郭樂 海熱古吐遜 周嘉琪 張學良 努爾尼沙阿力甫

摘 要：激光散斑對比成像（LSCI）是一種以寬視場方式監(jiān)測血流速度的非掃描光學成像技術(shù)。LSCI技術(shù)具有高時間-空間分辨率、快速實時成像、非接觸式、儀器結(jié)構(gòu)簡單、無需造影劑等優(yōu)勢。本文簡要介紹了LSCI的基本原理，概述了反射式LSCI和透射式LSCI兩種結(jié)構(gòu)，綜述了LSCI在皮膚血流、大腦皮層和視網(wǎng)膜血流等生物醫(yī)學應(yīng)用中的最新研究進展，并對其發(fā)展前景做了進一步展望，為血流監(jiān)測提供理論依據(jù)和實踐指導。

關(guān)鍵詞：激光散斑對比成像；組織灌注；血流速度；血流監(jiān)測；血流微循環(huán)

中圖分類號：R318；TN249? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標志碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1007-7146.2023.01.002

Application of Laser Speckle Contrast Imaging on Blood Flow Detection

GUO Lea， TUXUN Hairegub， ZHOU Jiaqib， ZHANG Xueliangb， ALIFU Nuernishab*

（Xinjiang Medical University a. Institute of Public Health， Xinjiang Medical University；

b. School of Medical Engineering and Technology， Urumqi 830011， China）

Abstract： Laser speckle contrast imaging （LSCI） is a non-scanning optical imaging technique with wide field of view for monitoring blood flow velocity. LSCI technology has advantages of high temporal-spatial resolution， fast real-time imaging， non-contact， simple structure， and no contrast agent. Here we briefly introduced the basic principles of LSCI， structures of reflective-detected LSCI and transmissive-detected LSCI. In addition， this paper reviewed the latest research progress of LSCI in biomedical applications such as skin blood flow， cerebral cortex and retinal blood flow， and makes further prospects for its development， provide theoretical basis and practical guidance for blood flow monitoring.

Key words： laser speckle contrast imaging; tissue perfusion; blood flow velocity; blood flow monitoring; blood microcirculation

（Acta Laser Biology Sinica， 2023， 32（1）： 008-014）

血管及血流微循環(huán)與生命活動息息相關(guān)，生物體內(nèi)不同的血流以及微循環(huán)過程往往對應(yīng)著不同的生理和病理狀態(tài)［1］。臨床醫(yī)學上，血管中血流狀態(tài)變化的監(jiān)測對眼科疾病、腦中風、動脈硬化、老年癡呆及腫瘤等［2］疾病的早期診斷及術(shù)后跟蹤起著非常關(guān)鍵的作用。目前，可用的微循環(huán)成像技術(shù)包括激光多普勒血流測定法（laser doppler flowmetry，LDF）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、光聲層析成像、正電子發(fā)射計算機斷層成像（positron emission computed tomography，PET）、光學相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）和射線照相技術(shù)等［3］。OCTA是一種無標簽的三維成像方式，可以對組織的內(nèi)在光學散射特性進行可視化［4］。OCTA因其無需外源性造影劑就可以提供高分辨率和高對比度的血管造影圖像，被證明是一種有效的高分辨率活體內(nèi)成像工具，并被適用于人體組織樣本的切除和臨床模型［5］。得益于上述優(yōu)勢，OCTA成為近年來發(fā)展起來的新興無創(chuàng)、快速準確、高分辨率的血流成像技術(shù)［6］。然而，上述技術(shù)都存在一些局限性，例如：LDF用于測量不同血管的血流深度，但掃描時間較長［7］；射線照相技術(shù)雖然可以產(chǎn)生三維空間信息，但監(jiān)測腦血流速度變化的時間分辨率較低［8］；正電子發(fā)射計算機斷層成像和磁共振成像能夠?qū)崿F(xiàn)腦血流（cerebral blood flow，CBF）成像，但無法提供令人滿意的時間和空間分辨率［9］。

