童滔，梅國(guó)斌

1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南吉首 416000；2.湖南醫(yī)藥學(xué)院總醫(yī)院腎內(nèi)科，湖南懷化 418000

造影劑相關(guān)急性腎損傷（contrast-association acute kidney injury, CA-AKI）是指在接受造影劑暴露后數(shù)天內(nèi)腎功能下降的一種疾病[1]，其僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物，是醫(yī)院獲得性腎損傷的第三大病因[2]。由于近年來(lái)影像學(xué)及介入治療的快速發(fā)展，造影劑普遍應(yīng)用導(dǎo)致其發(fā)病率明顯升高，但CA-AKI 相關(guān)病死率卻沒(méi)有發(fā)生顯著變化[3]，CAAKI 導(dǎo)致患者的住院時(shí)間延長(zhǎng)，增加患者病死率及不良預(yù)后的發(fā)生[4]，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。同時(shí)，在臨床上常由于CA-AKI 的發(fā)生導(dǎo)致推遲、替代或取消必要的檢查或治療，從而間接對(duì)患者產(chǎn)生不良影響。因此，近年來(lái)CA-AKI 成為了熱點(diǎn)研究課題，并取得了一系列重要進(jìn)展。本文旨在從發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、防治措施等方面綜述CA-AKI 的研究進(jìn)展，以期改善CA-AKI 患者的預(yù)后及減少CAAKI 的發(fā)生。

1 定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)

CA-AKI 目前較多使用的有3 種定義。①1999年，歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)（European Society of Urogenital Radiology, ESUR）造影劑安全委員會(huì)（Contrast Media Safety Committee, CMSC）將CA-AKI 定義為：在排除其他病因的情況下，給予造影劑后3 d 內(nèi)出現(xiàn)腎功能損害，血肌酐（serum creatinine, SCr）較基線增加>25% 或增加0.5 mg/dl（44 μmol/L）[5]。②2007年，急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（acute kidney injury network, AKIN）將CA-AKI 定義為：在接受造影劑48 h內(nèi)SCr 增加≥0.3 mg/dl（26.4 μmol/L）或SCr 較基線增加>50%，或尿量減少至＜0.5 mL/（kg·h）持續(xù)6 h 以上[6]。③2012年，全球改善腎臟疾病預(yù)后（kidney disease: improving global outcomes, KDIGO）建議CAAKI 使用與AKI 的相同定義，即在接受造影劑48 h內(nèi)SCr 較基線升高1.5～1.9 倍或SCr 增加>0.3 mg/dl（26.4 μmol/L）或尿量減少持續(xù)6 h[7]。對(duì)于3 種不同定義，研究表明KDIGO 診斷標(biāo)準(zhǔn)具有更好的靈敏度，并對(duì)于結(jié)局的判斷似乎具有更強(qiáng)的相關(guān)性，在預(yù)測(cè)長(zhǎng)期病死率方面有更好的準(zhǔn)確性[8]。

2 CA-AKI 的發(fā)病機(jī)制

CA-AKI 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。可能與碘造影劑對(duì)腎小管造成直接不良反應(yīng)，碘造影劑對(duì)腎小管細(xì)胞膜直接作用造成腎小管細(xì)胞凋亡、死亡，損傷程度與造影劑的特性包括滲透壓、分子結(jié)構(gòu)、黏度等相關(guān)[9-10]。血流動(dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致腎臟灌注不足在CA-AKI 發(fā)病過(guò)程中具有關(guān)鍵作用，由于交感系統(tǒng)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system, RAAS）及管球反饋等機(jī)制引起腎臟血管收縮從而加重腎臟缺氧引發(fā)急性腎損傷[11]。此外，造影劑導(dǎo)致氧化應(yīng)激加重，在氧化應(yīng)激下產(chǎn)生過(guò)量的活性氧（reactive oxygen species, ROS）加重腎臟損傷[12]。各種發(fā)病機(jī)制互相影響、加重，形成不良循環(huán)，共同造成腎功能受損。

3 CA-AKI 的危險(xiǎn)因素

3.1 腎功能不全

基線腎功能是CA-AKI 十分重要的危險(xiǎn)因素。腎功能不全的患者因其本身腎單位數(shù)量減少導(dǎo)致腎臟代償能力下降，且可能存在使腎小管上皮細(xì)胞再生能力受損的病理因素，導(dǎo)致腎功能不全的患者發(fā)生CA-AKI 的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)納入169 455 名患者的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，在eGFR＜30 mL/（min·1.7 m3）的患者中發(fā)生CA-AKI 的風(fēng)險(xiǎn)更高（OR=1.68，95%CI:1.29～2.19，P=0.0001）[13]，但在eGFR≥45 mL/（min·1.7 m3）的患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)增加CA-AKI 的風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。另一項(xiàng)研究同樣發(fā)現(xiàn)eGFR＜30 mL/（min·1.7 m3）的患者在增強(qiáng)CT 后CA-AKI 風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[14]。建議在進(jìn)行造影劑暴露前應(yīng)使用eGFR 評(píng)估患者基線腎功能，尤其對(duì)于eGFR＜30 mL/（min·1.7 m3）的患者應(yīng)充分評(píng)估后風(fēng)險(xiǎn)獲益比后再進(jìn)行造影劑的暴露。

