陳易，李斯斯，王文艷，高文瀾，王雪菲，劉珍秀，李青春，陶楓

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200071）

橋本甲狀腺炎（HT）為最常見的器官特異性自身免疫性疾病，又稱慢性淋巴細(xì)胞性或自身免疫性甲狀腺炎，以甲狀腺體積增大、實質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤和甲狀腺抗原特異性抗體存在為特征[1]。HT 是發(fā)生亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）的主要原因，目前中國SCH 的發(fā)病率為16.7%[2-3]。SCH 是指僅血清促甲狀腺激素（TSH）水平輕度升高，血清游離甲狀腺素（FT4） 水平在正常范圍內(nèi)，90%為輕度SCH，即TSH＜10 μIU/mL[4]。SCH 患者伴有血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）偏高者，指南建議補充左甲狀腺素（LT4）治療[4]。

臨床常見HT 合并SCH 患者同時伴有明顯的抑郁及焦慮等情緒障礙，有研究發(fā)現(xiàn)SCH 的抑郁癥及焦慮癥發(fā)病率是健康人的兩倍。情緒障礙患者的TSH 晝夜節(jié)律存在缺陷，TSH 和血清甲狀腺激素水平的輕微紊亂均可影響到神經(jīng)元細(xì)胞的功能活動，進而導(dǎo)致情緒障礙和認(rèn)知功能的改變[5]。有臨床研究證明盡管有足夠的甲狀腺激素替代治療，一部分患者伴有持續(xù)的抑郁、疲乏等癥狀仍然無法改善，其病生理機制可能和自身免疫紊亂相關(guān)[6]。抑郁癥、焦慮癥患者往往具有較差的生理功能、較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險，甚至存在極高的自殺率，嚴(yán)重危害身心健康。

HT 合并SCH 歸于中醫(yī)“氣癭”“虛勞”范疇，清癭散從七味白術(shù)散、升陽益胃湯等經(jīng)典名方中化裁出，諸藥合用共奏疏肝理氣健脾之效。此方為上海市名中醫(yī)丁學(xué)屏教授治療肝郁脾虛型甲狀腺病經(jīng)驗方，臨床持續(xù)使用二十余年。在前期回顧性研究和動物試驗中發(fā)現(xiàn)其可以有效降低抗甲狀腺球蛋白抗體濃度（TgAb）和TPOAb 滴度，改善HT 患者的自身免疫紊亂狀態(tài)。抑郁癥和焦慮癥均屬中醫(yī)“郁癥”，陳無擇提出七情致郁學(xué)說，因郁怒、思慮、悲哀、憂愁等導(dǎo)致肝失疏泄、脾失健運，以致心神失常、臟腑氣血失調(diào)而成郁癥[7]。肝郁脾虛為“氣癭”“虛勞”和“郁癥”共同病理基礎(chǔ)，基于中醫(yī)異病同治理念，本課題組開展清癭散對于肝郁脾虛型HT 合并SCH 患者抑郁焦慮狀態(tài)、生活質(zhì)量評分和血清TPOAb、TgAb、TSH 水平影響的研究。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究共觀察2021 年7 月至2022 年7 月期間在上海市中醫(yī)醫(yī)院甲狀腺病?？崎T診明確診斷為肝郁脾虛型HT 合并SCH 的患者154 例。所有患者經(jīng)簽知情同意書后，根據(jù)診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，采用隨機數(shù)字表法按照完全隨機設(shè)計分配方案，將患者納入兩組進行治療，試驗組為清癭散聯(lián)用優(yōu)甲樂治療77 例，其中女69 例，男8 例；對照組為單藥優(yōu)甲樂治療77 例，其中女70 例，男7 例。兩組各脫落3 例（女）、2 例（女）。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》的原則，經(jīng)上海市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審核（倫理號：2021SHL-KY-62-01），本研究方案已經(jīng)過臨床研究注冊（ChiCTR2100051177）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 HT 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會《中國甲狀腺疾病診治指南》[9]：1）彌漫性甲狀腺腫大，質(zhì)地韌，或有峽部腫大或雙葉不對稱。2）TgAb、TPOAb 水平增高。滿足以上2 點可確診。

1.2.2 亞臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn) 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[4]：指僅有血清TSH 水平升高；游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、FT4 水平正常。