作為一種全場光學成像技術(shù)，激光散斑對比成像（laser speckle contrast imaging，LSCI）具備良好的空間和時間分辨率，尤其在腦皮層血流、皮膚局部血流、視網(wǎng)膜微血管的實時微循環(huán)成像方面受到了廣大科研人員的青睞。LSCI技術(shù)誕生于上世紀90年代中期。世界上第一臺商業(yè)化的LSCI儀器于2007年由英國Moor公司研制成功，成為臨床科研領(lǐng)域提供微循環(huán)血流全視野的成像監(jiān)測工具［10］。20世紀80年代初，F(xiàn)ercher和Breiers［11］首次將其用于視網(wǎng)膜血管血流監(jiān)測。LSCI系統(tǒng)的工作原理是激光光束照射生物組織表面，產(chǎn)生一種稱為散斑的隨機干涉效應(yīng)，通過散斑圖像被光學成像系統(tǒng)送入計算機后進行偽彩色和散斑對比度計算處理，展現(xiàn)出生物組織的清晰血管形態(tài)輪廓和血流的二維分布模式等變化信息［12-13］。LSCI主要集中于散斑圖案的統(tǒng)計分析，使用這些斑點統(tǒng)計數(shù)據(jù)可以準確地估計血流圖和組織灌注量［14］。LSCI技術(shù)的血流成像分析方法具有非直接接觸性、高時間分辨率、高空間分辨率及可連續(xù)監(jiān)測［15］等優(yōu)點。LSCI技術(shù)用于觀察手術(shù)過程中不同操作引起的血液動力學的動態(tài)變化，同時測量血管內(nèi)壁的有效流通直徑，并通過與LDF結(jié)合來實時監(jiān)測血流量的變化情況，計算獲得精確血流量，為臨床提供參考。

1 LSCI技術(shù)的基本原理及兩種結(jié)構(gòu)

1.1 基本原理

根據(jù)動態(tài)光散射理論可知，在動態(tài)散斑結(jié)構(gòu)的每個點上測量圖像像素的模糊度，通常以散斑對比度為中心，使用以下公式計算動態(tài)散斑的對比度：

K==（1）

式中K為散斑對比值，σ為散斑強度波動的標準差，I為動態(tài)生物散斑的瞬時強度，〈I〉為隨時間變化的平均值。國外研究人員根據(jù)樣品背向散射光的相關(guān)時間τc與相機曝光時間T的比值，推導出K的公式如下：

K=? ? ［1-exp（-）］（2）

式中T為散斑成像曝光時間，τc為去相關(guān)時間。此外，用公式（2）表示時間平均散斑圖中的散斑對比度，可以表示為曝光時間T和公式（3）的函數(shù)。

Vc=（3）

其中Vc為散射體的平均速度，λ為相干源的光學波長。

1.2 LSCI兩種結(jié)構(gòu)的對比分析

LSCI系統(tǒng)分為反射式和透射式兩種。圖1分別顯示了傳統(tǒng)反射式LSCI和透射式LSCI（transmissive-detected laser speckle contrast imaging，TR-LSCI）成像系統(tǒng)的示意圖。對于TR-LSCI，激光二極管安裝在支架上，并由電流控制器和溫度控制器控制。激光二極管發(fā)出的光照射在樣品下方，光束穿過整個樣品并通過立體顯微鏡收集。相反，對于常規(guī)LSCI，激光二極管在樣品上方傾斜照射，激光束被樣品表面散射并進入立體顯微鏡。

