林流芳

廈門大學附屬婦女兒童醫(yī)院 廈門市婦幼保健院產(chǎn)科,福建省廈門市 361000

妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus,GDM)是指因胰島素抗性和胰島β細胞功能受損所致的存在于妊娠期間的糖尿病,目前已被普遍認為是影響母嬰健康的主要障礙之一[1]。在妊娠期因許多激素變化和代謝需求,導致甲狀腺功能減退和糖代謝異常,進而還會影響糖尿病的控制[2]。有研究表明[3]GDM合并甲狀腺功能減退癥會增加產(chǎn)后出血、胎膜早破等不良妊娠結局的發(fā)生率,還會影響胎兒神經(jīng)認知發(fā)育,降低智商水平。甲狀腺激素替代療法是因體內(nèi)缺乏甲狀腺素而造成甲狀腺功能減退的主要治療方法,首選藥物為左甲狀腺素片,具有降血糖、增強抗凝等效果,但若過量使用,可能出現(xiàn)心房顫動、心動過速、心悸等癥狀。因此,對于GDM合并甲狀腺功能減退的孕婦,左甲狀腺素片劑量的精準使用至關重要。本論文探討不同劑量左甲狀腺素片對于合并甲狀腺功能減退的GDM患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年10月—2022年12月收治入院的GDM合并甲狀腺功能減退孕婦99例,采用隨機數(shù)表法將其分為A組(n=50)和B組(n=49)。A組:平均年齡(28.13±2.47)歲;平均孕齡(27.32±1.81)周;初產(chǎn)婦26例,經(jīng)產(chǎn)婦24例;平均體重指數(shù)(BMI)(28.36±1.78)kg/m2。B組:平均年齡(28.85±2.38)歲;平均孕齡(27.18±1.76)周;初產(chǎn)婦27例,經(jīng)產(chǎn)婦22例;平均BMI(28.57±1.17)kg/m2。兩組患者的一般資料比較無顯著差異(P>0.05),具有可比性。本研究通過本院醫(yī)學倫理委員會審批,患者均簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準:①符合GDM診斷標準[4];②合并甲狀腺功能減退;③1個月內(nèi)未使用免疫抑制劑和激素藥物;④對本研究所使用藥物無過敏反應;⑤自然懷孕,單胎妊娠。(2)排除標準:①因甲狀腺腫瘤等內(nèi)分泌病變或藥物導致的甲狀腺功能減退患者;②肝、腎功能障礙患者;③精神疾病患者;④既往存在疾病相關藥物治療史;⑤合并自身免疫性疾病者。

1.3 方法 兩組患者均采用常規(guī)健康飲食,通過增加蛋白質(zhì)、碘的攝入量以及限制脂肪的攝入來保持健康,并使血糖處于正常范圍。A組:服用初始劑量為37.5μg的左甲狀腺素鈉片(國藥準字H20010522,生產(chǎn)廠家:深圳市中聯(lián)制藥有限公司,規(guī)格25μg×60片),1次/d,早餐前60min空腹服用,服用3周后,若促甲狀腺激素(TSH)和血清游離甲狀腺素(FT4)未恢復至正常水平,則根據(jù)TSH、FT4的水平增加劑量,增加劑量范圍為25～50μg,直至恢復到正常水平;若恢復至正常水平,則保持37.5μg服用劑量直至完成分娩。B組:服用初始劑量為62.5μg的左甲狀腺素鈉片,1次/d,早餐前60min空腹服用,服用3周后,若TSH和FT4未恢復至正常水平,則根據(jù)TSH、FT4的水平增加劑量,增加劑量范圍為25～50μg,直至恢復到正常水平;若恢復至正常水平,則保持62.5μg服用劑量直至分娩完成。

