李超，張冬梅，趙京霞，耿子涵，陳澈，熊俊，何怡瀚，王蕊，畢明剛

（1.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥創(chuàng)新研究院，濟南 250355；2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，中醫(yī)內(nèi)科學教育部重點實驗室，北京 100700；3.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，銀屑病中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究北京市重點實驗室，北京 100010；4.中國中醫(yī)科學院中藥研究所，北京 100700；5.寧夏醫(yī)科大學中醫(yī)學院，銀川 750004；6.江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院針灸科，南昌 330006；7.廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院/廣州省中醫(yī)院腫瘤科，廣州 510120；8.國家自然科學基金委員會，北京 100085）

《中國心血管健康與疾病報告2022》指出，心血管病的發(fā)病率和社會負擔仍在持續(xù)增加[1]，心血管領(lǐng)域的關(guān)鍵科學問題一直是中國學者關(guān)注的重點，期望通過夯實心血管基礎(chǔ)研究，進一步促進心血管臨床診療水平和轉(zhuǎn)化醫(yī)學的深度發(fā)展。

國家自然科學基金（NSFC）鼓勵在醫(yī)學、藥學、中醫(yī)中藥和醫(yī)工交叉等領(lǐng)域開展創(chuàng)新性研究，以提高中國醫(yī)學基礎(chǔ)研究水平。中醫(yī)學（H31）支持在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下開展基礎(chǔ)研究，立足于中醫(yī)藥領(lǐng)域的關(guān)鍵科學問題，深入探索其現(xiàn)代科學內(nèi)涵，同時強調(diào)現(xiàn)代科學技術(shù)方法的規(guī)范合理使用，涵蓋中醫(yī)基礎(chǔ)理論、中醫(yī)臨床基礎(chǔ)、針灸推拿、民族醫(yī)學和中醫(yī)學研究新技術(shù)與新方法等21 個二級代碼[2]。西醫(yī)心血管領(lǐng)域項目申請代碼主要為H02 循環(huán)系統(tǒng)，鼓勵開展心臟、血管（含淋巴管）以及微循環(huán)與休克等領(lǐng)域的發(fā)生、發(fā)展機制和干預(yù)策略的研究。為了梳理心血管領(lǐng)域中、西醫(yī)學項目申請的前沿熱點，分析項目申請存在的問題，現(xiàn)對2022 年NSFC 中醫(yī)心血管領(lǐng)域（H31）和西醫(yī)心血管領(lǐng)域（H02）項目申請和資助情況進行系統(tǒng)分析，主要涵蓋面上項目、青年科學基金項目（簡稱青年項目）和地區(qū)科學基金項目（簡稱地區(qū)項目），希望厘清各自研究領(lǐng)域的研究特點和研究熱點，供科研人員參考，以期有助于科研思路的提升和基礎(chǔ)研究的高質(zhì)量發(fā)展。

1 申請和資助情況

2022 年H31 中醫(yī)學3 類常規(guī)項目申請共計8 043 項，中醫(yī)心血管領(lǐng)域項目申請數(shù)量為640 項，資助73 項，占中醫(yī)學資助總數(shù)的9.30%，資助率為11.41%。H02 的3 類常規(guī)項目申請共計4 333 項，資助654 項，資助率為15.09%，高于中醫(yī)心血管領(lǐng)域資助率。具體申請及資助情況見圖1、圖2。

圖1 2022 年NSFC 心血管領(lǐng)域中、西醫(yī)項目的申請情況Fig.1 Application of Chinese and Western medical projects in the cardiovascular field of NSFC in 2022

圖2 2022 年NSFC 心血管領(lǐng)域中、西醫(yī)項目資助率Fig.2 Funding rates for Chinese and Western medicine projects in the cardiovascular field of NSFC in 2022