1.2.3 肝郁脾虛證型判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002 年版）及《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》對HT 制定辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：胸脅脹痛，納呆食少，煩躁易怒，喜嘆息。次癥：神疲乏力，胸悶氣短，頭暈，失眠，便溏或便秘。舌脈：舌淡，苔薄白，脈弦細(xì)。凡具備主癥1 項或以上，兼次癥2 項或以上，參考舌脈即可判斷證型存在。

1.2.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 需同時符合以下標(biāo)準(zhǔn)：1）符合HT診斷；2）辨證屬肝郁脾虛證；3）符合亞臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)，TSH＞4.5 μIU/mL；2.1 pmol/L＜FT3＜5.4 pmol/L；9.0 pmol/L＜FT4＜25.0 pmol/L；4）年齡18～65 歲，性別不限；5）簽署知情同意。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）妊娠或哺乳期患者；2）貧血患者（男性：血紅蛋白＜120 g/L，女性：血紅蛋白＜110 g/L）；3）合并自身免疫性肝炎、慢性腎小球腎炎等疾病經(jīng)研究者判斷不適合參加試驗；4）接受可能影響甲狀腺素轉(zhuǎn)化為FT3 的藥物，或可能影響甲狀腺自身免疫藥物治療且無法停用的患者，包括皮質(zhì)類固醇、胺碘酮、普萘洛爾、α 干擾素等；5）骨質(zhì)疏松；6）罹患嚴(yán)重心理疾患且無法停用相關(guān)藥物。

1.2.6 隨機、對照、盲法方法 通過SPSS 產(chǎn)生隨機數(shù)字，將患者隨機分配到清癭散組（77 例）或優(yōu)甲樂組（77 例）。隨機化由1 名不直接參與本治療的研究人員進行。入組患者不知道他們是屬于試驗組還是對照組。參與數(shù)據(jù)收集和測量的研究人員不知道參與者屬于試驗組或?qū)φ战M。該研究設(shè)計為單盲研究，不使用安慰劑。

2 治療方法

2.1 健康生活指導(dǎo) 依據(jù)《中國甲狀腺疾病診治指南》[8]相應(yīng)內(nèi)容執(zhí)行，包括低碘飲食（避免食用海帶、紫菜、所有海魚高碘食物等），作息規(guī)律，調(diào)暢情志等。

2.2 分組干預(yù) 對照組：于晨起空腹口服左甲狀腺素鈉片（25 μg/d），左甲狀腺素鈉片（Euthyrox，Merck Serono）。試驗組：清癭散臨方顆粒（由上海萬仕誠藥業(yè)制作），每日1 劑，早晚各1 次，溫服。晨起空腹口服左甲狀腺素鈉片（25 μg/d） 清癭散（專利號ZL202111659582.0）組方：梔子9 g，黃芩6 g，夏枯草9 g，黃芪30 g，黨參9 g，生白術(shù)9 g，首烏藤15 g，煅牡蠣18 g，靈芝9 g，醋鱉甲9 g，地黃9 g，酸棗仁15 g，制半夏9 g，炒芥子9 g，柴胡9 g，香附9 g，丹參18 g，川芎9 g，葛根18 g，茯苓9 g。

2.3 評價項目 抑郁自評表（SDS）、焦慮自評表（SAS）用于抑郁、焦慮主觀感受的自評，也可以用于評價治療效果（＜50 分為正常，50～59 分為輕度，60～69 分為重度，＞70 分為重度）。甲狀腺生存質(zhì)量量表（SF-36）[9]用于評價治療對患者生活質(zhì)量的影響。檢測血清TPOAb（IU/mL）、TgAb（IU/mL）、TSH（μIU/mL）指標(biāo)。

2.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候積分評定采用尼莫地平法，即（治療前積分-治療后積分）÷（治療前積分）×100%。完全緩解：癥狀、體征消失，SDS、SAS 評分恢復(fù)正常；顯效：癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少≥70%，SDS、SAS 評分未到正常值，但降低≥20%；有效：癥狀、體征好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少≥30%，SDS、SAS 評分未到正常值，組內(nèi)前后比較采用配對t 檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗。但降低≥10%；無效：未達到以上標(biāo)準(zhǔn)者。

3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 26.0 進行處理。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)前后比較采用配對t 檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)及百分比表示。計數(shù)資料組間比較采用Pearson 卡方檢驗。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，假設(shè)檢驗的水準(zhǔn)均取α=0.05，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 研究結(jié)果

