黃天浩 周阿佩 陳新琦 陳豐霖

(1.泉州市第一醫(yī)院消化內(nèi)科,福建 泉州 362000;2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院,福建 福州 350000)

急性胰腺炎(Acute pancreatitis,AP)是臨床上常見(jiàn)的由多種病因?qū)е乱认俳M織自身消化,伴或不伴器官功能衰竭的一種消化系統(tǒng)急癥。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和習(xí)慣的改變,胰腺炎的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),尤其是脂源性胰腺炎,在未來(lái)可能會(huì)為成為我國(guó)AP第二大病因[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),20%～30%的AP患者可發(fā)展為中度重癥急性胰腺炎(Moderate severe acute pancreatitis,MSAP)或重癥急性胰腺炎(Sever acute pancreatitis,SAP),其死亡率高達(dá)30%～50%[2]。SAP常伴有炎癥介質(zhì)的過(guò)度釋放,從而引起腹膜炎、膿血癥等,并對(duì)遠(yuǎn)處器官造成損害和功能障礙,如急性腎功能衰竭、多器官功能障礙等,導(dǎo)致患者死亡率升高[3-4]。AP發(fā)病過(guò)程中,免疫系統(tǒng)被激活,釋放出大量的炎癥介質(zhì),引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)菌移位和對(duì)遠(yuǎn)處組織器官的繼發(fā)性損傷,進(jìn)而引起全身炎癥反應(yīng)。同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)是一種衍生自蛋氨酸的含硫氨基酸。以往的研究指出,Hcy水平升高是多種疾病相關(guān)的危險(xiǎn)因素,包括心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和糖尿病腎病等[5]。Hcy可通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙促進(jìn)微循環(huán)障礙形成。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)是一種急性期蛋白,由肝細(xì)胞在急性期反應(yīng)期間受到IL-6、TNF-α和IL-1的刺激而產(chǎn)生。CRP水平升高已被證明與克羅恩病和AP等胃腸道疾病密切相關(guān)[6]。纖維蛋白原(Fibrinogen,FIB)是血漿中含量最高的凝血因子,其水平升高會(huì)導(dǎo)致微循環(huán)障礙的概率增大[7]。因此,本研究將探討血清Hcy、CRP、FIB聯(lián)合檢測(cè)在評(píng)估急性胰腺炎患者病情程度和預(yù)后轉(zhuǎn)歸的臨床價(jià)值,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年2月—2021年5月泉州市第一醫(yī)院收治的217例AP患者作為研究對(duì)象,其中男性149例,女性68例,年齡32～67歲,平均(43.74±15.60)歲。根據(jù)AP患者的嚴(yán)重程度,分為輕癥胰腺炎(Mild acute pancreatitis,MAP)149例,非輕癥胰腺炎(Non-mild acute pancreatitis,NMAP)68例。6個(gè)月預(yù)后良好160例,預(yù)后不良57例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2019年,沈陽(yáng))》急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。②發(fā)病時(shí)間小于3天。③年齡大于18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整者。②近3個(gè)月未服用引起血清Hcy、CRP、FIB水平變化的藥物。③合并免疫系統(tǒng)性疾病。④合并感染性疾病患者。⑤合并嚴(yán)重心、肺、腎功能疾病。⑥處于妊娠期或哺乳期。

1.2 方法 收集所有入組患者清晨空腹血糖5 mL,3000 r/min離心15 min,-20 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清Hcy、CRP、FIB水平。對(duì)患者進(jìn)行隨訪,記錄出院后6個(gè)月的預(yù)后情況,并根據(jù)預(yù)后情況分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組。預(yù)后不良定義：死亡、胰腺囊腫、消化道瘺、胸腔積液、多功能器官衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血等。

1.3 觀察指標(biāo) 收集MAP組和NMAP組一般資料,包括性別、年齡、吸煙、飲酒、并發(fā)癥(胸腔積液、多器官功能衰竭(MOF)、意識(shí)障礙)、死亡、白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(HB)、血小板(PLT)、鈣(Ca)、CREA(肌酐)、血糖(BG)、乳酸脫氫酶(LDH)、Hcy、CRP和FIB。收集預(yù)后良好組和預(yù)后不良組的一般資料、Hcy、CRP和FIB等。

2 結(jié)果

2.1 MAP組和NMAP組一般資料比較 MAP組和NMAP組在入住ICU、HB、Ca、CREA、BG、LDH、Hcy、CRP、FIB方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 MAP組和NMAP組一般資料比較

2.2 預(yù)后良好組和預(yù)后不良組一般資料比較 預(yù)后良好組和預(yù)后不良組在入住ICU、Hcy、CRP、FIB方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 預(yù)后良好組和預(yù)后不良組一般資料比較