2 所涉及主要病種情況

中醫(yī)心血管領(lǐng)域的項目申請代碼主要分布在中醫(yī)內(nèi)科學（H3108）、中醫(yī)針灸學（H3118）、治則治法（H3104）、中醫(yī)養(yǎng)生與康復(fù)學（H3117）和中醫(yī)老年病學（H3116） 等。項目涉及病種主要包括冠心病（27.19%）、動脈粥樣硬化（25%）、心力衰竭（14.38%）、高血壓（12.50%）、糖尿病心肌損傷等繼發(fā)性心肌損傷（8.91%）和心律失常（3.44%）。其中，冠心病中占比較高的是心肌缺血再灌注損傷（11.88%）和心肌梗死（8.91%）。

西醫(yī)心血管領(lǐng)域項目申請的代碼主要為H02循環(huán)系統(tǒng)，以研究心臟和血管（含淋巴管）系統(tǒng)疾病的相關(guān)病理生理機制為主，涉及病種與疾病譜更為廣泛，申報占比較高的依次為冠心?。?0.84%）、動脈粥樣硬化（13.11%）、心律失常（8.86%）、繼發(fā)性心肌損傷（7.99%）、心力衰竭（7.39%） 和高血壓（5.05%）。除此以外，還涵蓋主動脈瘤和主動脈夾層（6.83%）和先天性心臟病和心臟發(fā)育（2.63%）等中醫(yī)治療優(yōu)勢不明顯的病種以及心肌重構(gòu)、修復(fù)和再生（6.16%）等以生理病理機制研究為特色的申報領(lǐng)域，但高血壓和心肌缺血再灌注損傷等疾病的申請占比明顯低于中醫(yī)心血管領(lǐng)域。

由此可以看出，無論是中醫(yī)心血管領(lǐng)域還是西醫(yī)心血管領(lǐng)域，涉及病種均以臨床發(fā)病率較高的動脈粥樣硬化、冠心病、心律失常、心力衰竭、心肌損傷等疾病為主。西醫(yī)心血管領(lǐng)域項目所涉疾病更加廣泛，研究的領(lǐng)域也更寬，而中醫(yī)心血管領(lǐng)域項目所涉疾病則較為集中，多為中醫(yī)藥臨床優(yōu)勢病種。見圖3 和圖4。

圖3 2022 年NSFC 中醫(yī)心血管領(lǐng)域項目申請的病種分布情況Fig.3 Distribution of disease in Chinese medicine cardiovascular field project applications in NSFC in 2022

圖4 2022 年NSFC 西醫(yī)心血管領(lǐng)域項目申請的病種分布情況Fig.4 Distribution of disease in Western medicine cardiovascular projects applications in NSFC in 2022

3 研究熱點

中醫(yī)心血管領(lǐng)域的項目需要在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，同時結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學對發(fā)病機制的最新認識，深入開展中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論科學內(nèi)涵研究和中藥藥理機制研究。西醫(yī)心血管領(lǐng)域以心血管疾病病理機制研究為主，研究熱點相對多元化。分別梳理2022 年640 項中醫(yī)心血管領(lǐng)域申請項目和4 333項西醫(yī)心血管領(lǐng)域申報項目的關(guān)鍵詞和研究方向，采用VOSviewer（Version 1.6.17）軟件，篩選出現(xiàn)頻次較高的主題詞（中醫(yī)心血管領(lǐng)域頻次＞3，西醫(yī)心血管領(lǐng)域頻次＞5），構(gòu)建可視化網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果見圖5、圖6。圖中的節(jié)點代表主題詞，節(jié)點直徑越大代表主題詞出現(xiàn)的頻次越高；節(jié)點間的連線表示兩主題詞在1 個項目中同時出現(xiàn)，共同出現(xiàn)頻次越高，連線越粗；節(jié)點的顏色用于表示不同聚類，顏色相同的節(jié)點屬于同一聚類。在此基礎(chǔ)上，分類凝練出中、西醫(yī)心血管領(lǐng)域的主要研究熱點見表1。

表1 2022 年心血管領(lǐng)域中、西醫(yī)學項目申請的研究熱點分布情況Tab.1 Research hotspots for Chinese and Western medical application projects in the cardiovascular field in 2022