1.4 觀察指標 (1)甲狀腺功能:在治療前及治療3周后,使用電化學發(fā)光免疫分析法測量晨起空腹靜脈血中TSH、FT4和FT3的濃度和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)水平。(2)臨床療效:于分娩前進行血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、FT4、TSH水平檢測。水平恢復至正常為顯效,有所改善為有效,無改善即為無效。(3)糖脂代謝:于治療前及治療3周后,于晨起抽取患者空腹靜脈血5ml,采用紫外分光光度法檢測患者空腹血糖(FPG),使用酶聯(lián)免疫法檢測空腹胰島素(FINS),采用HF240-300全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平。(4)新生兒神經(jīng)運動發(fā)育預測:在出生3個月后,選用全身運動評估(GMs)的扭動階段和不安階段預測新生嬰兒神經(jīng)及運動發(fā)育水平。

2 結果

2.1 臨床療效 治療后,A組的臨床總有效率為82.00%,低于B組的95.92%(χ2=4.854,P=0.028<0.05),見表1。

表1 兩組臨床療效對比[n(%)]

2.2 糖脂代謝 治療后,兩組FPG、FINS、TC、TG水平均降低,且B組低于A組(P<0.05),見表2。

表2 兩組糖脂代謝水平對比

2.3 甲狀腺功能 治療后,兩組患者的TSH、TPOAb水平均降低,且B組低于A組(P<0.05),FT4、FT3水平均升高,且B組高于A組(P<0.05),見表3。

表3 兩組甲狀腺功能對比

2.4 新生兒神經(jīng)運動發(fā)育預測 出生3個月后,B組新生兒扭動階段和不安階段的正常例數(shù)均多于A組(P<0.05),見表4。

表4 兩組新生兒神經(jīng)運動發(fā)育預測對比[n(%)]

3 討論

GDM被定義為始于妊娠期或在妊娠期間檢測到不同程度的葡萄糖不耐受,在全球范圍內(nèi)患病率不斷上升,影響了1%～14%的妊娠期婦女[5]。甲狀腺是高血糖主要攻擊的靶器官,處于妊娠期的婦女,會對甲狀腺激素的需求逐步增加,GDM可能會增加產(chǎn)婦患有甲狀腺功能減退的風險。而甲狀腺功能減退還會導致流產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、高血壓疾病、早產(chǎn)和兒童智商下降等各種不良母嬰結局的發(fā)生[6]。因此,對于合并甲狀腺功能減退GDM患者的治療尤為重要,治療首選藥物為左甲狀腺素鈉片,其所含有的合成左甲狀腺素是一種化學結構類似于天然內(nèi)源性甲狀腺素的合成激素,與甲狀腺自然分泌的甲狀腺素相同,易被機體吸收,利用率較高,被稱為甲狀腺激素替代療法,在臨床應用廣泛,被證實安全有效[7]。使用精準高效的治療劑量,在最大限度上減少孕婦和胎兒雙方發(fā)生不良結局是重要的,但目前尚無統(tǒng)一的標準使用劑量,因此本研究將患者分組接受大劑量與小劑量左甲狀腺素鈉片治療,進而尋求最適用藥劑量。

本文結果顯示,B組總有效率為95.92%,明顯高于A組的82.00%(P<0.05),表明大劑量的左甲狀腺素鈉片能顯著提升合并甲狀腺功能減退GDM患者的臨床療效,這與韓轉茹等[8]的研究結果一致(小劑量組總有效率為73.17%,大劑量組總有效率為92.68%)。究其原因為:孕婦處在應激狀態(tài)之下,雌激素促進細胞分裂素結合球蛋白水平上升,因此對甲狀腺激素的需求較大,而大劑量甲狀腺素鈉片不僅能緩解甲狀腺功能減退GDM患者的癥狀,同時還能滿足正常生理需求,進而使臨床療效高于小劑量組。

