魏贛江 王玲 朱菁楠 王笑 臧禹然 鄭晨光 楊佳佳* 明東

（1）天津大學(xué)醫(yī)學(xué)工程與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，天津 300072；2）天津市腦科學(xué)與神經(jīng)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300072）

社交行為是指?jìng)€(gè)體在社交環(huán)境中進(jìn)行直接的言語(yǔ)、動(dòng)作、感官、心理、情緒等方面的交流，或因前期社交環(huán)境映射所導(dǎo)致的在非社交環(huán)境中產(chǎn)生的聯(lián)想反應(yīng)［1-2］，對(duì)于包括人類(lèi)在內(nèi)的所有具有自主行為的動(dòng)物而言都極其重要。人們每時(shí)每刻都處于不同的復(fù)雜社交環(huán)境中，必然會(huì)進(jìn)行一系列的社交行為。社交行為涉及多個(gè)方面，典型的社交行為可大致分為攻擊性行為、性相關(guān)行為、感官-決策行為、情緒行為［3］（表1）。其中攻擊性行為所關(guān)聯(lián)的包括社交支配地位、社交等級(jí)、防御等，性相關(guān)行為所關(guān)聯(lián)的包括求偶、交配、哺乳、護(hù)嬰等，感官-決策行為所關(guān)聯(lián)的包括對(duì)外界威懾、應(yīng)激等環(huán)境的感知、記憶，采取行動(dòng)所引發(fā)的社交探索、社交-空間偏好、獎(jiǎng)賞驅(qū)動(dòng)的位置和物體偏好等，情緒行為所關(guān)聯(lián)的包括焦慮、抑郁、回避、雙相情感障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等。但包括攻擊性行為、情緒行為在內(nèi)的有些社交行為沒(méi)有明確界限，如動(dòng)物為爭(zhēng)奪配偶或搶占資源所產(chǎn)生的斗爭(zhēng)便將攻擊性行為與性相關(guān)行為聯(lián)系起來(lái)。結(jié)合可觀性和易分析等因素，本文將著重探討社交記憶、社交探索、社交偏好等為主的感官-決策行為和焦慮、抑郁、回避、恐懼等為主的情緒行為。

Table 1 Classification of social behavior［3］表1 社交行為的分類(lèi)［3］

社交行為表現(xiàn)與多個(gè)腦區(qū)的調(diào)控密切相關(guān)，其中前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）參與調(diào)節(jié)社交認(rèn)知、情緒、決策等高級(jí)功能［4］，它往往與其他腦區(qū)協(xié)作以調(diào)控不同高級(jí)功能的實(shí)現(xiàn)。如PFC與“恐懼中心”相關(guān)腦區(qū)杏仁核協(xié)作調(diào)節(jié)個(gè)體的恐懼情緒，而恐懼記憶的短期處理和長(zhǎng)期儲(chǔ)存與PFC和海馬（hippocampus，HPC）腦區(qū)均密切相關(guān)［5-8］。同樣，社交偏好、社會(huì)記憶等社交行為也會(huì)牽涉多個(gè)腦區(qū)的協(xié)作，后文也將對(duì)PFC與其他腦區(qū)協(xié)作調(diào)節(jié)社交行為的研究進(jìn)行討論。

基于PFC在調(diào)節(jié)大腦高級(jí)功能中的關(guān)鍵作用，眾多學(xué)者對(duì)PFC開(kāi)展了大量研究。按解剖學(xué)位置，PFC可分為背外側(cè)、背內(nèi)側(cè)、腹內(nèi)側(cè)和眶額皮層4部分。不同部分含有不同亞區(qū)，如背內(nèi)側(cè)前額葉皮層（dorsal medial prefrontal cortex，dmPFC）主要包含內(nèi)側(cè)顆粒和前扣帶回兩個(gè)部分，腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）主要包含前邊緣皮層（prelimbic cortex，PrL）和下邊緣皮層（infralimbic cortex，ⅠL）兩個(gè)部分［9］。有研究發(fā)現(xiàn)，dmPFC與各種運(yùn)動(dòng)行為有關(guān)，vmPFC則與各種情緒、認(rèn)知和記憶過(guò)程有關(guān)［10］。按細(xì)胞組成，PFC主要包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。就神經(jīng)元而言，PFC主要由錐體神經(jīng)元（pyramidal neuron，PYR）和中間神經(jīng)元（interneurons，ⅠNs）組成，其中ⅠNs主要為血管活性腸肽神經(jīng)元（vasoactive intestinal peptide neuron，VⅠP）、小清蛋白神經(jīng)元（parvalbumin neuron，PV）和生長(zhǎng)素抑素神經(jīng)元（somatostatin neuron，SOM/SST）［11］。有研究表示，PFC對(duì)社交功能的調(diào)節(jié)取決于PYR和ⅠNs之間的精細(xì)平衡［12-13］。就膠質(zhì)細(xì)胞而言，PFC中主要有星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。PFC對(duì)社交功能的調(diào)節(jié)離不開(kāi)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮作用［14-15］。

因此，本文聚焦于PFC與社交行為之間的關(guān)系，從PFC的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞以及PFC與其他腦區(qū)的神經(jīng)投射等不同水平展開(kāi)綜述和討論，希望為后續(xù)研究的進(jìn)一步開(kāi)展提供一定參考。