圖5 2022 年NSFC 中醫(yī)心血管領(lǐng)域申請項目的研究主題共現(xiàn)圖Fig.5 Co-occurrence of research topics for Chinese medicine cardiovascular field application project in NSFC in 2022

圖6 2022 年NSFC 西醫(yī)心血管領(lǐng)域申請項目的研究主題共現(xiàn)圖Fig.6 Co-occurrence of research topics for Western medicine cardiovascular field application projects in NSFC in 2022

3.1 表觀遺傳學和外泌體 表觀遺傳的失調(diào)廣泛地參與了多種心血管疾病的病理進程，而外泌體通過轉(zhuǎn)移攜帶microRNA 和代謝產(chǎn)物等微泡內(nèi)容物在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[3-5]。2022 年中醫(yī)心血管領(lǐng)域申請的項目中分別有101 項（15.78%）和22 項（3.44%）涉及表觀遺傳學的相關(guān)研究，在所有研究熱點中占比最多。其中，以microRNA 為研究視角的項目有63 項（9.84%），其次為lncRNA（23 項，3.59 %）和DNA 甲基化（12 項，1.88%）。值得注意的是，在H31 心血管領(lǐng)域的項目中，microRNA 和lncRNA 還往往作為中藥調(diào)控細胞自噬、細胞焦亡和鐵死亡等的上游靶點進行研究。

與中醫(yī)心血管領(lǐng)域的申請項目相似的是，涉及表觀遺傳學的項目申請在西醫(yī)心血管領(lǐng)域中占比也最多，分別有845 項（19.50%）和190 項（4.38%）。其中，以microRNA 為研究視角的項目有347 項（8.01%），其次為lncRNA（227 項，5.24 %）、circRNA（132 項，3.05%）和DNA 甲基化（66 項，1.52%）。但是西醫(yī)心血管領(lǐng)域在表觀遺傳學的研究更為廣泛，還涉及泛素化修飾、乙?；揎椇徒M蛋白修飾等共計80 項（1.85%）。需要清醒認識的是，無論是表觀遺傳學還是外泌體，均只是解決科學問題的技術(shù)手段，項目申請要以科學依據(jù)為基石，深入揭示藥物的作用靶點或疾病的病理機制，而不是簡單地嫁接和拼湊，也不能泛化，缺乏深入明確的機制探索和創(chuàng)新性。

3.2 細胞焦亡和鐵死亡 程序性細胞死亡是心血管疾病發(fā)生發(fā)展中不可避免的重要病理機制。近年越來越多的研究表明，除凋亡外，細胞焦亡和鐵死亡在諸多心血管疾病的病理進程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。2022 年中醫(yī)心血管領(lǐng)域申請的項目中分別有69 項（10.78%）和26 項（4.06%）涉及細胞焦亡和鐵死亡，主要探討中藥調(diào)控細胞焦亡和鐵死亡干預(yù)心血管疾病的分子機制。細胞焦亡、鐵死亡和細胞自噬還可以交互作用，共同參與疾病的病理進程[6-7]，其中14 項研究是以自噬-焦亡和自噬-鐵死亡為切入點展開。但中醫(yī)藥調(diào)控細胞焦亡的分子機制研究大多圍繞NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）和Gasdermin D（GSDMD）蛋白展開，對鐵死亡的調(diào)控靶點也主要以谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）為主，機制研究不夠深入，研究通路和靶點較為局限，研究思路缺乏原始創(chuàng)新。

西醫(yī)心血管領(lǐng)域中涉及細胞焦亡和鐵死亡的項目較多，分別有149 項（3.44%）和178 項（4.11%）。大多項目關(guān)注在NLRP3 和GSDMD 的上游調(diào)控靶蛋白的篩選，以及某些蛋白調(diào)控細胞焦亡或鐵死亡參與心血管疾病的病理機制，還有申報項目將其與非編碼RNA 和DNA 甲基化聯(lián)合研究，側(cè)重對NLRP3炎癥小體和鐵死亡上游調(diào)控機制的研究，研究靶點更為廣泛，創(chuàng)新性較高。