2.3 血清Hcy、CRP、FIB的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析,血清Hcy水平與CRP、FIB呈正相關(guān)(r=0.326;r=0.350,P<0.05),血清CRP水平與FIB呈正相關(guān)(r=0.305,P<0.05)。

2.4 血清Hcy、CRP、FIB水平對(duì)AP患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 當(dāng)Youden指數(shù)最大值時(shí)取最佳截點(diǎn)值,結(jié)果顯示,血清Hcy、CRP、FIB診斷AP患者預(yù)后的最佳截點(diǎn)值為13.32 μmol/L、88.96 mg/L、5.22 g/L,ROC曲線分析顯示,Hcy、CRP、FIB聯(lián)合預(yù)測(cè)AP患者預(yù)后的AUC為0.839,高于Hcy的0.684、CRP的0.678和FIB的0.669,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.908;Z=3.863;Z=4.297,P<0.05),見(jiàn)表3、圖1。

圖1 血清Hcy、CRP、FIB水平對(duì)AP患者病情嚴(yán)重程度的ROC曲線

表3 血清Hcy、CRP、FIB水平對(duì)AP患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.5 多因素Logistic回歸分析AP患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素 對(duì)上述具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素納入多元Logistic回歸模型分析,賦值標(biāo)準(zhǔn)如下：入住ICU=1,無(wú)入住ICU=0;Hcy>13.32 μmol/L=1,≤13.32 μmol/L=0;CRP>88.96 mg/L=1,≤88.96 mg/L=0;FIB>5.22 g/L=1,≤5.22 g/L=0。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,入住ICU(OR=50.222,P=0.013)、Hcy>13.32 μmol/L(OR=3.550,P=0.016)、CRP>88.96 mg/L(OR=7.218,P=0.001)、FIB>5.22 g/L(OR=4.812,P=0.005)是影響AP患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 多因素Logistic回歸分析AP患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素

3 討論

AP是一種炎癥性疾病,輕癥以胰腺水腫為主,臨床多見(jiàn),且愈后良好。重癥則出現(xiàn)胰腺出血壞死,常繼發(fā)感染、腹膜炎和休克等,病死率高[8]。MAP可通過(guò)抑制胰液分泌、液體復(fù)蘇、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的補(bǔ)充等支持治療而治愈,MSAP主要通過(guò)器官支持、抗感染、經(jīng)皮穿刺引流和內(nèi)鏡引流等治療[9-11],且病死率高。研究表明,早期診斷、準(zhǔn)確評(píng)估病情嚴(yán)重程度和及時(shí)治療,對(duì)提高AP患者生存率、改善預(yù)后有重要作用[12]。

Hcy作為蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物,其水平升高可能會(huì)加速細(xì)胞氧化及衰老、損傷動(dòng)脈、削弱免疫系統(tǒng)、提高機(jī)體炎癥反應(yīng)等。有研究表明,AP患者血清Hcy水平升高,可能與Hcy會(huì)加重微血管循環(huán)障礙有關(guān)[13]。本研究顯示,MAP組患者血清Hcy水平低于NMAP組、預(yù)后不良組患者血清Hcy水平高于預(yù)后良好組,提示血清Hcy可能參與AP的發(fā)生和發(fā)展,血清Hcy升高提示著預(yù)后不良。Hcy水平升高可能與胰腺損傷時(shí)亞甲基四氫葉酸還原酶、甲基轉(zhuǎn)移酶等缺乏或活性降低、Hcy代謝受阻有關(guān)[14]。Li等[15]研究指出,AP患者合并高Hcy,其多器官衰竭發(fā)生率更高,表明血Hcy水平升高可能是AP患者多器官衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中針對(duì)血清Hcy行多因素回歸分析顯示,Hcy>13.32μmol/L是影響AP患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示血清Hcy可用于預(yù)后評(píng)估。

CRP作為炎癥和組織損傷的非特異性標(biāo)志物,其水平可反應(yīng)機(jī)體炎癥的嚴(yán)重程度。損傷的胰腺泡細(xì)胞可釋放CRP等炎癥因子,促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥信號(hào)通路激活,進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[16]。本研究中,MAP組患者血清CRP水平低于NMAP組,提示血清CRP水平與AP患者的病情嚴(yán)重程度相關(guān)。Cardoso等[ 17]研究指出當(dāng)CRP值為170-190 mg/L,提示AP患者病情有重癥化趨勢(shì),這一結(jié)果與本研究一致。另有多項(xiàng)研究指出,CRP在各種急性炎癥、組織損傷中均可明顯升高,還表明CRP預(yù)測(cè)壞死性AP的敏感性均在80%以上[18-20]。本研究中,預(yù)后不良組患者血清CRP水平高于預(yù)后良好組,CRP>88.96 mg/L為影響AP患者不良預(yù)后的高危因素,提示血清CRP可作為評(píng)估AP嚴(yán)重程度的一種有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。究其原因,可能是因?yàn)镃RP與胰腺損傷程度,多器官功能障礙等疾病的狀況密切相關(guān)。此外,CRP還與腹腔感染程度和類(lèi)型具有一定的相關(guān)性[21]。

