朱保成 張佳秀

（1.九江市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，江西 九江 332001；2.九江市第一人民醫(yī)院呼吸科，江西 九江 332001）

肺動脈高壓以肺動脈壓力進行性升高為主要癥狀，其導(dǎo)致血管重構(gòu)的終點事件——右心衰竭，是致殘和致死的主要原因之一［1，2］。目前，臨床治療原則以降低肺動脈收縮壓以及改善心功能為主，糾正右心衰竭常規(guī)用藥主要包括強心利尿劑、β 受體阻滯劑，以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）等，治療肺動脈高壓的藥物包括內(nèi)皮素受體拮抗劑、前列環(huán)素類藥物、酯酶5 等，但肺動脈高壓所致右心衰竭的患者多為中老年人，身體素質(zhì)較差，西醫(yī)治療效果局限且易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)［3］。因此，在探索西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上尋求中醫(yī)治療著手點，可為此類患者帶來切實的益處。

傳統(tǒng)中醫(yī)根據(jù)癥狀和體征將肺動脈高壓所致右心衰竭歸入“肺脹”“痰飲”“心衰病”等范疇?，F(xiàn)代中醫(yī)進一步明確其病機之本虛多為肺氣虛所致心氣虛，標(biāo)實多痰飲、瘀血；究其根本為陰陽不和，正如中和醫(yī)派學(xué)術(shù)思想所認(rèn)為，“中和是機體陰陽平衡穩(wěn)態(tài)的基本態(tài)勢”［4-6］。中醫(yī)治病運用的不是對抗性思維，而是“調(diào)”，即調(diào)整、調(diào)和、調(diào)理，調(diào)陰陽、調(diào)氣血、調(diào)氣機的升降出入，直至陰陽平衡，謂之“中和”［7］。因此在中和醫(yī)派思想指導(dǎo)下，治以丹參注射液活血化瘀、通脈養(yǎng)心。此外，托伐普坦可能是肺動脈高壓所致右心衰竭的理想利尿劑。本研究旨在明確中和醫(yī)派思想指導(dǎo)下，探索丹參注射液聯(lián)合托伐普坦治療肺動脈高壓所致右心衰竭的臨床效果，現(xiàn)結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年1 月—2022 年2 月九江市第一人民醫(yī)院收治的肺動脈高壓所致右心衰竭患者111例，按隨機數(shù)字表法分為對照組（37 例）、西藥組（37例）和聯(lián)合組（37 例）。對照組男17 例，女20 例；年齡32～76 歲，平均年齡（51.46±9.88）歲；美國紐約心臟病學(xué)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級：Ⅱ級6 例，Ⅲ級21 例，Ⅳ級10 例。西藥組男15例，女22 例；年齡33～71 歲，平均年齡（50.86±8.75）歲；NYHA 心功能分級：Ⅱ級6 例，Ⅲ級19 例，Ⅳ級12例。聯(lián)合組男16 例，女21 例；年齡33～73 歲，平均年齡（52.46±8.23）歲；NYHA 心功能分級：Ⅱ級4 例，Ⅲ級20 例，Ⅳ級13 例。3 組患者的年齡、性別、心功能等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)九江市第一人民醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)參照《中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021 版）》［8］與《右心衰竭診斷和治療中國專家共識》［9］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)參照《喘證（COPD 并右心衰竭）中醫(yī)臨床診療指南》［10］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）病情穩(wěn)定，預(yù)計生存期＞3 個月；（2）患者及其家屬了解本研究相關(guān)內(nèi)容與環(huán)節(jié)，自愿參加并簽署知情同意書；（3）患者精神及認(rèn)知功能正常；（4）肺動脈平均壓≥25 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）［8］。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并惡性疾病者；（2）嚴(yán)重淀粉樣心肌病者；（3）原發(fā)性腎臟疾病者；（4）未按指定方案進行治療者；（5）中途自主退出者。

