高方方?杜冠魁?王敏建?范平明

編者按：乳腺癌位居全球女性癌癥的首位，對女性的健康和生命造成了極大的威脅。為了深入了解乳腺癌的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等方面的最新進(jìn)展，本刊特別策劃了乳腺癌專題，內(nèi)容涵蓋了乳腺癌的特殊類型、危險因素、治療方法、預(yù)后因素等的研究進(jìn)展，以期為廣大醫(yī)學(xué)工作者提供可靠參考，推動乳腺癌?？颇芰ㄔO(shè)、提高臨床診療水平。衷心感謝向本刊供稿的專家學(xué)者們。

通信作者簡介：范平明，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，現(xiàn)任海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院乳腺外科黨支部書記、科主任，海南醫(yī)學(xué)院第一臨床學(xué)院外科基地主任、外科專培基地主任。在乳腺及甲狀腺疾病的診治，尤其是腔鏡外科技術(shù)方面頗有造詣。至今發(fā)表論文20余篇，主持和參與省市級課題多項，其中主持省自然科學(xué)基金1項，省衛(wèi)生廳基金項目1項。兼任海南省醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會副主任委員、海南省醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)專業(yè)委員會青年委員會副主任委員、海南省醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)專業(yè)委員會乳腺腫瘤學(xué)組組員、海南省醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)專業(yè)委員會甲狀腺腫瘤學(xué)組組員、海南省醫(yī)師協(xié)會乳腺外科醫(yī)師分會副會長、海南省抗癌協(xié)會青年理事會副理事長。

【摘要】 乳腺富于脂質(zhì)癌（LRC）于1963年被首次描述，該疾病已被重新分配到無特殊類型浸潤性乳腺癌類別中。有研究者認(rèn)為乳腺LRC癌細(xì)胞中的脂質(zhì)是乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞分泌產(chǎn)物。LRC的病理特征是質(zhì)地堅硬，切片呈淡黃色，與周圍組織邊界不清。乳腺LRC通常被認(rèn)為是乳腺癌的侵襲性表型，其缺乏統(tǒng)一的治療方案和標(biāo)準(zhǔn)。更深入的隨訪研究將有助于制定綜合治療方案。該文評述了乳腺LRC的研究過程和發(fā)展現(xiàn)狀。

【關(guān)鍵詞】 乳腺富于脂質(zhì)癌；無特殊類型浸潤性乳腺癌；病理學(xué)；分子分型

Investigation of lipid-rich carcinoma of the breast Gao Fangfang， Du Guankui， Wang Minjian， Fan Pingming.Department of Breast Surgery， the First Affiliated Hospital of Hainan Medical University， Haikou 570102， China

Corresponding author， Fan Pingming， E-mail： fanpingming@hainmc.edu.cn

【Abstract】 Lipid-rich carcinoma （LRC） of the breast was first described in 1963， and is now considered an invasive breast carcinoma of no special type （IBC-NST）. Some researchers believe that the lipid content of cancer cells in LRC is secreted by ductal epithelial cells of the breast. The pathological features of LRC include hard texture， light yellow sections， unclear boundaries with surrounding tissues. LRC is generally considered an invasive phenotype of breast cancer， no consensus has been reached regarding treatment regimen and standard for LRC. Further follow-up studies will help to develop comprehensive treatment plans. In this article， the research process and development status of LRC were reviewed.

【Key words】 Lipid-rich carcinoma of the breast； Invasive breast carcinoma of no special type； Pathology； Molecular typing

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，占據(jù)了女性腫瘤的首位［1］。乳腺癌病理分類多樣，根據(jù)WHO最新分類，一些被認(rèn)為是特殊罕見類型并具有特殊形態(tài)學(xué)的乳腺癌已被重新分配到無特殊類型浸潤性乳腺癌（IBC-NST）類別中，包括髓樣癌、富含糖原癌、富于脂質(zhì)癌（LRC）、皮脂腺癌、嗜酸細(xì)胞癌等［2］。乳腺癌的研究一直備受關(guān)注，對于不同類型的乳腺癌，需要采用不同的治療方法，因此乳腺癌的分類和診斷具有重要意義。

盡管IBC-NST是已被廣泛研究的乳腺癌類別，但其內(nèi)部的異質(zhì)性和變異性仍然存在諸多未知問題［3］。在過去的十幾年中，研究者一直在努力解析不同類型的IBC-NST，以期更好地理解其病理特征、預(yù)后和治療方法［4-7］。LRC是IBC-NST中發(fā)病率極低的一種類型，迄今為止，全球報道的病例不到300例，其具有高度惡性、進(jìn)展迅速、預(yù)后不良、缺乏特異性的臨床表現(xiàn)等特點(diǎn)。由于病例數(shù)量少，因此缺乏乳腺LRC的大型研究。本文通過文獻(xiàn)回顧方法全面分析LRC的診斷、治療和預(yù)后，以期提高臨床醫(yī)師的診療水平。