4.1 兩組患者一般資料比較 依據(jù)臨床研究方案中制定的納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入可評價例數(shù)154 例，其中女139 例，男15 例；兩組在性別、年齡、婚姻、教育程度、病程方面無顯著差異。見表1。

表1 兩組患者一般資料Tab.1 General demographic data of patients of the two groups

4.2 臨床療效比較 試驗組總有效率（86.4%）顯著高于對照組（42.6%），兩組間患者總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups 例（%）

4.3 治療前后SDS、SAS、SF-36 量表評分比較 治療前兩組SAS、SDS、SF-36 計分基線值比較顯示兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療12 周后試驗組SDS、SAS 評分較治療前改善（P＜0.01）；試驗組治療前后SDS、SAS 評分均下降，與對照組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。試驗組SF-36 分值較治療前顯著改善（P＜0.01）；試驗組治療后提升（8.88±13.58）分，對照組提升（2.47±10.46）分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后SDS、SAS、SF-36 量表評分比較（±s）Tab.3 Comparison of scores of SDS，SAS and SF-36 scales before and after treatment（±s） 分

表3 治療前后SDS、SAS、SF-36 量表評分比較（±s）Tab.3 Comparison of scores of SDS，SAS and SF-36 scales before and after treatment（±s） 分

注：兩組間治療前后差值比較，*P＜0.01；同組治療前后比較，#P＜0.01。

組別 例數(shù) SDS SAS SF-36治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值對照組 75 56.85±5.36 56.95±5.45 0.09±3.71 52.08±6.63 51.49±6.33 -0.59±2.06 113.80±14.40 116.27±14.33 2.47±10.46試驗組 74 58.00±4.89 47.62±5.29# -10.38±6.01* 53.58±6.85 42.58±5.32# -11.00±7.95* 112.31±14.46 121.19±14.26# 8.88±13.58*

4.4 治療前后血清TPoAb、TgAb、TSH 變化比較 治療前兩組TPoAb、TgAb、TSH 基線值比較顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療12 周后試驗組TPOAb、TgAb 較治療前顯著下降（P＜0.01）；對照組治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；試驗組治療后TPOAb 下降（95.32±151.89）IU/mL，TgAb 下降（79.11±126.50）IU/mL，與對照組治療前后差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。治療后兩組TSH 均顯著下降（P<0.01），兩組TSH 下降幅度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 治療前后血清TPoAb、TgAb、TSH 變化比較（±s）Tab.4 Comparison of serum TPoAb，TgAb and TSH before and after treatment（±s）

注：兩組間治療前后差值比較，*P＜0.01；同組治療前后比較，#P＜0.01。

組別 例數(shù) TPOAb（IU/mL） TgAb（IU/mL） TSH（μIU/mL）治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值 治療前 治療后 差值對照組 75 604.33±310.33 572.55±334.69 -31.78±150.43 266.67±339.17 229.50±300.66 -37.17±137.10 6.25±0.79 4.22±1.07# -2.03±1.24試驗組 74 550.96±323.44 455.64±310.71# -95.32±151.89* 232.84±311.39 153.73±246.52# -79.11±126.50* 6.47±0.75 4.34±1.00# -2.14±1.21

