劉侃玲，張瑤

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院心血管臨床醫(yī)學(xué)中心，湖北武漢 430000

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后發(fā)生的失代償性心力衰竭是常見且較嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后，還嚴(yán)重增加社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。2021年，Bauersachs[3]提出射血分?jǐn)?shù)下降心力衰竭(HFrEF)患者早期聯(lián)合使用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)、β 受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRAs)和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 抑制劑(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT2i)，可緩解患者的癥狀，降低住院患者病死率及再住院率。目前，隨著“DAPA-HF”[4]“EMPEROR-Reduced”[5]等一系列臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，SGLT2i 已成為心力衰竭領(lǐng)域的一線藥物[6]。本研究探討在AMI 后的近期和遠(yuǎn)期內(nèi)，達(dá)格列凈對(duì)該類患者心功能及主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生率的影響，旨在為達(dá)格列凈應(yīng)用于臨床心血管疾病的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2021 年5 月－2022 年2 月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院治療的59 例AMI 后心力衰竭患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[7]擬定AMI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[8]擬定心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)住院期間發(fā)生心力衰竭；(3)年齡≥60歲；(4)所有口服藥物均嚴(yán)格遵醫(yī)囑規(guī)律服用。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往使用過SGLT2i 藥物治療；(2)合并嚴(yán)重肝腎功能障礙；(3)合并惡性心律失常；(4)合并主動(dòng)脈夾層或肺動(dòng)脈栓塞；(5)合并急慢性泌尿道感染性疾病；(6)合并惡性腫瘤。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)依從性差，未遵醫(yī)囑規(guī)律服藥或未完成隨訪；(2)隨訪期間使用其他藥物治療；(3)藥物治療后未接受相關(guān)指標(biāo)檢測；(4)因不良反應(yīng)停止使用藥物；(5)不明原因脫落。將納入患者根據(jù)是否服用達(dá)格列凈藥物分為達(dá)格列凈組(n=30)和對(duì)照組(n=29)。本研究獲華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，編號(hào)為[2022]IEC(RYJ023)；經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)豁免簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組：所有入選患者入院后給予常規(guī)藥物治療，包括抗血小板聚集藥物(阿司匹林、氯吡格雷)、抗凝藥物(低分子肝素)、降脂藥物(阿托伐他汀)、降低心肌耗氧量藥物(琥珀酸美托洛爾)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體抑制劑(培哚普利)、單硝酸異山梨酯、利尿劑(呋塞米)等。達(dá)格列凈組：在對(duì)照組常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，給予患者達(dá)格列凈(規(guī)格：10 mg/片，國藥準(zhǔn)字J20170040，阿斯利康制藥有限公司)口服治療，1片/次，1次/d。

1.3 觀察指標(biāo)及定義 (1)一般資料：收集所有患者的基本臨床資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、發(fā)病至就診時(shí)間、收縮壓、心率、Killip 分級(jí)、N 末端腦鈉肽前體(N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平、合并基礎(chǔ)疾病、其他相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)水平、病變血管情況、植入支架數(shù)量、用藥方案。(2)心功能指標(biāo)檢測：入院時(shí)、出院時(shí)、出院6 個(gè)月時(shí)，采用多普勒超聲心動(dòng)圖連續(xù)觀察3 個(gè)心動(dòng)周期，測量左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular endsystolic diameter，LVESD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，取3 次測量值的平均值。(3)NT-proBNP 水平檢測：入院時(shí)、出院時(shí)、出院6 個(gè)月時(shí)，檢測所有入選患者的血清NTproBNP水平。(4)臨床療效觀察：在患者出院時(shí)及出院6 個(gè)月時(shí)，由兩位專業(yè)醫(yī)師根據(jù)《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判療效(顯效，心功能改善2級(jí)及以上，或由心源性休克改善為心功能Ⅲ級(jí)；有效，心功能改善1 級(jí)，或由心源性休克改善為心功能Ⅳ級(jí)；無效，心功能無明顯改善或加重、死亡)。

(5)MACE：出院后通過電話、門診及住院病歷隨訪觀察6 個(gè)月內(nèi)的MACE 發(fā)生率，其中，主要終點(diǎn)為急性心力衰竭再住院、心肌梗死后心絞痛、再發(fā)AMI、心血管死亡，次要終點(diǎn)為全因死亡。(6)藥物不良相關(guān)事件：包括低血糖、血容量不足、糖尿病酮癥酸中毒、急性腎損傷、泌尿道感染等。觀察日期截至2022年8月31號(hào)。