3.2 糖尿病

糖尿病是CA-AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一方面，高血糖狀態(tài)可以增強(qiáng)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致ROS 產(chǎn)生增加；另一方面，高血糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)障礙，引發(fā)腎臟血管收縮導(dǎo)致腎臟缺氧加劇。此外，高血糖狀態(tài)加重一些離子泵負(fù)荷，增加氧氣消耗[15]。一項(xiàng)對(duì)急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）患者術(shù)前血糖水平與CAAKI 關(guān)系的研究納入了730 名患者，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是否具有糖尿病，術(shù)前高血糖水平與CA-AKI 風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)（P＜0.001）[16]。因此，對(duì)于無(wú)論有無(wú)糖尿病患者在造影劑暴露前均應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖并加強(qiáng)血糖控制。

3.3 高血壓

高血壓是CA-AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。其主要機(jī)制可能是血流動(dòng)力學(xué)紊亂導(dǎo)致腎臟對(duì)造影劑的耐受性降低，從而增加CA-AKI 的風(fēng)險(xiǎn)，一些血管活性物質(zhì)如內(nèi)皮素、一氧化氮和前列腺素共同參與該機(jī)制。一項(xiàng)納入2 830 338 名患者的Meta 分析結(jié)果顯示，高血壓是CA-AKI 的危險(xiǎn)因素（OR=1.341，95%CI：1.170～1.537，P＜0.05）[18]。術(shù)前使用降壓藥物使血壓達(dá)目標(biāo)值可能減少CA-AKI 的風(fēng)險(xiǎn)，但仍需循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.4 其他危險(xiǎn)因素

CA-AKI 還具有多種其他危險(xiǎn)因素，其主要來(lái)源于患者自身因素包括年齡、高尿酸血癥、貧血、感染、心力衰竭等；其次來(lái)源于藥物包括腎毒性藥物使用及造影劑使用情況如造影劑種類、用量、給藥方式、給藥次數(shù)、間隔給藥時(shí)間等。

4 防治措施

4.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)模型

有良好預(yù)測(cè)價(jià)值的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型對(duì)于CA-AKI預(yù)防具有重要作用，其通過(guò)人群危險(xiǎn)分層減低CAAKI 發(fā)生率。2021年Mehran 開(kāi)發(fā)了一個(gè)簡(jiǎn)單的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，其根據(jù)大型PCI 隊(duì)列估計(jì)CA-AKI 風(fēng)險(xiǎn)。該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型的主要結(jié)局根據(jù)AKIN 定義設(shè)置[19]，分為兩個(gè)模型，模型1 中CA-AKI 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素包括：穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、ST 抬高心梗、非ST 抬高心梗、腎小球?yàn)V過(guò)率、左心室射血分?jǐn)?shù)、糖尿病、是否注射胰島素、血紅蛋白、基礎(chǔ)血糖、有無(wú)充血性心力衰竭和年齡。模型2 中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子增加造影劑使用量、出血、術(shù)后無(wú)復(fù)流或慢血流以及復(fù)雜的PCI 解剖結(jié)構(gòu)。衍生隊(duì)列中的C統(tǒng)計(jì)量模型1 為0.72，模型2 為0.74，在驗(yàn)證隊(duì)列中：模型1 為0.84，模型2 為0.86。此風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型對(duì)于危險(xiǎn)分層具有良好區(qū)分。值得注意的是，此風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型在亞洲人群中同樣得到了驗(yàn)證[20]。