3.3 細胞自噬和線粒體自噬 細胞自噬和線粒體自噬對于維持心血管系統(tǒng)的生理穩(wěn)態(tài)具有重要的作用，自噬的失衡參與了心肌重構(gòu)和血管重構(gòu)等病理變化以及多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[8]。2022 年中醫(yī)心血管領(lǐng)域分別有39 項（6.09%） 和33 項（5.16%）申報涉及細胞自噬和線粒體自噬，西醫(yī)心血管領(lǐng)域分別有153 項（3.53%）和102 項（2.35%），均占有較大的比例。無論是西醫(yī)心血管領(lǐng)域的病理基礎(chǔ)研究，還是中醫(yī)心血管領(lǐng)域的分子機制研究，對細胞自噬的認識越來越深入，其調(diào)控靶點的研究除了AMP 依賴的蛋白激酶（AMPK）、磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、帕金蛋白（Parkin）等經(jīng)典通路，還涉及Wnt 調(diào)控的T 細胞轉(zhuǎn)錄因子（TCF3）和kruppel 樣轉(zhuǎn)錄因子2（KLF2）等靶點，尤其與非編碼RNA、細胞焦亡、外泌體等研究手段聯(lián)合揭示細胞自噬在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用以及中藥調(diào)控細胞自噬治療心血管疾病的分子機制。

3.4 腸道微生物群“腸道微生物群”又稱腸道菌群，其組成和功能會受到衰老、肥胖、飲食模式等因素的影響，并反過來進一步參與心血管疾病的病理進程[9]。2022 年中醫(yī)心血管領(lǐng)域申請的項目中有30 項（4.69%）涉及腸道微生物群，其中36.67%（11 項）的項目以氧化三甲胺（TMAO）為切入點；但西醫(yī)心血管領(lǐng)域僅有69 項（1.59%）申請書圍繞腸道微生物群開展相關(guān)研究，研究靶點也以短鏈脂肪酸和TAMO為主。隨著宏基因組學和代謝組學等多組學技術(shù)的發(fā)展，腸道微生物群的優(yōu)化成為各種慢性疾病臨床治療的有效手段，但仍然存在諸多問題，例如腸道微生物群與心血管疾病發(fā)生發(fā)展的因果關(guān)系、微生物群代謝產(chǎn)物如何參與疾病的病理進程、中藥如何調(diào)整微生物群及其代謝產(chǎn)物、中藥的哪些活性成分具有調(diào)節(jié)微生物群的作用等。因此，申報項目不能片面地跟隨熱點或套用熱點，如果僅以TMAO 和膽汁酸代謝等通路探究腸道微生物群參與心血管疾病的病理機制，反而忽視了中醫(yī)藥的特色和內(nèi)涵，更使研究片面化和單一化，不能系統(tǒng)性地揭示中藥的作用機制。

3.5 線粒體穩(wěn)態(tài)和功能 線粒體穩(wěn)態(tài)失衡和功能障礙導(dǎo)致細胞能量代謝異常、活性氧的蓄積和氧化應(yīng)激反應(yīng)、細胞凋亡、細胞內(nèi)鈣流失衡甚至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等一系列病理變化，在心血管病中發(fā)揮重要作用[10-12]。2022 年中醫(yī)心血管領(lǐng)域涉及線粒體穩(wěn)態(tài)和功能的申請項目有30 項（4.69%），相關(guān)靶點主要集中在AMPK、沉默調(diào)節(jié)蛋白（Sirt）3、Sirt1、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ 共激活因子-1α（PGC-1α）等，涵蓋線粒體融合/分裂、線粒體能量代謝、線粒體轉(zhuǎn)移、線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)交互作用等多個研究方向。西醫(yī)心血管領(lǐng)域有287 項（6.62%）涉及線粒體穩(wěn)態(tài)和功能等相關(guān)研究，占據(jù)了較大的比重，并且研究涉及較為廣泛，不僅包括上述內(nèi)容，還有線粒體胞吐、線粒體呼吸鏈和線粒體鈣穩(wěn)態(tài)等，此外，對于線粒體穩(wěn)態(tài)和功能調(diào)控的靶點研究更為分散，涉及幾十種功能蛋白，研究的深度和新穎性均較好。