1.4 指標(biāo)分析 收集并比較兩組患者的基本臨床資料、常用口服藥物情況；分析并比較兩組患者在治療前、出院時(shí)、出院6 個(gè)月時(shí)的心功能指標(biāo)、NTproBNP水平變化情況；統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者在出院時(shí)及出院6個(gè)月的臨床療效、Killip分級(jí)情況及出院6個(gè)月內(nèi)MACE 的發(fā)生情況，并繪制MACE 累積發(fā)生率曲線。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier 法計(jì)算MACE 累積發(fā)生率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床基本資料比較 59例中，男38例，女21 例。達(dá)格列凈組與對(duì)照組間的臨床基本資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組急性心肌梗死后心力衰竭患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of the clinical data between the two groups of patients with heart failure after acute myocardial infarction

2.2 兩組患者臨床用藥方案比較 兩組患者心血管用藥及其他降糖用藥情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)及NT-proBNP水平比較 治療前，兩組患者的LVEF、LVEDD、LVESD、NT-proBNP 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。出院時(shí)，兩組患者的LVEF 水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，LVEDD、LVESD、NT-proBNP水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且達(dá)格列凈組患者的LVEF 水平高于對(duì)照組(P<0.05)，LVEDD、LVESD、NT-proBNP水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。出院6個(gè)月時(shí)，兩組患者的LVEF水平均較治療前進(jìn)一步升高(P<0.05)，LVEDD、LVESD、NT-proBNP水平均較治療前進(jìn)一步降低，且達(dá)格列凈組患者的LVEF水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，LVEDD、LVESD、NT-proBNP水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組急性心肌梗死后心力衰竭患者心功能指標(biāo)及NT-proBNP水平比較(x±s)Tab.3 Comparison of the levels of cardiac function indexes and NT-proBNP between the two groups of patients with heart failure after acute myocardial infarction (x±s)

2.4 兩組患者臨床療效、Killip分級(jí)情況比較 出院時(shí)，達(dá)格列凈組臨床總有效率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[86.7%(26/30)vs.65.5%(19/29)，P>0.05]；出院6 個(gè)月時(shí)，達(dá)格列凈組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組[(93.3%(28/30)vs.62.1%(18/29)，P<0.05]。出院時(shí)及出院6 個(gè)月，達(dá)格列凈組Killip 分級(jí)情況與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05)(表4)。

表4 兩組急性心肌梗死后心力衰竭患者臨床療效、Killip分級(jí)情況比較(例)Tab.4 Comparison of the clinical efficacy and Killip classification between the two groups of patients with heart failure after acute myocardial infarction (n)

2.5 兩組患者M(jìn)ACE 及再住院率比較 所有患者均完成了回顧性觀察。達(dá)格列凈組在截止日期內(nèi)，因急性心力衰竭再住院2例，發(fā)生心肌梗死后心絞痛2例，再發(fā)AMI 1 例。對(duì)照組在截止日期內(nèi)，因急性心力衰竭再住院8 例，發(fā)生心肌梗死后心絞痛5 例，再發(fā)AMI 4例，心血管死亡1例。達(dá)格列凈組主要終點(diǎn)發(fā)生率(16.7%)低于對(duì)照組主要終點(diǎn)發(fā)生率(62.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組均未觀察到次要終點(diǎn)事件，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表5)。Kaplan-Meier 法分析MACE 累積發(fā)生率結(jié)果顯示，達(dá)格列凈組的MACE 累積發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.19，95%CI 0.08～0.46，P=0.0002)(圖1)。

圖1 兩組MACE累積發(fā)生率曲線分析Fig.1 Comparison of cumulative incidence of MACE by Kaplan-Meier analysis between the two groups

表5 兩組患者出院6個(gè)月內(nèi)MACE的比較(例)Tab.5 Comparison of the incidence of MACE between the two groups (n)

3 討 論

心肌梗死后，室壁張力和局部解剖結(jié)構(gòu)的改變促進(jìn)了心室重塑的發(fā)生和發(fā)展[9]。研究發(fā)現(xiàn)，人口老齡化和糖尿病發(fā)病率的增高增加了AMI 的發(fā)生率和全球公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)[10-11]。因此，臨床亟需新的治療方法來減少心肌梗死面積，防止不良的心室重塑，以減少心力衰竭的發(fā)生，改善AMI后的臨床結(jié)局。

