劉易婷, 惠蓓娜

1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科,陜西 延安 716000;2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科,陜西 西安 710061

鼻咽癌是最常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一,早期以鼻塞、涕血、鼻出血、耳鳴等癥狀為主,隨著病情進(jìn)展,原發(fā)灶可破壞顱骨、侵犯腦神經(jīng),引起持續(xù)性頭痛、面部麻木、言語(yǔ)障礙等神經(jīng)受損癥狀[1-2]。鼻咽部位于頭顱中央,部位較隱蔽,且毗鄰重要器官組織、顱神經(jīng)、血管等,手術(shù)顯露困難、危險(xiǎn)性高[3],且鼻咽癌以未分化癌為主,對(duì)放射線(xiàn)敏感[4],因此,以放療為核心的綜合治療是鼻咽癌的主要治療方式,尤其是隨著調(diào)強(qiáng)放療、圖像引導(dǎo)放療等放療技術(shù)的更新,鼻咽癌患者的生存率和局部控制率均得到明顯提升[5-6]。但放療帶來(lái)的不良反應(yīng)也逐漸引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。有研究顯示,以放療為主的放療+化療+靶向治療會(huì)導(dǎo)致鼻咽癌患者咽鼓管咽口形態(tài)改變和黏膜功能損傷,使咽鼓管出現(xiàn)中耳炎、耳悶、耳鳴、聽(tīng)力下降等功能障礙,從而嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量[7-8]。本研究旨在比較不同方法治療初發(fā)初治鼻咽癌的臨床效果,并分析治療后發(fā)生分泌性中耳炎的影響因素?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取延安大學(xué)附屬醫(yī)院自2019年4月至2020年4月收治的80例初發(fā)初治鼻咽癌患者為研究對(duì)象。其中,男性53例,女性27例;年齡22～74歲,平均年齡(53.04±7.13)歲;病理類(lèi)型中,鱗癌71例,非鱗癌9例;臨床分期中,Ⅰ期3例,Ⅱ期25例,Ⅲ期34例,ⅣA期18例。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)臨床表現(xiàn)、鼻咽鏡病理確診為未分化鼻咽癌,無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,未接受任何抗腫瘤治療;入組年齡18～75歲;臨床分期為Ⅰ～ⅣA期,KPS評(píng)分>70分;治療方法采用以根治性調(diào)強(qiáng)放療為主的放療+化療+靶向治療;無(wú)其他治療禁忌證;有完整信息,可長(zhǎng)期隨訪(fǎng),建立數(shù)據(jù)庫(kù);患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):合并心、肝、肺、腎等重要器官?lài)?yán)重功能障礙;對(duì)治療中所用藥物過(guò)敏或存在放療禁忌證;存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或已出現(xiàn)分泌性中耳炎等相關(guān)并發(fā)癥;既往曾患其他惡性腫瘤或有放療、化療史;依從性差或有認(rèn)知障礙等,不能積極配合治療及隨訪(fǎng);臨床資料不完整。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 分組及治療方法 根據(jù)治療方案不同,將接受單純放療的25例患者納入A組,將接受放療+化療的36例患者納入B組,將接受放療+化療+靶向治療的19例患者納入C組。

1.2.1 放療 患者取仰臥位,面罩固定,CT模擬定位并由兩名以上放療科醫(yī)師勾畫(huà)靶區(qū),明確大體腫瘤體積(包括原發(fā)腫瘤部位、侵犯范圍及符合CT診斷標(biāo)準(zhǔn)的陽(yáng)性淋巴結(jié))、臨床靶區(qū)(包括兩個(gè)亞區(qū),即高位區(qū)臨床靶區(qū)1和低位區(qū)臨床靶區(qū)2)、計(jì)劃靶區(qū)體積。由物理師設(shè)計(jì)調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃。常規(guī)分割,2.00～2.12 Gy/d,5次/周。放療劑量:大體腫瘤體積為60～66 Gy;臨床靶區(qū)1為56 Gy,臨床靶區(qū)2為50 Gy;95%的計(jì)劃靶區(qū)體積達(dá)100%處方劑量。同時(shí),結(jié)合各個(gè)危及器官與原發(fā)灶之間的距離、最大耐受劑量確定危及器官劑量限制,如腦干<54 Gy、脊髓<40 Gy、晶體<8 Gy、腮腺<35 Gy。