4 研究思路

在研究思路方面，中醫(yī)心血管領(lǐng)域與西醫(yī)心血管領(lǐng)域均呈現(xiàn)研究思路多樣化和研究熱點聯(lián)合應(yīng)用的特點，但是兩者的科學問題導(dǎo)向和研究目標不同，因此研究內(nèi)容的側(cè)重點也有所不同。

4.1 均呈現(xiàn)研究思路多樣化和研究熱點聯(lián)合應(yīng)用 隨著表觀遺傳學、細胞自噬、細胞焦亡和腸道微生物群等研究的深入，中醫(yī)藥也往往借助此類研究手段闡釋治療心血管病的作用機制。然而，表觀遺傳學與細胞自噬或者細胞自噬與細胞焦亡等不同熱點領(lǐng)域之間也存在一定相互調(diào)控的關(guān)系，因此，同一項目可能涉及多個熱點研究，對深入揭示中醫(yī)藥的分子機制具有重要作用。但是如果沒有任何前期研究基礎(chǔ)或預(yù)實驗，甚至缺乏相關(guān)研究的知識背景，而單純的嫁接套用研究熱點，反而使研究缺乏立論依據(jù)、可行性和科學性。此外，中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)是中醫(yī)心血管領(lǐng)域研究的基石，缺乏臨床療效和前期研究結(jié)果來支持的申請猶如無根浮萍，既沒有立論的根基，也缺乏科學性、可行性和研究意義。

西醫(yī)心血管領(lǐng)域申請的項目也重視研究熱點的交叉應(yīng)用以探究疾病的病理機制，與中醫(yī)心血管領(lǐng)域項目不同的是，西醫(yī)心血管領(lǐng)域?qū)ο嚓P(guān)熱點領(lǐng)域的研究更加廣泛和深入。以表觀遺傳學為例，中醫(yī)心血管領(lǐng)域研究主要以DNA 甲基化和非編碼RNA 為主，而西醫(yī)心血管領(lǐng)域的研究除了上述兩個方面，還涉及組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑等，也有項目同時包含了表觀遺傳學和鐵自噬、細胞焦亡等研究熱點，可見，無論是中醫(yī)心血管領(lǐng)域還是西醫(yī)心血管領(lǐng)域的項目，均呈現(xiàn)了研究思路多樣化和多個研究熱點結(jié)合的趨勢，對于中藥藥理機制和疾病病理機制的研究更加深入。

4.2 科學問題導(dǎo)向和研究目標不同 中醫(yī)心血管領(lǐng)域項目以解決心血管疾病中醫(yī)證候生物學基礎(chǔ)不明、中藥（針灸）作用機制不清、診治客觀化不足等科學問題為導(dǎo)向，以中醫(yī)證候生物學基礎(chǔ)、治則治法、中藥藥理以及針灸的作用機制等研究為核心。

西醫(yī)心血管領(lǐng)域鼓勵開展心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展機制和干預(yù)策略的研究，并尋求潛在的診斷標志物、干預(yù)靶點和創(chuàng)新治療技術(shù)?？茖W問題更多地聚焦于心血管病的病理機制研究和創(chuàng)新診療研究，極少涉及中藥的作用機制研究，更沒有揭示中醫(yī)基礎(chǔ)理論內(nèi)涵的相關(guān)內(nèi)容。