1 前額葉皮層神經(jīng)元及其微環(huán)路參與社交行為的調(diào)控

PFC不同類(lèi)型神經(jīng)元以及同類(lèi)型神經(jīng)元的不同亞群在特定社交行為下的活性變化表現(xiàn)出異質(zhì)性［3，16-17］，因此本文首先從單類(lèi)神經(jīng)元和不同類(lèi)型神經(jīng)元組成的微環(huán)路兩個(gè)角度總結(jié)PFC神經(jīng)活動(dòng)與社交行為之間的關(guān)系。

1.1 前額葉皮層單類(lèi)神經(jīng)元活性變化對(duì)社交行為的調(diào)節(jié)

神經(jīng)元活動(dòng)變化對(duì)社交行為的影響屬于長(zhǎng)期研究熱點(diǎn)，PFC神經(jīng)元的活性變化則被廣泛認(rèn)為會(huì)對(duì)生物體的社交行為造成影響，而其中變化最為顯著的是PYR。研究者發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）存在一簇PYR激活會(huì)減少小鼠的社交探索時(shí)間［16］，另有研究進(jìn)一步根據(jù)鈣信號(hào)響應(yīng)不同將mPFC中的PYR集群分為兩類(lèi)，一類(lèi)在社交開(kāi)始時(shí)鈣活性上升、社交結(jié)束時(shí)活性下降，另一類(lèi)與之相反，其協(xié)同作用可以編碼行為信息以調(diào)節(jié)動(dòng)物的探索行為［3］。除此之外，mPFC中存在一類(lèi)與社交探索相關(guān)的PYR亞群，選擇性抑制該類(lèi)亞群會(huì)損害小鼠的社交認(rèn)知能力，而通過(guò)遺傳手段發(fā)現(xiàn)其社交認(rèn)知能力的損害主要是由于社交記憶相應(yīng)受損［18］。進(jìn)一步有學(xué)者在分子水平研究發(fā)現(xiàn)，PYR上的P2X2受體與社交應(yīng)激敏感性有關(guān)，敲低時(shí)會(huì)對(duì)社交擊敗應(yīng)激更加抗易感［19］。以上研究表明，PFC中PYR不同亞群參與了對(duì)不同社交行為的調(diào)節(jié)，但其活性上升或下降并不能歸一成同一種促進(jìn)行為改善或?qū)е滦袨閾p傷的作用?；蛟S正如Xing等［18］、Liang等［3］研究所示，在PFC中的PYR存在著不同的亞群參與調(diào)節(jié)不同的社交行為，而具體還存在著哪些亞群以及它們是如何發(fā)揮作用的有待進(jìn)一步探究。

除了PYR，PFC中存在多種ⅠNs，其活動(dòng)的異質(zhì)性變化對(duì)個(gè)體的不同社交行為產(chǎn)生特定的影響。如McGarry等［8］發(fā)現(xiàn)，PFC中存在一簇PV神經(jīng)元和一簇SST神經(jīng)元，其活性變化對(duì)個(gè)體情緒有較大影響；Bicks等［20］發(fā)現(xiàn)，PFC存在一簇PV神經(jīng)元活性變化對(duì)社交偏好至關(guān)重要；Yang等［21］在PFC中發(fā)現(xiàn)，一簇PV神經(jīng)元活性變化對(duì)條件刺激誘導(dǎo)的恐懼更新至關(guān)重要。對(duì)于上述ⅠNs，是否為同一簇神經(jīng)元有待進(jìn)一步研究。近期一項(xiàng)研究表明，相較于與陌生小鼠互動(dòng)，野生型小鼠在與熟悉小鼠的互動(dòng)過(guò)程中，PFC中PV神經(jīng)元活動(dòng)增加，而具有社交行為缺陷的轉(zhuǎn)基因模型小鼠在與兩類(lèi)小鼠互動(dòng)過(guò)程中PV神經(jīng)元的活動(dòng)未發(fā)現(xiàn)差異，進(jìn)一步通過(guò)遺傳手段調(diào)節(jié)PFC中PV神經(jīng)元活性，改善了轉(zhuǎn)基因模型小鼠的社交行為缺陷［22］。與另一研究得到的結(jié)論一致，研究者發(fā)現(xiàn)對(duì)dmPFC的PV神經(jīng)元進(jìn)行瞬時(shí)激活可以促進(jìn)小鼠社交探索［20-22］。并且dmPFC的PV神經(jīng)元活性的激活可減輕因青少年孤立誘導(dǎo)的社交行為缺陷［20］。而對(duì)于另一類(lèi)ⅠNs——SST神經(jīng)元，正如前文講述的其活性變化對(duì)個(gè)體情緒有較大影響，Scheggia等［23］也發(fā)現(xiàn)，小鼠在進(jìn)行社會(huì)探索期間，基于同種情感狀態(tài)，mPFC不同神經(jīng)元的活性變化具有異質(zhì)性，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)抑制SST神經(jīng)元可以消除這種基于情感狀態(tài)的差異?？謶肿鳛橐环N典型的負(fù)面情緒狀態(tài)，也受到PFC的SST神經(jīng)元的影響。有研究顯示，聯(lián)想恐懼學(xué)習(xí)使mPFC中SST神經(jīng)元特異性激活，增強(qiáng)了突觸傳遞，并且這些SST神經(jīng)元的激活可以控制恐懼記憶的編碼和表達(dá)［24］。除此之外，抑郁癥患者PFC中，SST神經(jīng)元會(huì)減少，臨床研究顯示抑郁癥患者暴露于慢性應(yīng)激后，PFC的SST神經(jīng)元失調(diào)，而這種失調(diào)在女性中會(huì)更加普遍［25］。由此可見(jiàn)，PFC中ⅠNs的不同亞群的活性變化與生物體的特定社交行為密切相關(guān)，如與熟悉個(gè)體進(jìn)行社交互動(dòng)、對(duì)社交個(gè)體進(jìn)行探索等伴隨著PV神經(jīng)元的激活，恐懼記憶的學(xué)習(xí)、編碼和表達(dá)伴隨著SST神經(jīng)元的激活。