1.2.2 化療 化療方式包括誘導(dǎo)化療、同步化療、輔助化療或二者、三者聯(lián)合;化療藥物包括鉑類(lèi)單藥或鉑類(lèi)聯(lián)合多西他賽或氟尿嘧啶。方案為單藥DDP(順鉑80 mg/m2,d1)、TP(多西他賽75 mg/m2,d1;順鉑75 mg/m2,d1)、PF(氟尿嘧啶800～1 000 mg/m2,d1～5;順鉑75 mg/m2,d1)。患者均以21 d為1個(gè)周期,持續(xù)4～5個(gè)周期?；熎陂g給予患者常規(guī)水化、抗過(guò)敏、保肝、止吐、營(yíng)養(yǎng)支持等處理,并密切檢測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.3 靶向治療 靶向藥物包括尼妥珠單抗和西妥昔單抗,靶向藥物與放療、化療聯(lián)合應(yīng)用,每周給藥1次。具體劑量:尼妥珠單抗200 mg+250 ml生理鹽水持續(xù)滴注60 min,最大滴速≤5 ml/min;西妥昔單抗初始劑量400 mg/m2,靜脈滴注時(shí)間120 min,其后每周250 mg/m2,持續(xù)靜脈滴注60 min。

1.3 觀察指標(biāo) 比較3組患者的近期和遠(yuǎn)期治療效果,記錄治療后分泌性中耳炎的發(fā)生情況,分析發(fā)生分泌性中耳炎的危險(xiǎn)因素。(1)近期治療效果:在患者治療結(jié)束后3個(gè)月內(nèi)復(fù)查頭頸部MRI或CT、纖維鼻咽鏡及全面檢查評(píng)價(jià)近期治療效果,治療效果分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展,總緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)遠(yuǎn)期治療效果:通過(guò)門(mén)診復(fù)查、微信及電話(huà)等方式進(jìn)行隨訪(fǎng),2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪(fǎng)1次,之后每6個(gè)月隨訪(fǎng)1次,隨訪(fǎng)截止日期為2022年10月31日或患者死亡,隨訪(fǎng)時(shí)間6～40個(gè)月,中位隨訪(fǎng)時(shí)間23個(gè)月,隨訪(fǎng)內(nèi)容包括治療后生活質(zhì)量、生存及腫瘤控制情況等,記錄2年內(nèi)的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率。(3)分泌性中耳炎發(fā)生情況:根據(jù)患者臨床癥狀、耳鏡檢查、純音聽(tīng)力測(cè)試、聲導(dǎo)抗曲線(xiàn)圖(A型、B型、C型、Ad型、As型)及鼻咽部MRI檢查評(píng)估鼻咽癌患者分泌性中耳炎的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料以例(百分率)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸法分析影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者近期治療效果比較 80例患者均順利完成治療,其中,20例完全緩解、57例部分緩解、3例穩(wěn)定,總緩解率為96.25%(77/80)。A組完全緩解7例、部分緩解17例、穩(wěn)定1例,總緩解率為96.00%(24/25);B組完全緩解9例、部分緩解26例、穩(wěn)定1例,總緩解率為97.22%(35/36);C組完全緩解4例、部分緩解14例、穩(wěn)定1例,總緩解率為94.74%(18/19)。3組患者總緩解率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 3組患者遠(yuǎn)期治療效果比較 A組、B組、C組2年內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率分別為80.00%(20/25)、80.55%(29/36)、78.95%(15/19),2年內(nèi)總生存率分別為92.00%(23/25)、91.67%(33/36)、94.74%(18/19)。3組患者2年內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 治療后分泌性中耳炎發(fā)生情況 80例患者中,并發(fā)分泌性中耳炎33例(41.25%,33/80),包括單耳患病21例和雙耳患病12例。

2.4 治療后發(fā)生分泌性中耳炎的單因素分析 臨床分期、咽鼓管受累、腭帆張肌萎縮程度、咽鼓管照射劑量、鼻腔過(guò)敏史與治療后發(fā)生分泌性中耳炎密切相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療后發(fā)生分泌性中耳炎的單因素分析/例(百分率/%)

2.5 治療后發(fā)生分泌性中耳炎的多因素分析 咽鼓管受累、腭帆張肌萎縮程度、咽鼓管照射劑量是治療后發(fā)生分泌性中耳炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療后發(fā)生分泌性中耳炎的多因素分析