一、乳腺LRC的臨床特征

在乳腺癌中，LRC占比小于1%［4］。1963年，Aboumrad等首次描述了LRC；1974年，Ramos等報道了13例患者并正式命名LRC［5-7］。LRC患者的年齡跨度較大，至今的文獻(xiàn)報道中最年輕患者為33歲，最年長患者為81歲，發(fā)病高峰年齡段為40～55歲，診斷時的平均年齡為52.79歲、中位年齡為53.00歲。大多數(shù)乳腺LRC患者為女性，目前僅報道了2例男性患者［8-10］。LRC一般表現(xiàn)為單側(cè)乳腺腫塊，分布均勻，但多局限于上外象

限［5， 8］。與普通乳腺癌相比，乳腺LRC的輔助檢查并無特殊表現(xiàn)。

二、乳腺LRC中脂質(zhì)的來源

關(guān)于LRC的命名，個別研究者認(rèn)為分泌脂質(zhì)的乳腺癌更合適［5］。部分研究者認(rèn)為乳腺LRC癌細(xì)胞中的脂質(zhì)是乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，類似于妊娠晚期的乳腺上皮，但并非脂肪變性［8］。Ramos等［7］認(rèn)為線粒體中的針狀結(jié)晶物質(zhì)是一種羥基磷灰石，經(jīng)電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)LRC細(xì)胞中的脂質(zhì)是一種分泌物，不是退化表現(xiàn)，分泌液泡含有脂肪和黏蛋白，缺乏自噬液泡，并且存在于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)附近。有研究者認(rèn)為沒有免疫組織化學(xué)或超微結(jié)構(gòu)研究結(jié)果支持癌細(xì)胞可能分泌脂質(zhì)。因此，“富于脂質(zhì)”一詞是優(yōu)選，因為它僅客觀描述細(xì)胞中脂質(zhì)的存在，并沒有描述腫瘤細(xì)胞能分泌活躍的脂質(zhì)［11］。由于LRC液泡細(xì)胞的百分比和脂質(zhì)液泡的來源仍不清楚，因此到目前為止，LRC的命名仍然具有爭議性。

三、乳腺LRC的組織病理學(xué)診斷

1.病理學(xué)特征

乳腺LRC中超過90%的腫瘤細(xì)胞富含脂質(zhì)，表現(xiàn)為含有脂滴。對超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，LRC胞漿內(nèi)存在不同膜分離的脂滴和小球，邊緣被致密細(xì)胞質(zhì)包圍［6］。LRC的病理特征為質(zhì)地堅硬、切片呈淡黃色、與周圍組織邊界不清；在光學(xué)顯微鏡下可觀察到少量纖維組織，腫瘤細(xì)胞排列成不規(guī)則的巢狀，呈浸潤和彌漫性生長；癌細(xì)胞大，呈圓形或橢圓形，細(xì)胞膜透明，細(xì)胞核不規(guī)則，呈輕至中度異形性，核仁突出，細(xì)胞質(zhì)豐富透明，呈泡沫狀、蜂窩狀或顆粒狀，輕度染色，細(xì)胞排列成腺狀、帶狀或嵌套狀，分泌效果顯著。脂肪染色呈強(qiáng)陽性，但過碘酸雪夫（PAS）染色呈陰性［5， 11-12］。細(xì)胞質(zhì)中有許多大小不同的光學(xué)游離液泡，蘇丹紅Ⅳ染色呈陽性［4］。筆者所在單位乳腺LRC的主要病理診斷依據(jù)為：細(xì)胞質(zhì)內(nèi)存在大量中性脂質(zhì)，形成細(xì)胞質(zhì)內(nèi)空泡且呈蘇丹紅Ⅲ或油紅O陽性，但PAS、阿爾新藍(lán)或黏液素染色陰性［13］。圖1A、B為乳腺LRC和IBC-NST的對比圖，可見乳腺LRC的細(xì)胞核不規(guī)則，呈中-重度非典型性和一個或多個核仁，核分裂象常見。

2.組織學(xué)特征

組織學(xué)上乳腺LRC被分為組織細(xì)胞型、皮脂腺樣型及大汗腺型［5， 14］。研究顯示，17例LRC患者中1例（5.9%）孕激素受體（PR）陽性，無1例雌激素受體（ER）陽性，但所有患者的人表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性［8， 15-16］。有研究顯示，3 206例乳腺癌患者中有49例乳腺LRC，其中HER-2陽性35例（71.4%），PR陽性5例（10.2%），ER全部陰性［4， 17］。也有研究顯示，乳腺LRC的HER-2陽性率高于乳腺癌總體水平［18-19］。在上述研究中，ER和（或）PR的陽性率均低，而HER-2陽性率高［4， 16］。HER-2過表達(dá)患者和三陰性乳腺癌患者的無病生存期明顯短于其他亞型患者，乳腺LRC的HER-2陽性率高，故推測其較普通乳腺癌的預(yù)后差［8， 15-16］。

增值指數(shù)Ki-67在LRC中的作用尚未明確。Shi等［17］發(fā)現(xiàn)，27例乳腺LRC患者中Ki-67陽性率超過30%，但Ki-67狀態(tài)與總生存期無關(guān)。因此，尚需要更多的臨床研究來闡明Ki-67在LRC預(yù)后中的作用。