PFC中神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)對(duì)于調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性變化并進(jìn)一步調(diào)節(jié)社交行為有重要作用。在PFC中存在谷氨酸能、γ-氨基丁酸能、多巴胺能、5-羥色胺能等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，如PYR主要通過(guò)谷氨酸能系統(tǒng)完成對(duì)突觸后神經(jīng)元活性的調(diào)節(jié)。研究表明，在應(yīng)激條件下，PFC中多巴胺2型受體二聚體的表達(dá)增加將誘導(dǎo)個(gè)體產(chǎn)生焦慮樣行為［26-28］、多巴胺4型受體缺失將誘導(dǎo)個(gè)體產(chǎn)生精神分裂癥，進(jìn)而影響社交能力［29］。多項(xiàng)研究顯示，PFC中多巴胺1型受體表達(dá)的降低將使得個(gè)體社交互動(dòng)減少［30］、攻擊性行為增加［31］。也有多項(xiàng)研究表明，激活PFC中PYR突觸后5-羥色胺2型受體和5-羥色胺4型受體將分別抑制和增強(qiáng)GABA-A型受體電流，進(jìn)一步不同程度導(dǎo)致或改善抑郁樣行為和焦慮樣行為［32-35］。除此之外，相關(guān)研究顯示，應(yīng)激誘導(dǎo)PFC中去甲腎上腺素通過(guò)抑制神經(jīng)元放電活動(dòng)來(lái)促進(jìn)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等行為的產(chǎn)生［36］。

PFC中不同類(lèi)型的神經(jīng)元都為社交行為做出了一定貢獻(xiàn)，PYR作為PFC的主要神經(jīng)元，在社交探索、社交認(rèn)知等社會(huì)行為中扮演著重要角色，PV神經(jīng)元在社交偏好、恐懼更新、社交探索和社交行為缺陷等方面發(fā)揮著重要作用，SST神經(jīng)元?jiǎng)t在情緒、抑郁癥等方面有著顯著作用。從上述研究中發(fā)現(xiàn)，不同類(lèi)型神經(jīng)元可以分別作為非常關(guān)鍵的一環(huán)來(lái)“主要”調(diào)節(jié)某種社交行為，同一類(lèi)型神經(jīng)元也會(huì)有不同亞群來(lái)參與不同的任務(wù)。而這些神經(jīng)元活性變化參與對(duì)社交行為的調(diào)節(jié)同時(shí)也離不開(kāi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的作用。

1.2 前額葉皮層神經(jīng)元微環(huán)路動(dòng)態(tài)變化參與調(diào)節(jié)社交行為

除了同一類(lèi)型神經(jīng)元參與社交行為的調(diào)節(jié)，不同類(lèi)型神經(jīng)元之間也存在生理連接和信息傳遞，探討神經(jīng)元之間的聯(lián)系對(duì)于理解社交行為的神經(jīng)機(jī)制也很重要。正如駱利群院士［37］在綜述文章中所言，如果把神經(jīng)元比喻為字母，大腦比喻為整篇文章，那么微環(huán)路就是字母組成的單詞，神經(jīng)環(huán)路則是單詞組成的句子。在理解神經(jīng)元之間相互作用的機(jī)制上，學(xué)界提出了去抑制微環(huán)路這一概念，最早可以追溯到1990年的一項(xiàng)聽(tīng)覺(jué)研究［38］。在去抑制微環(huán)路這一概念形成之后，研究者對(duì)不同神經(jīng)元之間的相互作用產(chǎn)生了極高的興趣。

在一項(xiàng)決策任務(wù)實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)，小鼠的dmPFC有強(qiáng)烈的延遲響應(yīng)活動(dòng)，PFC中不同PYR在不同決策條件中發(fā)出不同信號(hào)，而激活皮層內(nèi)SST或PV神經(jīng)元來(lái)抑制皮層內(nèi)PYR會(huì)損害行為表現(xiàn)［12］。另有研究發(fā)現(xiàn)，抑制mPFC的SST神經(jīng)元可以削弱甚至消除小鼠的情感狀態(tài)識(shí)別能力，但抑制PV神經(jīng)元沒(méi)有這種影響，研究者也發(fā)現(xiàn)同步激活mPFC的SST神經(jīng)元將誘導(dǎo)對(duì)PYR的抑制作用，進(jìn)而選擇性地調(diào)節(jié)小鼠的社交識(shí)別能力［23］。以上研究基本上都關(guān)注“ⅠNs-PYR”組成的微環(huán)路，證實(shí)ⅠNs的活性變化影響了對(duì)周?chē)鶳YR的抑制程度，進(jìn)而調(diào)節(jié)小鼠的社交行為。另已有研究證實(shí)，HPC的CA1區(qū)“PYR-ⅠNs”微環(huán)路活動(dòng)調(diào)節(jié)大鼠的聯(lián)想學(xué)習(xí)記憶能力［39］，但在PFC中是否有“PYR-ⅠNs”組成的微環(huán)路參與調(diào)節(jié)社交行為有待進(jìn)一步研究。