SGLT2i 藥物作為一種新型降糖類藥物，具有良好的降糖效果和安全性，一系列的研究也表明SGLT2i藥物在降糖的同時(shí)也可帶來心血管獲益[12-13]。SGLT2i藥物可通過降糖作用減少患者體內(nèi)的高糖毒性，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高機(jī)體組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，增加心肌細(xì)胞的能量儲(chǔ)存，進(jìn)而改善患者心肌細(xì)胞的能量代謝，保護(hù)心肌[14]。此外，SGLT2i 藥物還可有效地改善患者的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，通過利尿、降低動(dòng)脈血壓、改善血管功能等來減輕心臟的前后負(fù)荷，進(jìn)而改善患者的心功能[15]。NT-proBNP 由心室肌細(xì)胞分泌，在心血管疾病中起著重要作用。隨著心室壁張力的增加，NT-proBNP的分泌明顯增多，因此，NT-proBNP 被廣泛應(yīng)用于心力衰竭患者的診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層和管理中，且被認(rèn)為是診斷心力衰竭的最佳生物標(biāo)志物[16-17]。SUGERDM-HF研究結(jié)果顯示，恩格列凈不僅可降低心力衰竭患者的NT-proBNP 水平，還可明顯減少患者的左心室容積[18]。本研究使用達(dá)格列凈聯(lián)合常規(guī)抗心力衰竭藥物治療AMI 患者，觀察該藥物對(duì)患者心功能及心血管獲益的影響，結(jié)果顯示，在出院時(shí)、出院6 個(gè)月時(shí)，雖然達(dá)格列凈組與對(duì)照組患者的NTproBNP、LVESD、LVEDD水平均下降，但聯(lián)合使用達(dá)格列凈的達(dá)格列凈組下降更明顯；兩組患者的LVEF均上升，而達(dá)格列凈組上升更明顯，提示聯(lián)合使用達(dá)格列凈治療可明顯改善患者的心功能，保護(hù)梗死后的心肌細(xì)胞，改善心肌重塑，逆轉(zhuǎn)左心室的重構(gòu)，與上述研究結(jié)果基本一致。

AMI時(shí)心力衰竭的嚴(yán)重程度一般采用Killip 分級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中Ⅱ級(jí)[啰音和(或)第三心音]和Ⅲ級(jí)(肺水腫)代表心力衰竭。AMI 后心力衰竭患者的間質(zhì)性肺水腫非常明顯，SGLT2i藥物可在不明顯影響血管容量的前提下減少組織間液的容量，進(jìn)而減輕患者的肺水腫，同時(shí)可避免因血容量過低引起的低血壓等不良反應(yīng)[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，出院6 個(gè)月時(shí)達(dá)格列凈組的臨床療效總有效率高于對(duì)照組，提示達(dá)格列凈可有效減輕患者的肺水腫，進(jìn)而改善患者呼吸功能，并減輕心臟負(fù)擔(dān)。本研究Killip分級(jí)比較結(jié)果顯示，出院時(shí)及出院6 個(gè)月，達(dá)格列凈組Killip 分級(jí)情況雖然優(yōu)于對(duì)照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與以下原因有關(guān)：一方面，有研究指出Killip分級(jí)雖然是一個(gè)強(qiáng)有力的死亡預(yù)測因子，但對(duì)心力衰竭的描述較粗糙[20]，不如心功能指標(biāo)、NT-proBNP更能精確地反映心功能的情況；另一方面，也可能與樣本量較小導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生偏倚有關(guān)。因此，后續(xù)仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i 藥物具有與血糖水平無關(guān)的心血管保護(hù)作用[21-22]。與安慰劑相比，不論是否患有糖尿病，達(dá)格列凈均可明顯減少心力衰竭惡化或心血管死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。與上述研究結(jié)果一致的是，本研究也發(fā)現(xiàn)，在出院觀察期間達(dá)格列凈組因心力衰竭再次住院的患者明顯少于對(duì)照組，且MACE 發(fā)生率也明顯低于對(duì)照組，提示達(dá)格列凈不僅能改善心肌梗死急性期的心功能，還可長期穩(wěn)定患者的心功能，降低MACE 發(fā)生率，給患者帶來更多的心血管獲益。

綜上所述，無論是否患有2 型糖尿病，達(dá)格列凈聯(lián)用常規(guī)抗心力衰竭藥物治療可明顯改善AMI 患者的心功能，降低MACE 發(fā)生率，從而提高患者的臨床療效，改善患者的預(yù)后，值得臨床推廣。但由于本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，未能對(duì)混雜因素進(jìn)行多因素分析；且隨訪時(shí)間短，未能對(duì)患者的代謝指標(biāo)、血壓、運(yùn)動(dòng)耐量等參數(shù)進(jìn)行隨訪，未來仍需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心前瞻性研究，延長隨訪時(shí)間，增加隨訪內(nèi)容，并進(jìn)行多因素分析，以便獲得更加可靠的臨床證據(jù)。