四、乳腺LRC與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

目前的文獻(xiàn)僅報道了不到300例的乳腺LRC病例，因此其臨床特征尚不清楚［5］。Shi等［17］收集了3 206例乳腺癌患者，有49例被診斷為乳腺LRC，其中38例（78%）發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，極少數(shù)患者可長期無瘤生存，因此，乳腺LRC通常被認(rèn)為是乳腺癌的侵襲性表型。另有研究顯示，乳腺LRC的惡性程度較高，約70%的患者發(fā)生同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也可發(fā)生肺、肝、骨等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有患者甚至發(fā)生眼睫狀體轉(zhuǎn)移，2年內(nèi)有半數(shù)患者死亡［16］。

五、乳腺LRC的治療策略

目前，乳腺LRC缺乏統(tǒng)一的治療方案和標(biāo)準(zhǔn)。有研究者認(rèn)為，本病預(yù)后與激素受體及HER-2過表達(dá)無關(guān)，而與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)［16］。

一旦確診乳腺LRC，應(yīng)進(jìn)行改良根治性乳房切除術(shù)或根治性乳房切除術(shù)，并聯(lián)合化學(xué)治療和（或）放射治療［12］。由于腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，通常需要進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)［8］。乳腺LRC有可能在手術(shù)后不久發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此全身治療應(yīng)是治療方案的重要部分［8］。根據(jù)腫瘤分子分型及病理分期，可選擇輔助化學(xué)治療、放射治療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等［16］。乳腺LRC患者通常表現(xiàn)為HER-2陽性，但激素受體多數(shù)呈陰性，因此內(nèi)分泌治療的效果有限。化學(xué)治療則較為重要，Shi等［17］發(fā)現(xiàn)乳腺LRC對紫杉醇、卡鉑和順鉑敏感，包括紫杉醇或鉑類藥物在內(nèi)的化學(xué)治療有可能改善復(fù)發(fā)性LRC的預(yù)后。

拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopoⅡ）是由TopoⅡ編碼的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，具有明顯的細(xì)胞周期特異性。作為蒽環(huán)類藥物的靶點(diǎn)，TopoⅡ相關(guān)研究越來越受關(guān)注，被用作預(yù)測腫瘤的標(biāo)志物。然而在乳腺LRC中，TopoⅡ-α尚未被廣泛檢測到［5］。但由于HER-2基因與TopoⅡ-α基因相鄰，因此在HER-2基因擴(kuò)增的原發(fā)性乳腺癌中，TopoⅡ-α基因可能被擴(kuò)增的概率為24.3%～55%［5］。HER-2的過表達(dá)和TopoⅡ-α的擴(kuò)增與乳腺LRC的不良預(yù)后有關(guān)，這些患者對含蒽環(huán)類藥物的方案敏感性更高，因此或可受益于紫杉醇聯(lián)合蒽環(huán)類藥物化學(xué)治療方案及抗HER-2靶向治療［5］。乳腺LRC放射治療適應(yīng)證和其他乳腺癌一致。近年來，一些新的治療方法也被用于乳腺LRC，如靶向脂質(zhì)代謝異常的藥物和免疫治療等［20-21］。這些新的治療策略在一定程度上提高了乳腺LRC的治療有效率。乳腺癌是一個包含許多具有不同組織學(xué)和臨床特征的亞型的疾病集合，許多亞型沒有明確的臨床指南，只能通過常見的乳腺癌類型進(jìn)行外推來治療，總的來說，乳腺LRC的治療原則越來越趨同于IBC-NST［22-23］。

六、乳腺LRC患者的生存與預(yù)后

既往研究顯示乳腺LRC的預(yù)后差，2年和5年生存率分別為64.6%和33.2%，中位生存時間為16～35個月［5， 8］。但也有研究者認(rèn)為乳腺LRC患者的預(yù)后不明，對預(yù)后因素仍未達(dá)成共識［22］。不同的乳腺LRC患者雖然具有相似的組織病理學(xué)和免疫表型特征，但是不同的病變部位可能導(dǎo)致不同的臨床結(jié)果，例如發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移會影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后，因此需要根據(jù)患者情況給予不同的治療方案，在追求個性化治療的過程中，充分認(rèn)識到其顯著的組織學(xué)特征并精準(zhǔn)地選擇輔助治療方案對于改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。

七、小結(jié)及展望

盡管乳腺LRC罕見，但由于其預(yù)后不良，及早診斷和治療至關(guān)重要，是提高患者的整體生存率和無病生存率的關(guān)鍵。需要綜合考慮腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、年齡、組織學(xué)分級、腫瘤大小、HER-2表達(dá)和Ki-67等多方面的信息來制定治療方案。目前臨床對于乳腺LRC的認(rèn)識仍然有限，但隨著普查和研究工作的深入，更多的乳腺LRC患者將被發(fā)現(xiàn)，更多綜合治療方案也將被深入研究。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-11-30）

（本文編輯：洪悅民）