目前對(duì)PFC中三類(lèi)神經(jīng)元構(gòu)成的微環(huán)路的研究以去抑制微環(huán)路為主，該類(lèi)微環(huán)路多為“ⅠNs-ⅠNs-PYR”結(jié)構(gòu)，第一級(jí)ⅠNs通過(guò)抑制第二級(jí)ⅠNs以解除第二級(jí)ⅠNs對(duì)PYR的抑制，即實(shí)現(xiàn)去抑制的作用。Kepecs等［40］在回顧ⅠNs相關(guān)研究時(shí)提到“去抑制微環(huán)路”，他們發(fā)現(xiàn)在大部分情況下，VⅠP神經(jīng)元對(duì)微環(huán)路的影響取決于其輸出信號(hào)的下游，接收其輸出信號(hào)的主要是SST神經(jīng)元，也有少量PV神經(jīng)元，通過(guò)對(duì)二者不同程度的影響進(jìn)而誘導(dǎo)對(duì)PYR某功能亞群的去抑制。正如前文提到的決策任務(wù)實(shí)驗(yàn)，研究者發(fā)現(xiàn)激活VⅠP神經(jīng)元可提升行為表現(xiàn)［12］，筆者認(rèn)為這暗示激活VⅠP神經(jīng)元后通過(guò)抑制SST或PV神經(jīng)元進(jìn)而去抑制PYR來(lái)提升小鼠的行為表現(xiàn)。浙江大學(xué)徐晗教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)遺傳學(xué)手段分別對(duì)VⅠP、SST、PV三類(lèi)ⅠNs進(jìn)行調(diào)控，探索PV和PYR活性變化以及在不同情況下小鼠的條件社交恐懼行為表現(xiàn)的變化，發(fā)現(xiàn)在條件社交恐懼行為中，VⅠP神經(jīng)元不是主要參與的一類(lèi)ⅠNs，而“SST-PV-PYR”組成的去抑制微環(huán)路主要調(diào)節(jié)小鼠的恐懼行為表現(xiàn)［41］。此外，浙江大學(xué)胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)［42］以管道實(shí)驗(yàn)探究小鼠的社交競(jìng)爭(zhēng)行為和等級(jí)地位，同樣利用遺傳學(xué)技術(shù)，證實(shí)dmPFC中“VⅠP-PV-PYR”去抑制微環(huán)路在社交競(jìng)爭(zhēng)行為中扮演關(guān)鍵角色，且激活VⅠP神經(jīng)元或抑制PV神經(jīng)元可誘導(dǎo)小鼠在競(jìng)爭(zhēng)中獲勝并提升其社交等級(jí)，反之則誘導(dǎo)小鼠在競(jìng)爭(zhēng)中失敗并降低其社交等級(jí)?，F(xiàn)行研究所涉及的去抑制微環(huán)路多為“ⅠNs-ⅠNs-PYR”結(jié)構(gòu)，且筆者發(fā)現(xiàn)PV神經(jīng)元在其中多為“中介”作用，即在上一級(jí)ⅠNs的作用下，PV神經(jīng)活動(dòng)降低進(jìn)而減少了對(duì)PYR的抑制，達(dá)到去抑制效果。這種“中介”作用可能與mPFC中PV神經(jīng)元在皮層回路的成熟和同步中起著關(guān)鍵作用有關(guān)，相關(guān)研究顯示對(duì)于不同精神類(lèi)疾病而言，PV神經(jīng)元的周?chē)W(wǎng)絡(luò)的存在對(duì)于PV神經(jīng)元所構(gòu)成突觸的可塑性和連通性至關(guān)重要［43］。同時(shí)PV神經(jīng)元具有廣泛的靶向性和獨(dú)特的形態(tài)學(xué)和電生理特征，可以與大量的細(xì)胞連接，從而實(shí)現(xiàn)更多的前饋和反饋抑制［44-45］。