常規(guī)的LSCI采用反射檢測模式，已廣泛應(yīng)用于微循環(huán)的基礎(chǔ)研究［16］，其功能與一系列臨床癥狀高度相關(guān)，如糖尿病［17］、缺血性中風［18］、冠心?。?9］和外周動脈疾病［20］。通過基于手術(shù)的開放式顱骨窗口、變薄的顱骨窗口和無手術(shù)的顱骨光學清除窗口等，使用傳統(tǒng)的反射式LSCI技術(shù)可清楚地觀察到皮質(zhì)血流分布［21］。除此之外，通過皮褶室窗口和皮膚光學清除窗口，傳統(tǒng)LSCI還可以提供具有單個血管分辨率的皮膚血流成像圖［22］。然而，如果沒有上述窗口，光線將會穿透深層血管以上的上層組織，在此過程中，光強不斷衰減，使得上層的靜態(tài)斑點強度遠遠大于深層目標的動態(tài)斑點信號，最終導致傳統(tǒng)LSCI技術(shù)在監(jiān)測深層組織中的動態(tài)散斑信號分辨率極低，甚至無法監(jiān)測到血流。此外，傳統(tǒng)LSCI即使通過頭骨和皮膚窗口，也只能在淺層提供可接受的分辨率。

為了克服上述問題，研究人員進一步尋找解決方案，初步結(jié)果表明，改變?nèi)肷涔獾姆较蚩赡苡兄谔崛∩顚咏M織信息，觀察到透射式LSCI在小鼠后肢血流成像圖上顯示出比傳統(tǒng)反射式LSCI更好的成像對比度和分辨率，甚至可以在沒有其他輔助手段的情況下展示人類手指關(guān)節(jié)的微血管功能成像［23］。但是，透射式LSCI用于深層組織血流監(jiān)測的機制尚不清楚。華中科技大學朱丹教授團隊［24］系統(tǒng)地證明了透射式LSCI在深層組織血流成像中的潛力。通過模擬，他們發(fā)現(xiàn)，來自目標層的光信號與來自整個組織的光信號的比率，可能是決定成像質(zhì)量的一個重要因素。由于光在反射模式下衰減很快，當從表面穿透高度散射的組織時，到達淺層的光更強，探測器接收之前的二次衰減更小，因此，淺層的成像質(zhì)量可能是理想的，而當感興趣的區(qū)（region of interest，ROI）位于深層時，成像質(zhì)量會迅速下降。相反，對于透射模式，雖然監(jiān)測到來自較深層的信號的二次衰減光照更強，但是到達深層的光也比淺層強，這使得深部組織的成像質(zhì)量也更加清晰。這項工作比較了反射式LSCI和透射式LSCI在生物成像中的性能，為研究人員選擇合適的成像技術(shù)獲得更高的深層組織成像質(zhì)量提供指導，對活體微循環(huán)研究具有重要意義。

2 LSCI在血流成像中的應(yīng)用

LSCI技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)實時、快速的高分辨率血流成像，而儀器能夠?qū)ρ鬟M行非接觸的全場成像，因此，不需要任何掃描就能用于大量的血流成像中。以下重點介紹LSCI技術(shù)在視網(wǎng)膜、皮膚和大腦等3個血流成像方面的應(yīng)用。

2.1 皮膚血流灌注成像

對皮膚灌注的全場監(jiān)測是LSCI最早的用途之一。盡管LSCI能夠量化毛細血管的整體灌注，但通常很難監(jiān)測皮膚中單個血管的流量［25］。葡萄酒色斑（port-wine stains，PWS）又稱鮮紅斑痣，是發(fā)病率最高的血管畸形。目前的一線治療方案為脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL），然而其療效不盡如人意［26］。