5 討論

HT 是導(dǎo)致SCH 的主要原因，同時和正常人相比，SCH 患者中抑郁癥及焦慮癥的發(fā)病率顯著升高。研究發(fā)現(xiàn)SCH 組與正常對照組比較，SCH 組患者抑郁及焦慮評分均高于正常對照[10]。本研究入組患者中普遍存在SDS、SAS 分值偏高，也證實了此觀點。SCH對患者情緒存在影響，其機制可能與甲狀腺激素或甲狀腺抗體對于大腦神經(jīng)元的作用相關(guān)[11]。大腦是人體重要的精神活動器官，神經(jīng)元是構(gòu)成腦組織的最基本單位，也是其功能活動的基礎(chǔ)，甲狀腺激素影響著神經(jīng)元信號傳導(dǎo)，腦組織中T4 水平的正常與否直接或間接影響著成年大鼠海馬的記憶功能，同時也影響著海馬齒狀回神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)生、遷移[12]。甲狀腺激素在腦內(nèi)的代謝不同于其他外周組織，腦組織中T3 水平與T4 水平基本持平，這與正常成人血清T4 是T3 的50 倍有著顯著差異，間接說明了腦組織的功能活動對甲狀腺激素的依賴程度[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝郁脾虛型HT 患者中普遍存在輕度的抑郁和焦慮狀態(tài)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。經(jīng)過治療12 周后，試驗組SDS、SAS 評分較治療前下降（P＜0.01）；兩組治療前后評分差值變化比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；治療后試驗組SF-36 分值較治療前顯著上升（P＜0.01）；兩組治療前后差值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。清癭散治療12 周后試驗組TPOAb、TgAb 較治療前顯著下降（P＜0.01）；對照組治療前后未見顯著變化（P＞0.05）；兩組治療前后差值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。治療后兩組TSH 均顯著下降（P＜0.01），兩組TSH 下降幅度未見明顯差異；本研究結(jié)果證明了清癭散對于HT 合并SCH 患者，可有效改善患者抑郁、焦慮狀態(tài)，緩解甲狀腺特異性抗體紊亂的程度，提高患者生活質(zhì)量；而單用優(yōu)甲樂治療，雖然同樣糾正了亞臨床甲減狀態(tài)，但是對于此類患者常見的抑郁、焦慮類情緒障礙以及甲狀腺抗原特異性抗體過高狀態(tài)無明顯改善。

清癭散系上海市名中醫(yī)丁學(xué)屏治療HT 的驗方（專利號：ZL20211165958.0）[13]，方中重用柴胡、牡蠣，舒肝解郁、寧心安神，方中黃芪、黨參甘溫補脾，伺脾旺則陰火不上升；黃芩內(nèi)瀉陰火，輔以柴胡，升下陷之陽氣，使陽氣復(fù)歸其位。以香附快氣，調(diào)肺之怫郁；以生白術(shù)強胃；梔子清郁導(dǎo)火，騰胃而清三焦；尤妙川芎之辛，直入肝膽以助妙用，則少陽之生氣上朝而營衛(wèi)和，太陰之收氣下肅而精氣化。此因丹溪五郁之法，而變通者也；若濕勝日久，凝滯為痰，則加半夏、炒芥子之品以祛濕化痰邪；或見心血損耗，心神失養(yǎng)，病程遷延，相火久羈，難免傷及腎精，常用地黃、鱉甲、麥冬等堅陰之品兼顧腎水[14]。丁學(xué)屏教授認(rèn)為橋本病位證素在肝、心（實）、脾（虛），病性在于氣郁、痰、陰虛、氣虛等，其中醫(yī)病機與抑郁、焦慮情緒障礙的中醫(yī)病機如出一轍，均以肝郁脾虛、心神失養(yǎng)為主，基于中醫(yī)異病同治理念，清癭散諸藥合用，共奏疏肝消癭、寧心安神之效，可同時改善橋本病和抑郁焦慮情緒。

現(xiàn)代藥理研究表明，清癭散中柴胡、牡蠣、黃芩、黨參、茯苓、半夏組合具有顯著的抗抑郁作用，能夠有效保護海馬區(qū)神經(jīng)元，增加腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能[15]；夏枯草可能通過下調(diào)實驗性自身免疫性甲狀腺炎（EAT）大鼠TPOAb，抑制Th1 類上調(diào)、下調(diào)Th1/Th2 比值來降低TPOAb、TgAb 水平[16-17]；黨參能夠通過增強淋巴細(xì)胞增殖、提高抗體效價、增強單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬能力等途徑發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，從而改善HT[18]。柴胡多糖和柴胡皂苷可以激活EAT 小鼠T、B 淋巴細(xì)胞，調(diào)節(jié)機體的免疫功能，改善抗體水平[19]。茯苓多糖通過刺激Th 細(xì)胞，調(diào)節(jié)體內(nèi)Th1/Th2 細(xì)胞因子的分泌作用，增強機體免疫，從而降低抗體水平[20]。

綜上所述，中藥復(fù)方清癭散聯(lián)用小劑量優(yōu)甲樂治療HT 合并SCH 臨床效果優(yōu)于單純補充優(yōu)甲樂，顯著改善患者的抑郁、焦慮狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，降低甲狀腺抗原特異性抗體水平，值得在臨床推廣。