孟竹青,王 宇,文海菠,熊 川

0 引言

心房顫動是一種發(fā)病率較高的室上性快速性心律失常,截至2019年,全球房顫患者約有5 970萬例,以非瓣膜性心房顫動(Non-valvular atrial fibrillation,NVAF)為主[1]。NVAF發(fā)作時(shí)伴有不協(xié)調(diào)的心房電激動,這種心房無效收縮與心源性血栓形成相關(guān),可使缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加4～5倍,并導(dǎo)致近20%的致死率及近60%的致殘率,因此抗凝是至關(guān)重要的治療策略[2]。與此同時(shí),抗凝也帶來了不容忽視的出血風(fēng)險(xiǎn),每年約有2%～5%的患者在抗凝期間出現(xiàn)大出血,小出血事件則更多,其中消化道出血(Gastrointestinal bleeding,GIB)最常見[3-5]。GIB不屬于關(guān)鍵部位出血[4],研究表明,GIB停止后恢復(fù)抗凝可降低死亡率并減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān),且并不增加復(fù)發(fā)性消化道大出血風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此,國內(nèi)外指南及專家共識[1-5,7]均強(qiáng)調(diào)了房顫患者GIB后重新開始抗凝的必要性和重要性,建議一旦出血得到控制,就應(yīng)盡快考慮恢復(fù)抗凝。盡管如此,國外文獻(xiàn)報(bào)道,真實(shí)世界中抗凝通常不會重啟,大約50%房顫患者在GIB后放棄抗凝[8-11]。國內(nèi)目前尚無相關(guān)資料。本研究首次調(diào)查了NVAF患者GIB后抗凝情況,旨在了解我院抗凝重啟率,并對重啟抗凝中存在的不合理問題進(jìn)行分析討論。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象 以綿陽富臨醫(yī)院心血管內(nèi)科2020年3月至2023年3月抗凝期間發(fā)生GIB事件后停止抗凝的NVAF住院患者為研究對象,出血控制后篩選其中有明確抗凝指征的患者,同時(shí)無明顯抗凝禁忌或抗凝臨床獲益不明等情況[2-5]。排除標(biāo)準(zhǔn):①不符合CHA2DS2-VASC男性≥2分或女性≥3分;②因心肌炎、心包炎、甲狀腺功能亢進(jìn)等導(dǎo)致的暫時(shí)性房顫;③不適宜長期規(guī)范抗凝,如合并嚴(yán)重血小板減少(血小板數(shù)量<50×109/L)、血友病等;④合并抗凝藥禁忌或抗凝臨床獲益不明,如近期大手術(shù)、其他活動性出血疾病、嚴(yán)重肝功能不全(Child-Pugh分級C級)、慢性腎臟病5期及透析等;⑤死亡病例、孕婦、年齡小于18歲的未成年人及隨訪失聯(lián)患者。共253例患者入組本研究,排除不符合條件者,最終納入208例。

1.2 研究方法

1.2.1 調(diào)查患者基本資料 收集患者基本資料,由于GIB后重啟抗凝通常在2周內(nèi),故按照患者2周內(nèi)是否恢復(fù)抗凝分為重啟抗凝組及非重啟組,分析并比較兩組患者的年齡、性別、嗜酒(≥8個(gè)飲酒量/周)、房顫類型、既往出血史等指標(biāo)。

1.2.2 分析出血事件 首先根據(jù)2020年美國心臟病學(xué)學(xué)會抗凝出血管理專家共識[3]中的出血分級標(biāo)準(zhǔn),將本研究中GIB患者出血事件分為大出血及非大出血。大出血:至少滿足以下其中1項(xiàng):①關(guān)鍵部位出血;②血流動力學(xué)不穩(wěn)定;③血紅蛋白下降≥2 g/dl或需要輸注≥2個(gè)單位濃縮紅細(xì)胞的明顯出血。非大出血:大出血以外的其他出血事件。血流動力學(xué)不穩(wěn)定[3]:心率增快;收縮壓<90 mmHg或下降>40 mmHg或體位性血壓變化(站立時(shí)收縮壓下降≥20 mmHg或舒張壓下降≥10 mmHg),或平均動脈壓<65 mmHg;器官灌注不足,如尿量<0.5 ml/(kg·h)。然后調(diào)查出血因素:收集分析出血原因并觀察是否被積極糾正。