2 前額葉皮層的膠質(zhì)細(xì)胞參與社交行為的調(diào)控

除了神經(jīng)元，PFC中含有的大量神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也影響著PFC的功能。對(duì)于膠質(zhì)細(xì)胞的影響，我們重點(diǎn)關(guān)注了抑郁癥、慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的社交行為缺陷等社交行為表型中PFC中膠質(zhì)細(xì)胞所產(chǎn)生的變化。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁患者的PFC中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞密度降低［46-48］。無(wú)獨(dú)有偶，在之后的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激導(dǎo)致大鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為，并且其PFC不同區(qū)域神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞代謝異常、數(shù)量減少［14］。以上研究均說(shuō)明，在抑郁癥和慢性應(yīng)激中，PFC除了膠質(zhì)細(xì)胞的密度會(huì)降低，同時(shí)存在著增生等情況誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)或通過(guò)影響神經(jīng)元活性，進(jìn)而影響生物的行為學(xué)表現(xiàn)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，星形膠質(zhì)細(xì)胞約占人腦細(xì)胞的40%，并且在PFC中數(shù)量眾多［49］。而對(duì)于很多與社交行為相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病而言，星形膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的潛在功能障礙可能是致病的主要原因。有研究顯示，重度抑郁癥患者血清中星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物S100-β的水平升高［50］，星形膠質(zhì)細(xì)胞終足的血管覆蓋率降低［51］。南方醫(yī)科大學(xué)高天明院士團(tuán)隊(duì)［52-53］發(fā)現(xiàn)，PFC中星形膠質(zhì)細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體水平降低將誘導(dǎo)抑郁樣行為，并影響著星形膠質(zhì)細(xì)胞的鈣活動(dòng)和ATP釋放。另外該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞的ATP水平變化通過(guò)調(diào)節(jié)PFC細(xì)胞外的乳酸水平影響著小鼠的被動(dòng)應(yīng)對(duì)反應(yīng)［54］，限制卡路里攝入可以提升PFC中ATP水平以達(dá)到抗抑郁的作用。

除了星形膠質(zhì)細(xì)胞，PFC中的小膠質(zhì)細(xì)胞也在社交行為中發(fā)揮著重要作用。通過(guò)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，有很大一部分研究在應(yīng)激模型下對(duì)PFC中小膠質(zhì)細(xì)胞的功能展開(kāi)探討，典型的應(yīng)激包括社交擊敗應(yīng)激、慢性束縛應(yīng)激等，這些應(yīng)激手段都會(huì)對(duì)個(gè)體正常社交行為造成重要的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞，從而使小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)免疫原性刺激的促炎反應(yīng)變得敏感［55］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激導(dǎo)致PFC中小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元長(zhǎng)期激活，表明小膠質(zhì)細(xì)胞在介導(dǎo)應(yīng)激對(duì)PFC神經(jīng)元功能和PFC調(diào)節(jié)行為的影響中發(fā)揮作用［15］。而重復(fù)社交擊敗應(yīng)激作為小鼠的一種應(yīng)激源，也會(huì)增加PFC小膠質(zhì)細(xì)胞的存在，增加白介素的水平，降低糖皮質(zhì)激素應(yīng)答基因的水平，誘導(dǎo)焦慮樣行為，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的多種炎癥標(biāo)志物增加［56-57］。也有研究得出相似結(jié)論：重復(fù)社交擊敗應(yīng)激增加了mPFC小膠質(zhì)細(xì)胞中Ⅰba-1信號(hào)的強(qiáng)度，小膠質(zhì)細(xì)胞在社交擊敗后會(huì)激活［58］。后續(xù)研究則進(jìn)一步探究了重復(fù)社交擊敗應(yīng)激誘導(dǎo)mPFC小膠質(zhì)細(xì)胞激活的分子機(jī)制，顯示重復(fù)社交擊敗應(yīng)激通過(guò)先天免疫受體TLR2/4激活mPFC小膠質(zhì)細(xì)胞，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)mPFC神經(jīng)元反應(yīng)衰減和萎縮，最終導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生社交回避行為（抑郁癥、自閉癥的典型臨床行為表征）［59］。后續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)，健康小鼠在社交擊敗應(yīng)激建模后PFC中的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，進(jìn)而產(chǎn)生抑郁樣行為，小膠質(zhì)細(xì)胞減少可以挽救抑郁樣行為；建模小鼠在小膠質(zhì)細(xì)胞減少但星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞減少所挽救的抑郁樣行為再次重現(xiàn)，結(jié)合其他實(shí)驗(yàn)顯示，對(duì)mPFC的星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行抑制可以挽救小膠質(zhì)細(xì)胞激活所介導(dǎo)的抑郁樣行為［60］。

以上研究主要從數(shù)量相對(duì)較多的膠質(zhì)細(xì)胞入手，闡釋了在抑郁癥、社交行為缺陷等社交行為表型中，PFC中總體膠質(zhì)細(xì)胞密度減少，而小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活所引起的過(guò)度神經(jīng)炎癥反應(yīng)在以上社交行為表型中的作用不可忽視。現(xiàn)有研究中也不乏對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞展開(kāi)的探討，在本文中不予討論。另外在其他研究的離體實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中也可能存在著一種微環(huán)路，通過(guò)不同類(lèi)型細(xì)胞間的合作分工來(lái)完成對(duì)社會(huì)行為和其他行為的一些調(diào)整［52，60-61］。正如Hinwood等［15］、Wohleb等［56-57］、Nie等［59］對(duì)于小膠質(zhì)細(xì)胞激活影響神經(jīng)元功能的研究所示，小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元所構(gòu)成的微環(huán)路表現(xiàn)出應(yīng)激誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活、增加白介素水平等進(jìn)而使得神經(jīng)元響應(yīng)降低，最終導(dǎo)致社交回避行為；而本文所關(guān)注的相關(guān)研究中，星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元所構(gòu)成的微環(huán)路表現(xiàn)出應(yīng)激誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞活性降低，導(dǎo)致ATP的釋放減少，進(jìn)而使得神經(jīng)元突觸傳遞功能降低，最終導(dǎo)致抑郁樣行為［52，62］。對(duì)于膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元微環(huán)路在社交行為中是否發(fā)揮著其他的作用有待進(jìn)一步探究。