最近Wen等［27］采用4種無創(chuàng)診斷技術(shù)，包括VISIA-CR?系統(tǒng)、皮膚鏡、高頻超聲（high-frequency ultrasound，HFUS）和LSCI，以獲得PWS患者血卟啉單甲醚光動力療法（hematoporphyrin monomethyl ether photodynamic therapy，HMME-PDT）前后皮損和周圍正常皮膚的皮膚顏色、皮膚厚度、血管形態(tài)、血管分布和血液灌注的標準影像學數(shù)據(jù)。他們得出結(jié)論，VISIA-CR?系統(tǒng)不僅可用于觀察PWS的可見病變，也可用于觀察不可見病變。此外，HMME-PDT后消退的病變也可以通過VISIA-CR?系統(tǒng)進行客觀描述。皮膚鏡在PWS的臨床分類中發(fā)揮著重要作用，包括評估HMME-PDT后的血管損傷，指導治療劑量的調(diào)整，以及選擇治療的結(jié)束點。HFUS和LSCI都可用于協(xié)助HMME-PDT的治療反應(yīng)評估。

2.2 視網(wǎng)膜血管血流成像

視力損害或喪失是世界范圍內(nèi)的一個重大健康問題。約80%的視力損害可以通過早期診斷和治療而預(yù)防［28］。最新的研究發(fā)現(xiàn)，近視眼的視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜的功能結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變，如視網(wǎng)膜厚度變薄、視網(wǎng)膜血管分支復雜性降低、血管密度下降、脈絡(luò)膜厚度減少等［29-30］。

在描述大鼠視網(wǎng)膜的試驗研究中，Srienc等［31］將LSCI和共聚焦顯微鏡結(jié)合，監(jiān)測視網(wǎng)膜血管中光誘導的血流變化。這種雙重成像技術(shù)可以使研究者用LSCI監(jiān)測血流的同時，刺激視網(wǎng)膜上的光感受器，用共聚焦顯微鏡測量血管直徑。他們發(fā)現(xiàn)，閃爍的光使視網(wǎng)膜小動脈擴張，并引起視網(wǎng)膜血流速度增加，且時間進程相似。此外，激光刺激誘發(fā)局部血流速度增加。這些增加的空間分布取決于對視網(wǎng)膜小動脈和小靜脈的位置刺激。以上結(jié)果表明，毛細血管對局部神經(jīng)元活動基本無反應(yīng)，血流動力學反應(yīng)主要由小動脈介導。利用LSCI對視網(wǎng)膜血流進行成像，在闡明介導視網(wǎng)膜功能充血的機制和表征視網(wǎng)膜病理過程中血流變化方面具有重要意義。Feng等［32］設(shè)計并構(gòu)建了一種高效、可擴展的視網(wǎng)膜成像儀器。該儀器集成了結(jié)構(gòu)和功能性視網(wǎng)膜成像技術(shù)，包括MSI、視網(wǎng)膜血氧飽和度和LSCI。LSCI可以在不需要外源性造影劑的情況下清晰地觀察視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜血管血流，并且可以提供血流的時間分辨率，從視網(wǎng)膜血管中產(chǎn)生心臟脈沖波形。

該技術(shù)可以在簡化的臨床工作流程中快速獲得結(jié)構(gòu)性MSI圖像、視網(wǎng)膜血氧儀和LSCI血流信息［33］，而不需要患者在不同儀器之間轉(zhuǎn)換。這些進展可以減少臨床應(yīng)用的障礙，加速使用MSI、視網(wǎng)膜血氧儀和血流LSCI進行診斷、監(jiān)測和闡述疾病發(fā)病機制的研究。由于許多系統(tǒng)性疾病如糖尿病和高血壓與視網(wǎng)膜病理學和功能改變相關(guān)［34］，該技術(shù)可能增強對這些疾病的檢測，并有助于理解發(fā)病機制。

2.3 腦皮層血管血流成像

2.3.1 缺血性腦卒中

中風是一種高死亡率的腦血管疾病，與世界范圍內(nèi)的多種長期殘疾相關(guān)［35］，除靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）和機械血栓切除術(shù)外，缺乏有效的治療方法［36］。雖然在中風發(fā)作后4.5 h內(nèi)應(yīng)用IVT，缺血半暗帶組織可能會被挽救，但IVT的早期再通率僅為30%［37］。此外，約有50%的患者由于再通時梗塞核心較大而不能通過機械血栓切除術(shù)得到治愈［38］。