1.2.3 血栓/出血風(fēng)險(xiǎn) CHA2DS2-VASC評分[12]:充血性心衰/左心室功能障礙、高血壓、糖尿病、血管疾病及女性各占1分,卒中2分,年齡65～74歲1分、≥75歲2分,總分9分,其中男性≥2分或女性≥3分視為有明確抗凝指征。HAS-BLED評分[1]:未控制的高血壓、肝功能異常、腎功能異常、腦卒中、出血、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(International normalized ratio,INR)不穩(wěn)定、65歲以上、使用抗凝藥物及酗酒各1分,共9分。0～2分為出血低危,≥3分為出血高危[13]。本研究均納入有明確抗凝指征患者,然后統(tǒng)計(jì)并比較CHA2DS2-VASC<5分與≥5分組(CHA2DS2-VASC是房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)評估重要工具,<5分年卒中風(fēng)險(xiǎn)在5%內(nèi),≥5分年卒中風(fēng)險(xiǎn)上升至6.7%～15.2%[12])、HAS-BLED出血低危組與高危組重啟抗凝率,觀察重啟抗凝率與CHA2DS2-VASC/HAS-BLED評分是否存在相關(guān)性。

1.2.4 觀察重啟用藥方案 記錄并匯總重啟抗凝藥物選擇、用法用量,并評價(jià)用藥合理性。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料 共選取208例GIB事件后停止抗凝的NVAF住院患者,男性95例(45.7%),女性113例(54.3%);年齡24～90歲,平均(71.6±15.4)歲。按照抗凝重啟情況將208例分為2組,重啟組51例(24.5%),非重啟組157例(75.5%)?？鼓貑⒔M較非重啟組平均年齡更小(P<0.01),重啟組患者主要為18～64歲青中年(62.7%),≥85歲高齡人群最少(3.9%);非重啟組嗜酒率高于重啟組(P<0.05);所有房顫類型中陣發(fā)性NVAF重啟率最低(2/13,15.4%),永久性NVAF次之(27/126,21.4%),持續(xù)性NVAF最高(22/69,31.9%);非重啟組與更高的既往出血史相關(guān)(P<0.05),見表1。

表1 208例NVAF合并GIB住院患者基礎(chǔ)資料[例(%)]

2.2 GIB事件分析

2.2.1 出血類型 208例GIB事件以非大出血為主(165/208,79.3%),少數(shù)患者發(fā)生大出血;非大出血組重啟率高于大出血組(28.5%vs.9.3%,P<0.01)。見表2。雖然臨床對非大出血人群重啟抗凝積極性更高,但對繼續(xù)抗凝仍保持謹(jǐn)慎態(tài)度。其中,有9例患者因單純一過性黑便、痔瘡小出血等不需特殊醫(yī)療處理的滋擾性出血(Nuisance bleeding,NB)事件停藥且放棄繼續(xù)抗凝,主要原因在于患者害怕再出血不愿繼續(xù)抗凝。

表2 208例NVAF患者GIB事件分類[例(%)]

2.2.2 出血因素分析 共追溯到53項(xiàng)GIB事件的可能誘因。合并幽門螺桿菌感染、胃潰瘍、慢性胃炎等基礎(chǔ)疾病是首要原因(35.8%);近期抗凝方案調(diào)整及合并用藥變化各占13.2%,如停用華法林后未監(jiān)測INR直接轉(zhuǎn)換為新型口服抗凝藥物(New oral anticoagulants,NOACs),肝素類藥物與口服抗凝藥橋接不規(guī)范,近期抗凝藥物種類/劑量調(diào)整或因治療需要聯(lián)用抗血小板/非甾體抗炎藥/糖皮質(zhì)激素等。另外,患者依從性不佳也是重要的影響因素,表現(xiàn)為擅自改變用藥間隔或劑量、未遵醫(yī)囑定期監(jiān)測INR、漏服后補(bǔ)服雙倍劑量、重復(fù)服藥等,見表3。其中,僅有不到半數(shù)(25/53,47.2%)出血危險(xiǎn)因素被積極糾正/消除。

表3 53項(xiàng)出血可能誘因統(tǒng)計(jì)情況[例(%)]