FIB主要由肝細(xì)胞合成和分泌,其可在凝血因子的作用下形成纖維蛋白單體,進(jìn)而促進(jìn)血液凝固和血栓形成。AP患者發(fā)生炎癥時(shí),胰腺損傷導(dǎo)致的全身性炎癥反應(yīng)可使炎性細(xì)胞過(guò)度激活,通過(guò)多途徑激活凝血系統(tǒng),使機(jī)體處于高凝狀態(tài),導(dǎo)致微循環(huán)障礙,從而影響患者的凝血功能[22]。同時(shí),在胰腺炎發(fā)生后,CRP等炎性因子釋放入血,進(jìn)一步進(jìn)而激活體內(nèi)的纖溶系統(tǒng),使FIB水平升高[23]。本研究中,MAP組患者血清FIB水平低于NMAP組,且預(yù)后不良組患者血清FIB水平高于預(yù)后良好組。進(jìn)一步的多因素回歸分析,FIB>5.22 g/L是影響AP患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示血清FIB水平升高在判斷AP病情方面有一定的應(yīng)用價(jià)值,可用于評(píng)估AP的嚴(yán)重程度和預(yù)后,這與黃勤烽等[24]研究一致。分析其原因,可能是因?yàn)锳P患者并發(fā)多器官功能衰竭時(shí),胰腺細(xì)胞大量壞死并分解產(chǎn)物,導(dǎo)致各種炎性介質(zhì)、腎上腺激素等分泌增多,進(jìn)而刺激肝臟合成FIB[25]。

Spearman相關(guān)性分析,血清Hcy水平與CRP、FIB呈正相關(guān),血清CRP水平與FIB亦呈正相關(guān)(P<0.05),提示血清Hcy、CRP、FIB水平密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn),AP預(yù)后不良組中血清Hcy、CRP、FIB水平明顯升高,這點(diǎn)與國(guó)內(nèi)外研究基本一致。進(jìn)一步的多因素分析結(jié)果顯示,3項(xiàng)指標(biāo)均為AP患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素,提示當(dāng)AP患者出現(xiàn)Hcy、CRP、FIB升高時(shí),應(yīng)警惕其疾病惡化進(jìn)展,進(jìn)行早期干預(yù)和有效治療以降低并發(fā)癥和死亡率發(fā)生。

目前,已有較多研究運(yùn)用多種指標(biāo)綜合預(yù)測(cè)AP的嚴(yán)重程度和預(yù)后,有研究指出紅細(xì)胞分布寬度和血清鈣離子比值可作為一種早期預(yù)測(cè)AP的檢測(cè)方法,其預(yù)測(cè)效能優(yōu)于單個(gè)指標(biāo)[26]。國(guó)外學(xué)者應(yīng)用中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值(NLR)來(lái)探討AP的嚴(yán)重程度[27],結(jié)果顯示NLR與修訂后的亞特蘭大分類(lèi)和評(píng)估疾病嚴(yán)重程度具有良好的一致性,說(shuō)明聯(lián)合各項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)AP有一定的應(yīng)用價(jià)值。本研究進(jìn)一步通過(guò)ROC曲線分析Hcy、CRP、FIB 3種指標(biāo),結(jié)果顯示聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC均高于單一指標(biāo),說(shuō)明聯(lián)合檢測(cè)上述3項(xiàng)指標(biāo)能更好地評(píng)估AP病情和預(yù)后。這可能是由于血清Hcy、CRP、FIB水平密切相關(guān),在AP發(fā)生后,3種指標(biāo)相互促進(jìn)和發(fā)展,提高了對(duì)AP的嚴(yán)重程度的識(shí)別能力。本文局限之處在于該研究屬于單中心回顧性分析、納入樣本量相對(duì)少,未來(lái)仍需要更多的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

4 結(jié)論

綜上所述,AP患者血清Hcy、CRP、FIB水平升高,提示病情重、預(yù)后不良。聯(lián)合血清Hcy、CRP、纖維蛋白原檢測(cè)能更好的評(píng)估AP的嚴(yán)重程度和預(yù)后,對(duì)于指導(dǎo)臨床治療有一定應(yīng)用前景。