Bo等［39］在大鼠局灶性腦缺血后，通過光驅(qū)動泵調(diào)節(jié)半影神經(jīng)元將質(zhì)子轉(zhuǎn)出或轉(zhuǎn)入神經(jīng)元。通過中性紅熒光成像細胞內(nèi)pH值，并用LSCI監(jiān)測在缺血后24 h和48 h獲得的對后肢電刺激的整體CBF反應(yīng)，以評估神經(jīng)功能。缺血后48 h的評估行為和組織學結(jié)果包括未經(jīng)基因修飾的對照組。這些結(jié)果表明，在急性缺血階段，通過光遺傳學將質(zhì)子從半暗帶神經(jīng)元轉(zhuǎn)位來對抗細胞內(nèi)的酸中毒，可以誘導缺血性腦損傷后的保護。Wang等［40］將LSCI和光學固有信號成像技術(shù)與實驗室設(shè)計的顱骨窗植入相結(jié)合，通過測量伴隨神經(jīng)活動的腦氧代謝率（cerebral metabolic rate for oxygen，CMRO2），應(yīng)用前爪刺激來評估功能變化，研究AUDA（administration of 12-3-adamantan-1-yl-ureido-dodecanoic acid）對急性缺血性中風的神經(jīng)保護作用。試驗的成像結(jié)果如圖2所示。這些結(jié)果表明，AUDA影響了缺血性損傷初期的抗炎作用，恢復了神經(jīng)元的氧氣代謝率和組織活力。AUDA引發(fā)的新生血管恢復了CBF，可能有助于在中風后第3天減少缺血性梗死。此外，半影區(qū)的星形膠質(zhì)細胞可能在保護神經(jīng)元免受凋亡性損傷方面發(fā)揮重要作用。

2.3.2 偏頭痛

偏頭痛是目前全球最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其患病率高達15%［41］，也是造成全球神經(jīng)功能障礙負擔的最大因素［42］。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)高興奮性和谷氨酸釋放增強與常見形式的偏頭痛以及家族性偏癱偏頭痛（familial hemiplegic migraine，F(xiàn)HM）的發(fā)病機制有關(guān)［43-44］。

Staehr等［45］通過LSCI評估腦血流，在2型家族性偏癱偏頭痛（familial hemiplegic migraine type 2，F(xiàn)HM2）發(fā)作的初始階段提出了一種腦灌注不足的新機制。該機制表明，cSrc激酶的α2異構(gòu)體的依賴性調(diào)節(jié)解釋了腦動脈平滑肌細胞收縮機制的Ca2+敏感性。研究表明，該信號通路對大腦動脈收縮性具有重要意義，但對大腦外系統(tǒng)血管的意義較小。最近，Staehr等［46］ 發(fā)現(xiàn)，攜帶其中一種突變的雜合子小鼠（α2+/G301R mice）顯示出腦血管張力升高，這表明低灌注可能導致局部代謝物濃度升高。他們使用LSCI對α2+/G301R和匹配野生型（wild type，WT）小鼠的神經(jīng)血管進行耦合，在腦切片中，評估了神經(jīng)元組織、星形膠質(zhì)細胞端足和平滑肌細胞對神經(jīng)元刺激的實質(zhì)小動脈直徑和細胞內(nèi)Ca2+的變化。結(jié)果如圖3所示。研究表明，與WT小鼠相比，胡須刺激誘導α2+/G301R的體感皮層的血液灌注增加，即充血反應(yīng)。與WT小鼠相比，神經(jīng)元興奮與α2+/G301R腦切片中的小動脈擴張有更大的實質(zhì)關(guān)系。