2.3 缺血/出血風(fēng)險(xiǎn)與抗凝重啟 208例患者中CHA2DS2-VASC<5分85例(40.9%)、≥5分123例(59.1%),HAS-BLED≥3分出血高?；颊?49例(71.6%),以上提示患者總體缺血/出血風(fēng)險(xiǎn)均較高。CHA2DS2-VASC<5分與≥5分兩組抗凝重啟率相當(dāng)(22.4%vs.26.0%,P>0.05),顯示缺血風(fēng)險(xiǎn)似乎并不是臨床對重啟抗凝重要考慮因素,而HAS-BLED出血低危組重啟率高于高危組(40.7%vs.18.1%,P<0.01),提示在臨床實(shí)踐中出血風(fēng)險(xiǎn)可能是決定重啟策略更重要的影響因素。然而,抗凝適應(yīng)證應(yīng)當(dāng)取決于栓塞風(fēng)險(xiǎn)而非出血風(fēng)險(xiǎn)[1],CHA2DS2-VASC≥5分組在出血低危時(shí)半數(shù)以上沒有重啟用藥,出血高危時(shí)非重啟率超過80%。見表4。

表4 CHA2DS2-VASC/HAS-BLED評分情況[總例數(shù)(重啟/非重啟)]

2.4 重啟藥物方案 51例重啟患者中,35例選用利伐沙班(68.6%),11例選用達(dá)比加群酯(21.6%),僅5例選用華法林(9.8%),大多數(shù)患者重新使用出血前服用的抗凝藥,部分既往服用華法林的患者在GIB事件后換用NOACs。除1例合并肺栓塞患者采用常規(guī)劑量20 mg外,利伐沙班組絕大多數(shù)[34/35(97.1%)]患者選用低劑量方案(≤15 mg qd),其中3例采用<10 mg qd超低劑量;達(dá)比加群酯組全部選用110 mg bid。見表5。

表5 51例重啟抗凝用藥方案

3 討論

GIB后重啟抗凝是臨床極具挑戰(zhàn)性的高難度工作之一,GIB事件后應(yīng)當(dāng)重新抗凝,因?yàn)橹貑⒖鼓淖渲屑八劳鲲L(fēng)險(xiǎn)更低[5-6,8-11]。國外相關(guān)報(bào)道中,GIB后重啟抗凝率約為40%～50%[9-10],本研究中重啟率為24.5%,較國外數(shù)據(jù)低,可能與醫(yī)療環(huán)境及資源、醫(yī)患關(guān)系、公眾對房顫抗凝缺乏認(rèn)知等多種復(fù)雜因素相關(guān)[14]。本研究顯示,高齡、酗酒及既往出血史均與出血事件后不再重啟抗凝相關(guān),這些特征被廣泛認(rèn)為是出血增強(qiáng)因素[1],提示高出血風(fēng)險(xiǎn)可能是重啟抗凝時(shí)的主要顧慮因素。本研究中,重啟率隨HAS-BLED評分升高而降低,而CHA2DS2-VASC評分可能不影響重啟率,這與國外相關(guān)觀察性研究結(jié)論相似[5],進(jìn)一步證實(shí)了抗凝重啟可能存在因擔(dān)憂出血風(fēng)險(xiǎn)而忽略卒中風(fēng)險(xiǎn)的問題,這會嚴(yán)重影響重啟抗凝積極性。本研究顯示,無論出血事件嚴(yán)重程度如何,臨床始終對繼續(xù)抗凝保持謹(jǐn)慎態(tài)度,甚至對滋擾性出血患者也放棄抗凝。滋擾性出血與未來大出血或嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)無關(guān),不應(yīng)導(dǎo)致抗凝策略改變[15],部分患者不愿配合是滋擾性出血后停藥主要原因。出血風(fēng)險(xiǎn)是提醒加強(qiáng)對出血并發(fā)癥的預(yù)防及監(jiān)測,而不應(yīng)被認(rèn)為是抗凝禁忌證,因此,分析及糾正可能的出血因素是關(guān)鍵[13]。本研究顯示,消化道基礎(chǔ)疾病、抗凝方案調(diào)整、合并用藥變化是GIB發(fā)生的主要原因,消化道基礎(chǔ)疾病可能難以被完全糾正,但精細(xì)化的抗凝管理應(yīng)當(dāng)被積極推進(jìn),以減少不必要的GIB事件,如在進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)換/橋接時(shí),應(yīng)充分考慮藥代動力學(xué)特征,謹(jǐn)慎處理合并藥物及生活飲食變化,肝腎功能不全者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測,并根據(jù)器官損害進(jìn)展及時(shí)調(diào)整藥物劑量或品種。盡量消除或糾正追蹤到的出血因素是重點(diǎn),而臨床對出血原因的管控缺乏積極性,對部分可逆因素也未給予糾正或消除,這可能也間接導(dǎo)致了GIB事件后不再抗凝。