3 討論

鼻咽癌是一種惡性頭頸部上皮癌,具有明顯的地域聚集和種族差異性,發(fā)病原因復(fù)雜,包括EB病毒感染、吸煙、飲食(含亞硝胺類(lèi)食物)、家族史、環(huán)境等[9-10]。鼻咽位置特殊,毗鄰顱底、翼板及頸動(dòng)脈窩等重要組織器官且關(guān)系密切,周?chē)馨鸵髫S富[11],且其具有向周?chē)?rùn)性生長(zhǎng),頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早、轉(zhuǎn)移率高的特性,因此,鼻咽癌不宜開(kāi)展手術(shù)治療[12-13]。鼻咽癌多為低分化鱗癌,對(duì)放射線(xiàn)敏感,且放療容易把鼻咽癌原發(fā)病灶和頸淋巴結(jié)引流區(qū)包括在照射野區(qū)域內(nèi),因此,鼻咽癌的治療首選放療[14]?，F(xiàn)代放療技術(shù),包括調(diào)強(qiáng)放療、三維適形放療,在劑量學(xué)、放射生物效應(yīng)及社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面較傳統(tǒng)放療更具優(yōu)勢(shì)[15],被越來(lái)越多地用于鼻咽癌的臨床治療。但化療后局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等問(wèn)題仍困擾著鼻咽癌患者。本研究結(jié)果顯示:80例患者均順利完成治療,其中,20例完全緩解、57例部分緩解、3例穩(wěn)定,總緩解率為96.25%(77/80);3組患者的總緩解率均達(dá)90%以上;3組患者的總緩解率、2年內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由此可見(jiàn),單純放療、放療+化療、放療+化療+靶向治療對(duì)初發(fā)初治鼻咽癌的近期和遠(yuǎn)期治療效果均較好。這與李楠等[16]的研究結(jié)果一致。

咽鼓管是連接鼻咽部和鼓室的通道,呈弓狀彎曲,當(dāng)鼻咽癌患者接受放療時(shí),有一定概率引起咽鼓管誤傷,從而影響其生理作用,導(dǎo)致中耳和外耳的大氣壓差失衡,出現(xiàn)聽(tīng)力下降、耳中悶堵感等癥狀,誘發(fā)分泌性中耳炎[17-18],增加治療難度,延緩康復(fù)進(jìn)程,降低患者生存質(zhì)量。本研究中,80例患者中,并發(fā)分泌性中耳炎33例(41.25%,33/80)。這提示,分泌性中耳炎在接受單純放療、放療+化療、放療+化療+靶向治療的初發(fā)初治鼻咽癌患者中發(fā)生率較高,應(yīng)予以重視。本研究結(jié)果顯示:咽鼓管受累、腭帆張肌萎縮程度、咽鼓管照射劑量是治療后發(fā)生分泌性中耳炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。究其原因:(1)從解剖結(jié)構(gòu)來(lái)看,咽鼓管與鼻咽癌的好發(fā)部位咽隱窩鄰近,當(dāng)腫瘤侵犯咽鼓管時(shí),即使采用調(diào)強(qiáng)放療模式,咽鼓管仍處于高劑量照射區(qū)域,造成其黏膜受損,分泌物排出受阻,從而誘發(fā)分泌性中耳炎。(2)腭帆張肌是起自蝶骨角棘至翼突根部之間的骨面、蝶骨舟狀窩、咽鼓管軟骨外側(cè)板及咽鼓管膜板等處的肌肉,具有緊張腭肌、擴(kuò)大咽鼓管的作用。當(dāng)腭帆張肌萎縮,咽鼓管張開(kāi)功能減弱,會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)力障礙等耳部并發(fā)癥,導(dǎo)致分泌性中耳炎的發(fā)生。(3)咽鼓管軟骨在大劑量電離輻射下彈性降低并受損,易出現(xiàn)中耳壓失衡;且鼓室黏膜增厚明顯,此時(shí)出現(xiàn)血管壁增厚、附近纖維組織增生、纖毛排送系統(tǒng)受損,引起纖毛倒伏現(xiàn)象,誘發(fā)中耳積液[19]。同時(shí),淋巴管及中耳血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,造成淋巴回流障礙和組織液滲出,導(dǎo)致分泌性中耳炎發(fā)生。

綜上所述,單純放療、放療+化療、放療+化療+靶向治療對(duì)初發(fā)初治鼻咽癌的近期和遠(yuǎn)期治療效果均較好,但治療后分泌性中耳炎的發(fā)生率較高,咽鼓管受累、腭帆張肌萎縮程度、咽鼓管照射劑量是治療后發(fā)生分泌性中耳炎的危險(xiǎn)因素,需引起臨床重視。