2.3.3 阿爾茲海默癥

流行病學、臨床和試驗研究以及越來越多的證據(jù)，使人們認識到微血管功能障礙對老年患者認知損傷（vascular cognitive impairment，VCI）和阿爾茲海默癥（Alzheimer disease，AD）的發(fā)生起著關(guān)鍵的作用［47］。神經(jīng)血管耦合對腦血流量的瞬間調(diào)節(jié)對維持健康的認知功能具有重要作用。LSCI作為一種分辨率高、快速成像、以微創(chuàng)的手法展示局部腦血管灌注變化的有力成像技術(shù)，為監(jiān)測腦血流灌注量瞬時變化提供了良好的有效值。Tarantini等［48］通過LSCI測量兩組年邁小鼠經(jīng)對側(cè)胡須刺激后引起的CBF反應(yīng)，來評估神經(jīng)血管耦合。他們發(fā)現(xiàn)，AD小鼠的神經(jīng)血管偶聯(lián)反應(yīng)明顯受損。這些發(fā)現(xiàn)與SS-31對年邁動物培養(yǎng)的腦微血管內(nèi)皮細胞線粒體產(chǎn)生活性氧和線粒體呼吸的保護作用相平行。以上結(jié)果如圖4所示，AD組小鼠的CBF波動顯著低于野生型對照組，進而驗證了線粒體氧化應(yīng)激減弱對衰老過程中的神經(jīng)血管耦合反應(yīng)產(chǎn)生了有益的影響。

3 總結(jié)與展望

在過去的幾十年中，LSCI因具有優(yōu)異的空間和時間分辨率，在血流和組織血管監(jiān)測領(lǐng)域成為一種非常強大的可視化成像技術(shù)。本文綜述了LSCI的基本原理和兩種結(jié)構(gòu)的對比，分別闡述了LSCI技術(shù)在皮膚血流、大腦皮層和視網(wǎng)膜等臨床中的應(yīng)用。雖然LSCI作為一種無創(chuàng)方式用于監(jiān)測全場相對血流速度，但監(jiān)測深層組織血流速度時還是存在一些局限性。例如，因激光在深層組織的多次散射導致分辨率下降，特別是在高倍率成像時，一些血管失焦，通常不能在整個視野上顯示清晰的圖像。因此，研發(fā)以LSCI為核心技術(shù)的多模態(tài)生理和病理參數(shù)檢測系統(tǒng)成為當前臨床醫(yī)學的迫切需求。

LSCI還可以與其他成像技術(shù)相結(jié)合形成多模態(tài)系統(tǒng)，如內(nèi)源性光學成像、相干層析成像和熒光光學成像等，從而達到優(yōu)勢互補，同時得到一系列更全面的生理參數(shù)。為了更早滿足臨床應(yīng)用的需求，LSCI裝置需向小型化、集成化、多模態(tài)、多參數(shù)測量發(fā)展，同時，需開發(fā)更加便攜式的激光散斑皮質(zhì)血流動力學監(jiān)測工具，以進一步加強對手術(shù)中的流程和操作的深入了解。隨著可視化成像技術(shù)的不斷發(fā)展，許多研究人員都在關(guān)注這一成像領(lǐng)域?；诎唿c的分析仍然是組織灌注和微血管特性的領(lǐng)先技術(shù)之一，其在血流成像領(lǐng)域的應(yīng)用將會更為廣泛。

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收稿日期：2022-10-25；修回日期：2022-11-07。

基金項目：國家自然科學基金項目（82202220，62035011）；省部共建中亞高發(fā)病成因與防治國家重點實驗室開放課題（SKL-HIDCA-2022-3）；新疆醫(yī)科大學省部共建中亞高發(fā)病成因與防治國家重點實驗室資助項目（xyd2021Y005）。

作者簡介：郭樂，碩士研究生。

* 通信作者：努爾尼沙·阿力甫，副教授，主要從事生物醫(yī)學光學方向的研究。E-mail： nens_xjmu@126.com。