4.3 研究內(nèi)容側(cè)重點不同 中醫(yī)心血管領(lǐng)域的研究內(nèi)容主要以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，開展中醫(yī)藥作用機制和中醫(yī)治則治法的科學內(nèi)涵研究。2022 年中醫(yī)心血管領(lǐng)域以中藥復(fù)方為研究對象的申報項目有422 項，占申請總數(shù)的65.94%，以中藥提取物、中藥活性成分或單體的研究也占有較大比重，約為8.50%，以單味藥或藥對開展的研究約占5.63%。此外，還有少部分項目以針刺、電針、穴位貼敷和艾灸、八段錦和導(dǎo)引術(shù)等傳統(tǒng)非藥物療法為研究對象。中藥的作用機制是中醫(yī)藥基礎(chǔ)研究的重要部分，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)的基礎(chǔ)上，基于中醫(yī)藥的臨床療效，探究中藥治療疾病的作用機制，以期為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)?！皳?jù)理立法、依法立方”是中醫(yī)辨證論治和臨床治療的關(guān)鍵，利用現(xiàn)代科學技術(shù)揭示中醫(yī)治則治法的深入內(nèi)涵和機理，有利于闡釋中醫(yī)辨證論治的理論內(nèi)涵。

西醫(yī)心血管領(lǐng)域申請的項目以心血管疾病的病理機制研究為主，不局限于疾病的某一病理進程，還涉及細胞/器官生理病理變化機制的研究。此外，西醫(yī)心血管領(lǐng)域中也有以中藥活性成分（114 項）、中藥復(fù)方（24 項）和化學藥物（141 項）的藥理機制為研究內(nèi)容的項目，合計占申請項目總數(shù)的6.44%。但中藥活性成分和化學藥物的藥理機制研究相關(guān)項目分別為8 項和5 項獲得資助，資助率較低。

5 結(jié)語

2022 年NSFC 心血管領(lǐng)域中、西醫(yī)學面上、青年、地區(qū)項目在主要病種及研究熱點方面基本一致，均以動脈粥樣硬化、冠心病、心力衰竭、高血壓、繼發(fā)性心肌損傷和心律失常等為主要病種，以表觀遺傳學、外泌體、細胞焦亡或鐵死亡、細胞自噬、腸道微生物群以及線粒體穩(wěn)態(tài)和功能等為主要研究熱點。但西醫(yī)心血管領(lǐng)域的主要病種更為廣泛，還包括先天性心臟病、心臟移植、主動脈瘤和主動脈夾層等中醫(yī)臨床優(yōu)勢不明顯的病種和心肌損傷、修復(fù)、重構(gòu)和再生等以生理病理機制為主的研究。對研究熱點也不能簡單的套疊，需要有一定的前期研究基礎(chǔ)或預(yù)實驗，在有充足科學依據(jù)的前提下，以研究熱點或技術(shù)為手段，解決科學問題才是根本。尤其是中醫(yī)學科的項目，還需要中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，如果忽視了中醫(yī)藥的特色和內(nèi)涵，就像無根之木、無源之水。無論是中醫(yī)理論內(nèi)涵的研究，還是中藥作用機制的研究，都需要具備顯著的臨床療效或扎實的臨床理論依據(jù)，脫離臨床的中醫(yī)藥基礎(chǔ)研究其科學意義便大打折扣。此外，鼓勵原創(chuàng)性基礎(chǔ)研究，研究熱點只是探索科學問題的技術(shù)手段，深入挖掘分子機制的創(chuàng)新性項目更能吸引評審專家的眼球，而不僅僅停留在調(diào)控研究熱點的淺顯機制或已有大量研究證實的通路上。

中醫(yī)心血管領(lǐng)域的研究需要在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，以解決中醫(yī)藥學科的關(guān)鍵科學問題為研究目標，研究心血管疾病的中醫(yī)證候生物學基礎(chǔ)、治則治法的科學內(nèi)涵以及中藥的作用機制等。西醫(yī)心血管領(lǐng)域雖也有部分項目探究中藥活性成分、中藥復(fù)方和化學藥物治療心血管病的分子機制，但該類項目資助率較低。因此，如果沒有中醫(yī)理論的指導(dǎo)，以心臟和血管（含淋巴管）系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展機制和干預(yù)策略的研究內(nèi)容為主，則應(yīng)考慮西醫(yī)心血管領(lǐng)域，從H02 代碼申報。