(duì)應(yīng)發(fā)生冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)。圖1 冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)臨床預(yù)測(cè)模型列線圖Fig.1 The nomogram of clinical prediction model of coronary artery positive remodeling in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes

圖2 列線圖預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線Fig.2 Calibration curve of column chart prediction model

圖3 列線圖預(yù)測(cè)模型的ROC曲線Fig.3 ROC curve of column chart prediction model

圖4 列線圖預(yù)測(cè)模型的臨床決策曲線Fig.4 Clinical decision curve of column chart prediction model

圖5 列線圖預(yù)測(cè)模型的臨床影響曲線Fig.5 Clinical impact curve of column chart prediction model

3 討 論

冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化早期血管的代償改變,以避免冠狀動(dòng)脈管腔嚴(yán)重狹窄,然而,病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)正性重構(gòu)與炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)、促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和蛋白酶活性的增加呈明顯相關(guān)[4, 8-9]。也有研究通過(guò)對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊分析發(fā)現(xiàn)管腔發(fā)生正性重構(gòu)的斑塊體積與壞死核心更大,斑塊纖維帽也更薄[4]。因此,冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)可能是冠狀動(dòng)脈斑塊破裂的重要危險(xiǎn)因素。除此以外,接受了PCI治療的2型糖尿病患者,發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的幾率高于非糖尿病患者,有研究表明支架術(shù)后出現(xiàn)支架邊緣的再狹窄與術(shù)前冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)相關(guān),因此預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈重構(gòu)模式不但可以早期識(shí)別高?；颊?而且可以指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈介入治療,若通過(guò)預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)可能性較大時(shí),術(shù)中可能需要使用IVUS指導(dǎo)支架植入以避免支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生,具有較好的臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)低血鈣是冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)的危險(xiǎn)因素之一。目前研究表明低血鈣與急性心肌梗死相關(guān)[10],也有研究得出了相反的結(jié)論[11-13], 因此血鈣水平與冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)仍然存在爭(zhēng)議。對(duì)于冠狀動(dòng)脈病變而言,高血鈣可能與粥樣斑塊鈣化相關(guān)[14]。雖然血鈣對(duì)于冠狀動(dòng)脈重構(gòu)或者斑塊性質(zhì)影響的機(jī)制尚不明確,但在冠心病患者中,血鈣水平與ApoA1呈正相關(guān),而與ApoB和高敏C反應(yīng)蛋白呈負(fù)相關(guān)[15-16],而這些均是冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定的危險(xiǎn)因素。在本研究中,冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)組血鈣水平明顯低于非正性重構(gòu)組,而正性重構(gòu)組患者ACS的比例也明顯升高,換言之,本研究發(fā)現(xiàn)高血鈣是冠心病合并2型糖尿病患者人群冠狀動(dòng)脈發(fā)生正性重構(gòu)的保護(hù)因素。因此低血鈣是否是通過(guò)影響了血脂成分或者炎性因子水平,間接促進(jìn)了冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)或者斑塊不穩(wěn)定仍需要進(jìn)一步的臨床及基礎(chǔ)研究。

HbA1c是評(píng)估患者血糖水平的重要指標(biāo)之一,HbA1c升高通常表示患者近3個(gè)月血糖控制欠佳,本研究發(fā)現(xiàn)HbA1c水平也是冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)的危險(xiǎn)因素之一,這與之前的相關(guān)臨床研究結(jié)果一致[17]。有研究表明HbA1c水平增高可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈斑塊快速進(jìn)展[18],在OCT研究中發(fā)現(xiàn),HbA1c水平與易損斑塊密切相關(guān),無(wú)論在糖尿病人群還是非糖尿病人群中,HbA1c升高時(shí)冠狀動(dòng)脈斑塊的纖維帽更薄,易損特征越明顯,提示斑塊越不穩(wěn)定,這一特點(diǎn)在頸動(dòng)脈粥樣硬化中類似[19-20]。目前HbA1c對(duì)于動(dòng)脈硬化以及血脂的影響尚不明確,但升高的HbA1c或者較高的血糖水平可能通過(guò)直接升高血清中促動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)成分從而使動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展迅速,另外也有研究表明某些基因可能參與了其中,如Dickkopf-3基因[21],但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

LDL-C是冠心病的重要危險(xiǎn)因素之一,本研究結(jié)果提示LDL-C升高是冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動(dòng)脈發(fā)生正性重構(gòu)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,既往也有研究提示LDL-C與冠狀動(dòng)脈重構(gòu)指數(shù)呈正相關(guān)[22],本研究在2型糖尿病人群中也得出了相似的結(jié)果。已有大量證據(jù)表明LDL-C的降低與斑塊體積的減少呈線性相關(guān)[23- 24],在OCT研究中發(fā)現(xiàn),高LDL-C組患者冠狀動(dòng)脈斑塊纖維帽更薄,斑塊具有更多易損特征[25]。但也有研究對(duì)糖尿病患者的RI進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),RI與LDL-C呈負(fù)相關(guān)[26]。因本研究為單中心研究,納入的樣本量有限,且未對(duì)患者的用藥信息進(jìn)行詳細(xì)統(tǒng)計(jì),這些可能是造成研究結(jié)果不一致的原因,因此今后仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。

總之,本研究發(fā)現(xiàn)低血鈣、ACS、高HbA1c和高LDL-C水平是冠心病合并2型糖尿病患者冠狀動(dòng)脈發(fā)生正性重構(gòu)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且通過(guò)相關(guān)預(yù)測(cè)模型可以較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)該類患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈正性重構(gòu)的可能性,及早識(shí)別高危患者并指導(dǎo)臨床治療。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

連政:研究構(gòu)思、課題設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)獲取、統(tǒng)計(jì)分析、論文撰寫;于海榮、劉佩林:數(shù)據(jù)獲取;郭彩霞:研究構(gòu)思、論文修改、論文終審