4.2 水化治療

水化治療是CA-AKI 的主要預(yù)防措施[21]。一項(xiàng)Meta 分析顯示，與不進(jìn)行水化相比，接受預(yù)防性水化的患者發(fā)生CA-AKI 的風(fēng)險(xiǎn)較低（RR=0.66，95%CI：0.55～0.79，P＜0.001），全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較低（RR=0.57，95%CI：0.33～0.98，P=0.04）[22]。相關(guān)研究對(duì)比了1.26%碳酸氫鈉和0.9%氯化鈉在接受造影劑的高風(fēng)險(xiǎn)患者中應(yīng)用的效果，采用死亡、透析或Scr 水平較基線持續(xù)升高50%>90 d 作為主要結(jié)局，CA-AKI 作為次要結(jié)局，研究發(fā)現(xiàn)兩者的主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[23]。同時(shí)，對(duì)于腎功能正?；蜉p中度腎功能不全的患者，在進(jìn)行冠脈造影或介入治療時(shí)口服補(bǔ)液與靜脈補(bǔ)液效果相當(dāng)[24]。另一項(xiàng)研究對(duì)比了口服與靜脈水化預(yù)防老年患者增強(qiáng)CT 后CA-AKI 的效果，同樣發(fā)現(xiàn)，靜脈水化和口服水化方式對(duì)于預(yù)防CA-AKI 發(fā)生具有相同的效果[25]。對(duì)于口服水化時(shí)機(jī)及量的選擇，一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)對(duì)Scr≤88.4 μmol/L（女性）、Scr≤115.0 μmol/L（男性）、腎小球清除率≥60 mL/（min·1.7 m3）且心功能達(dá)2 級(jí)及以上患者，術(shù)前飲水不宜過(guò)早，術(shù)前2～3 h 開(kāi)始飲水，飲水量800～1 000 mL，每次飲水量以不引起胃部不適為宜，在術(shù)后6 h 內(nèi)加強(qiáng)飲水，飲水量1 500～2 000 mL及術(shù)后24 h 內(nèi)適當(dāng)飲水，可降低CA-AKI 的發(fā)生率,并能減少尿潴留及胃部不適感的發(fā)生例數(shù)[26]。此外。通過(guò)量身定做的補(bǔ)液方案可以進(jìn)一步降低CA-AKI 發(fā)病率，目前具有尿引導(dǎo)、左室舒張功能末期壓力引導(dǎo)、腎臟保護(hù)系統(tǒng)、呋塞米強(qiáng)制利尿等補(bǔ)液策略。一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta 分析研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)患者容量狀態(tài)量身定做的補(bǔ)液策略比指南支持的固定速率補(bǔ)液在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后預(yù)防CA-AKI 方面具有優(yōu)勢(shì)，其中尿流速引導(dǎo)的補(bǔ)液更為有效并安全[27]。水化治療方式多種多樣，然而對(duì)于何種水化方式最有效、最安全仍需進(jìn)一步研究證明。

4.3 阿托伐他汀

他汀類的藥物通常用來(lái)減少心血管風(fēng)險(xiǎn)，是降膽固醇治療的基石，同時(shí)他汀類藥物具有抗炎、減少氧化應(yīng)激的作用。Liu LY 等[28]研究表明，對(duì)于行冠脈造影的患者進(jìn)行阿托伐他汀的預(yù)處理可降低CA-AKI 的發(fā)生率，使用大劑量（80 mg/d）阿托伐他汀益處更為明顯，但相應(yīng)藥物不良反應(yīng)發(fā)生增多。在行PCI 術(shù)的老年腎功能不全患者中，術(shù)前短期使用阿托伐他汀強(qiáng)化治療同樣能改善患者的腎功能，降低炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平，降低CA-AKI 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用阿托伐他汀鈣40 mg/d治療對(duì)急性STEMI 合并2 型糖尿病PCI 術(shù)后患者腎功能保護(hù)作用效果明顯優(yōu)于20 mg/d（P＜0.05）[30]。綜上，他汀類藥物具有減少CA-AKI 風(fēng)險(xiǎn)的效果且可能具有劑量依賴性。

4.4 乙酰半胱氨酸

乙酰半胱氨酸是一種抗氧化劑，其可能通過(guò)抗氧化應(yīng)激作用及增加一氧化氮效應(yīng)等改善缺氧減少CA-AKI 發(fā)生。但對(duì)于乙酰半胱氨酸是否具有預(yù)防CA-AKI 的作用一直存在爭(zhēng)議。最近一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，口服乙酰半胱氨酸與口服安慰劑組間對(duì)于預(yù)防CA-AKI的效果接近（OR=1.29，95%CI：0.78～1.33，P=0.88）[23]。最近一項(xiàng)Meta 分析顯示，當(dāng)把所有研究一起納入時(shí)，乙酰半胱氨酸在預(yù)防CAAKI 方面具有顯著益處，隨機(jī)效應(yīng)模型（OR=0.72，95%CI：0.63～0.82），然而，存在顯著的統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性（I2=39%）。僅納入樣本量大于500 的大型臨床試驗(yàn)時(shí)減低了Meta 分析的異質(zhì)性（I2=0），結(jié)果顯示乙酰半胱氨酸在預(yù)防CA-AKI 的方面沒(méi)有益處[31]。因此，目前對(duì)于乙酰半胱氨酸是否具有預(yù)防CA-AKI的作用仍存在爭(zhēng)議。

4.5 其他

其他藥物如曲美他嗪、尼可地爾、前列地爾、前列腺素E1、利鈉肽、遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理等對(duì)預(yù)防CAAKI 可能具有有益影響。利尿劑、二甲雙胍、RAAS阻滯劑等可能增加CA-AKI 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于腎功能不全的患者。

5 總結(jié)

CA-AKI 作為一種常見(jiàn)的醫(yī)源性疾病，其會(huì)導(dǎo)致患者病死率增加及不良預(yù)后的發(fā)生，對(duì)高危患者進(jìn)行篩查評(píng)估分析，提前采取預(yù)防措施減少CAAKI 發(fā)生意義重大。進(jìn)一步闡明CA-AKI 發(fā)病機(jī)制從而發(fā)現(xiàn)一些潛在治療或預(yù)防藥物是未來(lái)CA-AKI的防治關(guān)鍵。