閆曉倩 柯 洋 馮沛貝 彭 湃 易善永

鄭州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 (河南 鄭州 450000)

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)分化較差，侵襲性及轉(zhuǎn)移性較強(qiáng)，復(fù)發(fā)率較高[1]。TNBC發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，晚期TNBC患者對靶向治療等臨床常用的治療方式敏感性較差，致使其總體生存時間較短，預(yù)后欠佳[2]?，F(xiàn)階段最新提出的免疫治療在臨床多種腫瘤治療中逐漸應(yīng)用，其中程序性死亡受體1(programmed death receptor 1，PD-1)/程序性死亡受體-配體1(Programmed cell death ligand 1，PD-L1)抑制劑作為常見的抗腫瘤藥物，在肺癌、乳腺癌等多種晚期癌癥中取得明顯療效[3]。腫瘤細(xì)胞生長繁殖與血管生成密切相關(guān)，有研究指出抗血管生成藥物可抑制腫瘤血管新生，加強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，增強(qiáng)療效[4]?；诖耍狙芯刻骄縋D-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期TNBC的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2020年1月～2021年12月本院診治的102例晚期TNBC患者。

納選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查確診為晚期TNBC；年齡超過18歲；均進(jìn)行2個周期及以上的PD-1/PD-L1抑制劑治療；預(yù)計生存時間超過3個月；資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重感染性疾病或免疫性疾病；存在其他惡性腫瘤或嚴(yán)重臟器功能障礙；聾啞者；有確切的精神疾病。按治療方式不同將其設(shè)為47例對照組與55例研究組。其中，對照組年齡41～75(53.51±4.59)歲；腫瘤位置：19例左側(cè)，24例右側(cè)，4例雙側(cè)；TNM分期：26例Ⅲ期，21例Ⅳ期；PD-1/PD-L1抑制劑：27例卡瑞利珠單抗，20例阿替利珠單抗。研究組年齡42～75(54.17±4.21)歲；腫瘤位置：19例左側(cè)，29例右側(cè)，7例雙側(cè)；TNM分期：30例Ⅲ期，25例Ⅳ期；PD-1/PD-L1抑制劑：32例卡瑞利珠單抗，23例阿替利珠單抗。以上基礎(chǔ)資料兩組對比無差異(P>0.05)，可匹配。

1.2 方法全部患者均接受常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上對照組給予PD-1/PD-L1抑制劑治療：卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027)3mg/kg，每2周1次，靜脈推注；阿替利珠單抗(Roche Registration GmbH，S20200004)靜脈推注，3mg/kg，每2周1次。研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190040)治療：靜脈推注，7.5mg/kg，每3周1次。兩組均治療28 d。

1.3 觀察指標(biāo)(1)療效：臨床表征及靶病灶全部消失，即為完全緩解；臨床表征消失，病灶體積縮小幅度超過50%，即為部分緩解；臨床表征緩解，病灶體積縮小幅度25%～50%，即為疾病穩(wěn)定；病灶體積增加幅度超過25%，或出現(xiàn)新病灶，即為疾病進(jìn)展[5]?？傮w客觀緩解率=完全緩解率+部分緩解率。(2)不良反應(yīng)。(3)預(yù)后：患者出院后對其進(jìn)行1年隨訪，通過復(fù)查、電話等形式統(tǒng)計其無進(jìn)展生存期及復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理將結(jié)果錄入軟件SPSS 22.0處理。計數(shù)資料χ2檢驗，例(%)描述。計量資料t檢驗，(±s)表示。P<0.05有差異。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較研究組總體客觀緩解率36.36%，比對照組17.02%高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效對比[例(%)]

2.2 兩組不良反應(yīng)比較兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率相比無差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)對比[例(%)]

2.3 兩組預(yù)后比較研究組無進(jìn)展生存期比對照組高(P<0.05)；兩組復(fù)發(fā)率對比無差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組預(yù)后對比

3 討 論

據(jù)統(tǒng)計，TNBC較其他乳腺癌亞型的危害性更大，5年內(nèi)病死率高達(dá)40%[6]。晚期TNBC臨床治療以放化療為主，但常規(guī)放化療療效不理想，腫瘤極易復(fù)發(fā)。因此，十分有必要尋找一種有效治療方案以提高患者療效，延長其生存時間。

PD-1/PD-L1抑制劑屬于臨床常用的新型抗腫瘤藥物[7]。PD-1在多種免疫細(xì)胞中呈高表達(dá)，參加機(jī)體細(xì)胞免疫過程[8]；PD-L1在一些TNBC腫瘤細(xì)胞中表達(dá)廣泛，活化PD-1/PD-L1系統(tǒng)對多種細(xì)胞因子合成分泌具有明顯抑制作用，可使細(xì)胞毒性T細(xì)胞凋亡速度加快，降低機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的識別能力，使腫瘤免疫逃逸被激活，抗腫瘤免疫反應(yīng)下降。卡瑞利珠單抗屬于PD-1抑制劑，阿替利珠單抗屬于PD-L1抑制劑，二者均在多種實體腫瘤治療中逐漸應(yīng)用，并獲得一定成效[9-10]。血管新生在TNBC等惡性腫瘤病情進(jìn)展中具有重要作用，可影響腫瘤生長浸潤及轉(zhuǎn)移。抗血管生成藥物作為腫瘤治療的關(guān)鍵，主要利用抑制腫瘤血管新生以維持血管正常形態(tài)及腫瘤微環(huán)境平衡，增強(qiáng)拮抗腫瘤惡性進(jìn)展的作用。貝伐珠單抗屬于抗血管生成藥物，主要利用拮抗血管內(nèi)皮生長因子以阻斷信號通路，明顯抑制腫瘤惡性進(jìn)展[11]。郝凱峰等[12]對90例晚期TNBC患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)PD-1免疫治療聯(lián)合抗血管生成雙靶治療可提高患者臨床療效。邱魯鵬等[13]指出，對晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療具有良好療效。本研究中，研究組總體客觀緩解率比對照組高，與上述報道類似，表明相比PD-1/PD-L1抑制劑單純治療，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期TNBC療效更突出。分析原因，PD-1/PD-L1抑制劑僅對PD-1、PD-L1高表達(dá)的TNBC腫瘤細(xì)胞清除效果較好，但其對腫瘤血管生成無明顯抑制作用，單一使用抗腫瘤效果有限；而研究組聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐珠單抗，可通過抑制血管生長因子表達(dá)以拮抗腫瘤生長，加強(qiáng)T細(xì)胞殺滅癌細(xì)胞效果。本研究發(fā)現(xiàn)在不良反應(yīng)方面兩組無差異，說明PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗并不會增加患者不良反應(yīng)，其安全性可控。此外，本研究發(fā)現(xiàn)研究組無進(jìn)展生存期比對照組高，表明PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗可延長晚期TNBC患者生存時間，改善預(yù)后。但兩組復(fù)發(fā)率對比無差異，這可能與本研究隨訪時間較短有關(guān)。

綜上所述，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗在晚期三陰性乳腺癌中的療效確切，可改善患者短期預(yù)后，且安全性可控，臨床應(yīng)用價值較高。