關(guān)于重啟用藥方案,指南未明確推薦。臨床實(shí)踐中通常不會選用華法林,因其引發(fā)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)高于NOACs[16-17]。本研究中,絕大多數(shù)患者重新開始抗凝時(shí)選用低劑量NOACs,可能是希望通過降低藥物劑量規(guī)避一定出血風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析顯示,10 mg/15 mg利伐沙班在亞洲人中預(yù)防房顫卒中具有較好的有效性及安全性,故重啟抗凝給予10 mg/15 mg利伐沙班可能是適宜的[18]。但低于10 mg/d的利伐沙班對房顫抗凝尚缺乏相應(yīng)循證證據(jù),這種超低劑量可能導(dǎo)致預(yù)防卒中效果欠佳,故不建議選用。而根據(jù)達(dá)比加群酯臨床應(yīng)用專家建議[19],110 mg達(dá)比加群酯的療效不劣于華法林,而且大出血和致命性出血的發(fā)生率更低,故可能更適用于GIB后重啟抗凝患者。除減量策略外,換用其他抗凝藥物也是一種減少出血的治療方案,如NVAF患者換用NOACs、胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者考慮選擇阿哌沙班、艾多沙班或低劑量達(dá)比加群酯,腎功能不全的患者給予Xa 因子抑制劑/華法林,肝功能Child-Pugh B級的患者慎重選擇阿哌沙班、達(dá)比加群和艾多沙班等[1,13]。重啟抗凝后應(yīng)尋求可能的監(jiān)測方法,以了解抗凝情況,在一定程度上防止出血的再次發(fā)生。2022年抗栓出血診療專家共識[4]推薦使用凝血酶時(shí)間(Thrombin time,TT)/活化部分凝血活酶時(shí)間(Activated partial thromboplastin time,APTT)對達(dá)比加群進(jìn)行定性評估,TT正?？膳懦咚竭_(dá)比加群,APTT>2倍正常值上限(Upper limits of normal,ULN)提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高,定量檢測稀釋凝血酶時(shí)間(Dilute thrombin time,DTT)及蝮蛇毒凝血時(shí)間(Ecarin clotting time,ECT)是更可靠的方式,DTT>200 ng/ml或ECT>3倍ULN時(shí),應(yīng)引起高度重視,警惕出血反應(yīng)。此外,利伐沙班與凝血酶原時(shí)間(Prothrombin time,PT)存在較好的相關(guān)性,可以考慮使用PT觀察其抗凝效果,但最好的監(jiān)測方法是測定抗Xa因子活性[20-21]。

綜上,我院NVAF患者GIB事件后存在重啟抗凝率低、過于關(guān)注再出血風(fēng)險(xiǎn)而忽視卒中風(fēng)險(xiǎn)、不重視糾正出血危險(xiǎn)因素、部分重啟藥物劑量不適宜等問題。近年研究顯示,藥師參與臨床用藥的模式能夠極大提高抗凝綜合管理質(zhì)量[22]。Yao等[23]的研究表明,全程系統(tǒng)化藥學(xué)服務(wù)可通過協(xié)助醫(yī)生處理出血事件、提供抗凝用藥建議、整合個(gè)體化用藥方案、對患者實(shí)施全面的用藥指導(dǎo)及監(jiān)護(hù)等方式,減輕醫(yī)患對出血的擔(dān)心、增進(jìn)醫(yī)患溝通及信任、提高患者用藥依從性。本研究團(tuán)隊(duì)已啟動相關(guān)研究,將藥學(xué)服務(wù)嵌入GIB事件后抗凝治療管理,針對前述發(fā)現(xiàn)的問題與臨床緊密協(xié)作,探討藥學(xué)服務(wù)能否在一定程度上提高GIB后抗凝藥物合理安全應(yīng)用。最后,出血事件后重啟抗凝可能是一個(gè)廣泛存在的臨床問題,應(yīng)引起關(guān)注。