3 前額葉皮層與其他腦區(qū)協(xié)作參與社交行為的調(diào)控

前文聚焦在PFC中神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)微環(huán)路，與社交行為的關(guān)系。作為社交、情緒、決策等高級(jí)功能的關(guān)鍵腦區(qū)，PFC對(duì)信息的整合處理需要與其他腦區(qū)進(jìn)行分工協(xié)作。從投射關(guān)系上來(lái)看，vmPFC中PrL、ⅠL接收的信息主要來(lái)自眶額皮層、海馬、基底外側(cè)杏仁核、丘腦中線核團(tuán)等。另有研究證實(shí)，從下丘腦到dmPFC/vmPFC的投射很少［10］。如常見(jiàn)的攻擊性行為，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，眶額皮層的損傷增加了雄性大鼠的攻擊性，表明更高的皮層網(wǎng)絡(luò)對(duì)社交行為網(wǎng)絡(luò)有抑制作用［63］。此處主要關(guān)注丘腦、杏仁核、伏隔核等腦區(qū)與vmPFC之間的投射與社交行為之間的聯(lián)系（表2）。

Table 2 The prefrontal cortex cooperates with other brain regions to participate in the regulation of social behavior表2 前額葉皮層與其他腦區(qū)協(xié)作參與社交行為的調(diào)控

3.1 前額葉皮層和丘腦之間的投射與社交行為的聯(lián)系

丘腦是感覺(jué)的高級(jí)中樞，是最重要的感覺(jué)傳導(dǎo)接替站。來(lái)自全身大部分感覺(jué)的傳導(dǎo)通路，均在丘腦內(nèi)更換神經(jīng)元，然后投射到大腦皮層。解剖研究證實(shí)丘腦中背側(cè)核（mediodorsal thalamus，MDT）至少有三種不同的亞群：內(nèi)側(cè)、中央和外側(cè)，每一種都與PFC有差異的連接。以往研究認(rèn)為MDT的這些亞群也從包括基底神經(jīng)節(jié)在內(nèi)的其他大腦結(jié)構(gòu)接收不同的輸入，因此MDT的亞群在相互連接的額葉-紋狀體-丘腦神經(jīng)環(huán)路中形成關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，并將接收的關(guān)鍵信息傳入PFC進(jìn)行整合［78］。如MDT將關(guān)鍵信息投射至mPFC的背側(cè)前扣帶回形成非突觸前饋抑制。研究顯示背側(cè)前扣帶回的這種前饋抑制限制了PYR整合興奮性突觸輸入和放電動(dòng)作電位的時(shí)間窗口，但在某種程度上比感覺(jué)皮層的靈活性更大［79］。而從社交行為角度來(lái)看，可以發(fā)現(xiàn)這一投射關(guān)系牽涉的社交行為并不是唯一的。有研究發(fā)現(xiàn)，MDT-dmPFC投射介導(dǎo)了社交支配地位的長(zhǎng)期變化，并表示這一變化受獲勝經(jīng)歷的影響——獲勝的經(jīng)歷重塑了丘腦-PFC投射，加強(qiáng)社交優(yōu)勢(shì)，提升了個(gè)體對(duì)社交支配地位的自我認(rèn)知［64］。也有研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)社交擊敗應(yīng)激會(huì)削弱MDT-dmPFC投射的突觸效能。相關(guān)研究顯示，在使用100 Hz光刺激激活dmPFC后，觀察到之前的輸者持續(xù)獲勝，其MDT-dmPFC投射的突觸效能在接下來(lái)的2 d觀察期間加強(qiáng)［65］。除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)MDT-PFC投射對(duì)社交偏好至關(guān)重要［21］。另有研究發(fā)現(xiàn)，PFC-丘腦投射在層級(jí)更多的環(huán)路中發(fā)揮著重要作用，該研究指出一條從小腦皮質(zhì)區(qū)右小腿和后蚓部穿過(guò)小腦核和丘腦腹內(nèi)側(cè)并最終到達(dá)mPFC的環(huán)路，該環(huán)路的調(diào)節(jié)導(dǎo)致了個(gè)體的社交偏好障礙和重復(fù)刻板行為，并且該研究證實(shí)激活右小腿和后蚓部中的浦肯野細(xì)胞可以分別改善社交偏好障礙和重復(fù)刻板行為［80］。以上研究揭示了PFC和丘腦之間的投射與社交支配地位、社交偏好之間的聯(lián)系，但不免也讓人懷疑PFC和丘腦之間的投射所牽涉的社交支配和社交偏好之間隱約存在著重合性關(guān)聯(lián)。至于該投射關(guān)系還可能與哪些社交行為有聯(lián)系依舊有待探索。