FPG可間接反映孕婦在無糖負荷刺激狀態(tài)下的基礎胰島素分泌水平及肝臟葡萄糖輸出功能,與FINS均可以判斷孕婦是否患有GDM,二者水平降低代表孕婦的血糖水平得到了改善。本文中,治療后B組患者FPG、FINS、TC、TG水平均低于A組,表明大劑量左甲狀腺素鈉片相比小劑量更能顯著改善合并甲狀腺功能減退GDM患者的糖脂代謝水平。究其原因為:甲狀腺激素可以促進對葡萄糖的吸收,加快肝臟中糖原的分解,阻礙糖原的合成;可結合腎上腺β受體,進一步提高兒茶酚胺的敏感性,促使糖原分解速度提升[9];還可增進蛋白質(zhì)的合成與低密度脂蛋白膽固醇受體表達,使糖與脂肪類的代謝增強;同時還可迅速提升血液甲狀腺激素水平,加快胞內(nèi)物質(zhì)氧化速度,使蛋白酶活性增強,進而有利于體內(nèi)糖脂代謝等過程的調(diào)節(jié),從而使患者血糖、血脂水平降低。因此可通過給予患者大劑量左甲狀腺素鈉片劑,提高體內(nèi)甲狀腺激素水平,達到改善血糖和血脂水平的目的[10]。

因血清TSH水平在健康孕婦和妊娠期甲狀腺功能減退孕婦中是有差別的,故TSH可以成為評估妊娠期甲狀腺功能減退患者的敏感指標[11]。FT3、FT4是循環(huán)血中甲狀腺激素的活性部分,其高低能較準確地反映甲狀腺功能狀態(tài)。TPOAb是一個重要的甲狀腺自身免疫標志物,其水平與甲狀腺淋巴細胞的浸潤程度密切相關。TPOAb能夠與補體結合,導致甲狀腺細胞受損,并造成甲狀腺功能減退。TSH、TPOAb的減少和FT3、FT4的增加均可表示GDM合并甲狀腺功能減退孕婦的甲狀腺功能得到了改善。本文中,治療后B組患者的TSH、TPOAb水平均低于A組,而FT4、FT3水平均高于A組,表明大劑量左甲狀腺素鈉片相比于小劑量更能改善合并甲狀腺功能減退GDM患者的甲狀腺功能。究其原因是:左甲狀腺素鈉片進入機體后藥效的穩(wěn)定期較長,易被人體吸收,半衰期長,能迅速補充四碘甲狀腺原氨酸,最后通過碘酶的清除將其轉化為三碘甲狀腺原氨酸,使其在短期內(nèi)降低TSH水平,保持在正常范圍,在使機體保持平衡的同時還可結合特定受體,調(diào)節(jié)脂代謝能力,從而改善甲狀腺功能[12-13]。同時相比于小劑量,大劑量左甲狀腺素鈉片能夠更好地滿足母體和胎兒的需要,從而提高甲狀腺功能。

本文中,B組新生兒扭動階段和不安階段的正常例數(shù)均多于A組,表明大劑量的左甲狀腺素鈉片更能夠提升GDM合并甲狀腺功能減退患者后代的神經(jīng)運動發(fā)育水平。究其原因為:左甲狀腺鈉素片包含的四碘甲狀腺原氨酸使患者體內(nèi)血清甲狀腺激素水平得以維持正常水平,大劑量服用可更好地控制患者甲狀腺功能在妊娠期保持在標準內(nèi),減少妊娠期甲狀腺激素帶來的不良影響,確保胚胎期神經(jīng)系統(tǒng)分化與發(fā)育,從而減輕對后代神經(jīng)及運動的危害,同時促進甲狀腺素的作用,有助于孕婦機體維持正常代謝,有益于胎兒的健康成長[11,14]。

綜上所述,與小劑量相比,大劑量的左甲狀腺素鈉片能夠進一步提升GDM合并甲狀腺功能減退孕婦的臨床療效、糖脂代謝水平、甲狀腺功能和后代神經(jīng)及運動發(fā)育水平。本研究存在局限性,具體表現(xiàn)在納入樣本過少,對于GDM合并甲狀腺功能減退可能造成的孕婦凝血功能障礙和如何具體增加劑量未做探討。下一步的研究應加大樣本量,同時探討不同劑量甲狀腺激素替代療法對于GDM合并甲狀腺功能減退孕婦的凝血功能的影響,并設計實驗探索如何細節(jié)化增加劑量的方法。