3.2 前額葉皮層和杏仁核之間的投射與社交行為的聯(lián)系

杏仁核（amygdala，Amyg）作為邊緣系統(tǒng)的一部分，是產(chǎn)生、識(shí)別、調(diào)節(jié)情緒，控制學(xué)習(xí)和記憶的重要腦區(qū)核團(tuán)，被認(rèn)為是“恐懼中心”。解剖研究證實(shí)，腹側(cè)Amyg傳出通路主要起自其基底外側(cè)核，有些向內(nèi)側(cè)止于終紋床核的內(nèi)側(cè)部，有些向前止于視前區(qū)、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、MDT，繼而到PFC及其他皮層聯(lián)絡(luò)區(qū)。人類(lèi)研究和嚙齒類(lèi)動(dòng)物研究一致證實(shí)mPFC-Amyg投射在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和恐懼記憶表達(dá)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。以往研究認(rèn)為，嚙齒動(dòng)物mPFC的PrL和ⅠL有差異地與Amyg內(nèi)神經(jīng)元形成投射關(guān)系以雙向調(diào)節(jié)恐懼表達(dá)［7］。mPFC-基底外側(cè)杏仁核（basolateral amygdala，BLA）投射缺損的相互作用可導(dǎo)致恐懼和焦慮的機(jī)制被廣泛地討論研究。有研究發(fā)現(xiàn)，mPFC-BLA投射在恐懼與焦慮形成時(shí)以BLA-mPFC方向?yàn)橹?，在后期再次?jīng)歷恐懼情景或進(jìn)行社交時(shí)，以mPFC-BLA方向?yàn)橹?。表明該投射失調(diào)會(huì)導(dǎo)致不適應(yīng)的學(xué)習(xí)和恐懼泛化，并誘導(dǎo)個(gè)體產(chǎn)生焦慮樣行為［70］。進(jìn)一步研究證實(shí)，PFC和BLA之間的相互作用確實(shí)調(diào)節(jié)情緒行為。研究顯示，BLA-PFC投射大部分屬于谷氨酸能投射，但這些輸入的總體作用是抑制性的。然而B(niǎo)LA-PFC投射又誘發(fā)了ⅠL中第二層神經(jīng)元的直接興奮和前饋抑制［8］。除此之外，也有研究發(fā)現(xiàn)mPFC-BLA投射在社交認(rèn)知中發(fā)揮重要作用，如小鼠的社交辨識(shí)能力需要PFC-BLA投射的參與，而這與PFC-BLA投射在學(xué)習(xí)和記憶中的作用是直接相關(guān)的。mPFC-BLA投射神經(jīng)元也可以雙向調(diào)節(jié)同種動(dòng)物的社交探索行為，激活這些神經(jīng)元會(huì)減少對(duì)同種個(gè)體的社交探索行為，而抑制這些神經(jīng)元會(huì)增加其探索行為［21，71］。

以上研究揭示了PFC和Amyg之間的投射在恐懼行為、情緒行為、社交探索、社交辨識(shí)等社交行為之中扮演的重要角色，大部分研究均認(rèn)為該投射關(guān)系的缺損對(duì)于恐懼、焦慮的產(chǎn)生至關(guān)重要，但也有研究認(rèn)為該投射中的抑制性投射通路的激活會(huì)減少社交探索行為，考慮到大部分研究并未對(duì)投射關(guān)系的性質(zhì)作出細(xì)致劃分，以上研究或許并未有沖突，但是需要注意的是，現(xiàn)行研究對(duì)其具體分子機(jī)制的研究依舊是啟蒙狀態(tài)。

3.3 前額葉皮層和伏隔核之間的投射與社交行為的聯(lián)系

伏隔核（nucleus accumbens，NAc）位于基底核與邊緣系統(tǒng)交界處，被認(rèn)為是大腦的快樂(lè)中樞，對(duì)諸如食物、性、毒品等刺激有反應(yīng)。解剖研究證實(shí)，NAc輸出投射到蒼白球的腹側(cè)對(duì)應(yīng)部分，再投射到MDT，再投射到前額皮質(zhì)和紋狀體，輸入投射包括PFC，BLA和腹側(cè)被蓋區(qū)等［9］。因此，NAc經(jīng)常被描述為皮層-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路的一部分。

PFC的PrL區(qū)不同神經(jīng)元亞群可以投射到NAc、Amyg和腹側(cè)被蓋區(qū)。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)激活PrL-NAc投射會(huì)降低社交偏好，而持續(xù)激活或抑制PrL-Amyg投射或PrL-腹側(cè)被蓋區(qū)投射對(duì)于社交偏好沒(méi)有影響［16］，這或許表明PFC-Amyg投射確實(shí)更多的與恐懼、情緒、社交探索與辨識(shí)更加相關(guān)［7-8，21，70-71］。該研究也發(fā)現(xiàn)PrL-腹側(cè)被蓋區(qū)投射的突觸效能影響個(gè)體社交探索的速度。該研究證實(shí)了PrL-NAc投射編碼著社交和空間信息，并雙向調(diào)節(jié)社交空間學(xué)習(xí)［16］。也有研究發(fā)現(xiàn)，該投射與個(gè)體的社交記憶有關(guān)，對(duì)PrL-NAc投射神經(jīng)元進(jìn)行化學(xué)遺傳失活會(huì)損害小鼠的社交新穎性而不影響社交偏好［18］，這一結(jié)論與前文［16］結(jié)論“PYR的激活將減少社交探索時(shí)間”并無(wú)明顯沖突，筆者認(rèn)為可能原因在于PYR投射神經(jīng)元也存在不同亞群參與調(diào)節(jié)不同的社交行為。同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)PrLNAc投射神經(jīng)元末梢進(jìn)行光遺傳和化學(xué)遺傳激活可實(shí)現(xiàn)小鼠的社交記憶檢索，改善小鼠的社交記憶障礙。早期文獻(xiàn)證實(shí)哺乳動(dòng)物的社交獎(jiǎng)勵(lì)和社交動(dòng)機(jī)是通過(guò)腹側(cè)背蓋區(qū)和NAc的活動(dòng)來(lái)調(diào)節(jié)的，并由腦室旁下丘腦釋放的催產(chǎn)素來(lái)調(diào)節(jié)。正如前文［16］所示，mPFC-NAc投射的激活通過(guò)干擾空間-社交聯(lián)想來(lái)擾亂社交行為，有研究也發(fā)現(xiàn)mPFCNAc投射促進(jìn)了社交認(rèn)知，這些功能可以與NAc在分配社交獎(jiǎng)勵(lì)價(jià)值方面的作用聯(lián)系起來(lái)［71］。以上研究闡釋了PFC-NAc投射在社會(huì)偏好、社會(huì)記憶、社交認(rèn)知、空間-社交聯(lián)想學(xué)習(xí)等社交行為的基本作用，在結(jié)論解釋時(shí)或許存在一些觀點(diǎn)沖突，但是也為后續(xù)研究鋪開(kāi)了一條路。

從本文所關(guān)注的這些投射關(guān)系可以看出腦區(qū)協(xié)作在社交行為功能的正常發(fā)揮中是非常重要的，社交行為失能會(huì)影響投射關(guān)系，投射關(guān)系變化也會(huì)影響社交行為，至于其間的分子機(jī)制、還存在著怎樣的投射方向性，以及包括丘腦、杏仁核、伏隔核、腹側(cè)被蓋區(qū)等在內(nèi)的腦區(qū)是否存在更復(fù)雜的神經(jīng)環(huán)路網(wǎng)絡(luò)來(lái)調(diào)節(jié)社交行為有待進(jìn)一步探究和闡明。

4 總結(jié)與展望

本文從單類(lèi)神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)微環(huán)路到神經(jīng)投射多個(gè)水平入手，系統(tǒng)回顧了前額葉皮層活動(dòng)參與社交行為的神經(jīng)機(jī)制，指出社交行為障礙可能對(duì)應(yīng)著多種神經(jīng)活動(dòng)的病理變化，為后續(xù)病理機(jī)制研究的進(jìn)一步開(kāi)展以及臨床治療研究提供了潛在的作用靶點(diǎn)。

本文總結(jié)了包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的PFC神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在社交行為表征中發(fā)揮著重要的作用，但仍需深入探究神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在不同腦區(qū)中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的異同，以及膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元構(gòu)成的局部微環(huán)路在社交行為的作用機(jī)制，如有研究發(fā)現(xiàn)，在超聲刺激下，離體培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞上的離子通道將響應(yīng)超聲刺激并對(duì)共養(yǎng)神經(jīng)元完成進(jìn)一步的活性調(diào)控［61］。在跨腦區(qū)水平，扮演關(guān)鍵角色的PFC通過(guò)與其他腦區(qū)協(xié)作共同完成對(duì)社交行為的調(diào)節(jié)，但是也正如前文所述，這種調(diào)節(jié)可以是正向也可以是反向的，即盡管很多研究有“應(yīng)激條件下，小膠質(zhì)細(xì)胞激活”等表述，但尚未明確腦區(qū)內(nèi)環(huán)境變化與外界應(yīng)激誘導(dǎo)的因果關(guān)系。

除了行為表征和病理機(jī)制等因素有待進(jìn)一步探究之外，探討對(duì)社交行為障礙的有效干預(yù)治療手段也是緊要任務(wù)。作為抑郁癥、自閉癥、狂躁癥等精神類(lèi)疾病的典型臨床表征，社交行為障礙在臨床上現(xiàn)行治療方案多為藥物治療佐以一定的心理干預(yù)。隨著神經(jīng)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，且基于前額葉皮層在社交行為中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，已有團(tuán)隊(duì)著手探究無(wú)創(chuàng)物理調(diào)控刺激前額葉皮層對(duì)社交障礙的改善作用［81-82］，圍繞無(wú)創(chuàng)物理調(diào)控中的超聲技術(shù)，本課題組就其在多種疾病診療中的研究與應(yīng)用進(jìn)行了綜述［83-85］。同時(shí)，在前期研究中，通過(guò)應(yīng)用低強(qiáng)度聚焦超聲靶向刺激前額葉皮層發(fā)現(xiàn)，社交擊敗應(yīng)激模型小鼠前額葉皮層的興奮性神經(jīng)元活動(dòng)得到恢復(fù)，其社交回避行為也得到相應(yīng)改善［82］，近期正在圍繞低強(qiáng)度聚焦超聲調(diào)控興奮性神經(jīng)元活動(dòng)的神經(jīng)機(jī)制開(kāi)展進(jìn)一步研究。未來(lái)，期待進(jìn)一步明確社交障礙的神經(jīng)機(jī)制，并探索安全、高效的物理調(diào)控方案，為廣大患者增添治愈福音。