1.5 治療方法 對照組予以臨床常規(guī)藥物方案治療，包括吸氧、呋塞米、螺內(nèi)酯、ACEI及ARB，并根據(jù)患者實際臨床癥狀調(diào)整用藥方案和劑量。

西藥組在對照組基礎(chǔ)上給予口服托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110115，規(guī)格：每片15 mg）治療，首日劑量為每次7.5 mg，早晚2 次分服；次日調(diào)整劑量為每次15 mg，每日1次。

聯(lián)合組在西藥組治療方案基礎(chǔ)上給予丹參注射液（四川升和藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z51021303，規(guī)格：每支10 mL）治療。250 mL 的5%葡萄糖注射液（哈藥集團制藥六廠，國藥準(zhǔn)字H23021399，規(guī)格：250 mL∶25 g）中加入4 mL 丹參注射液混勻，靜脈滴注，每天1次。

3組均連續(xù)干預(yù)28 d。

1.6 觀察指標(biāo) （1）心功能臨床療效。治療后根據(jù)1994 年NYHA 修訂的心功能等級評價標(biāo)準(zhǔn)評估患者臨床療效。顯效：臨床相關(guān)陽性癥狀和體征消失，NYHA 分級改善≥2 級；有效：臨床相關(guān)陽性癥狀和體征明顯改善，NYHA 分級改善1 級；無效：未達以上標(biāo)準(zhǔn)或病情進展［11］?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）中醫(yī)臨床癥狀體征積分。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［12］的中醫(yī)癥狀體征積分表對3組患者治療前后的氣虛血瘀證進行評分并比較，每項的分值為0～6 分，患者的臨床癥狀表現(xiàn)與分?jǐn)?shù)呈現(xiàn)正相關(guān)。（3）N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、β2 微球蛋白（β2-MG）水平。分別于治療前后采集2 組患者清晨空腹靜脈血5 mL，4000 r/min 離心10 min，離心半徑200 px，取上層清液。β2-MG 測定采用免疫比濁法，NT-proBNP 測定采用電化學(xué)發(fā)光免疫法，檢測NT-proBNP和β2-MG水平。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以率（%）表示，行x2檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗，等級資料采用非參數(shù)秩和檢驗；計量資料以（±s）表示，組內(nèi)行配對t檢驗；3 組間行單因素分析，兩兩比較采用LSD 檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心功能臨床療效 聯(lián)合組和西藥組臨床總有效率分別為94.59%（35/37）、89.19%（33/37），均顯著高于對照組的78.38%（29/37），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=14.097，P=0.001）；聯(lián)合組臨床總有效率雖高于西藥組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.459，P=0.145）。見表1。

表1 3組肺動脈高壓所致右心衰竭患者心功能臨床療效比較[例（%）]

2.2 中醫(yī)臨床癥狀體征積分 治療前，3 組患者中醫(yī)臨床癥狀體征積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，對照組、西藥物及聯(lián)合組患者中醫(yī)臨床癥狀體征積分均較治療前明顯下降（P＜0.05），其中聯(lián)合組下降程度最為顯著（P＜0.01）。見表2。根據(jù)上述結(jié)果可知，丹參注射液聯(lián)合托伐普坦可明顯改善患者臨床癥狀，提高患者長期生存質(zhì)量。

表2 3組肺動脈高壓所致右心衰竭患者中醫(yī)臨床癥狀體征積分比較（±s，分）

表2 3組肺動脈高壓所致右心衰竭患者中醫(yī)臨床癥狀體征積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05；與西藥組治療后比較，3）P＜0.05。

P值0.042 0.037 0.001組別對照組西藥組聯(lián)合組例數(shù)37 37 37治療前15.97±2.54 17.21±4.21 16.73±3.14治療后13.42±5.111）12.76±3.191）2）10.07±3.621）2）3）t值7.150 0.870 1.110

2.3 NT-proBNP、β2-MG 水平 治療前，3 組患者NTproBNP、β2-MG 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3 組患者NT-proBNP、β2-MG 水平較治療前均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組和西藥組NT-proBNP水平明顯低于對照組，聯(lián)合組NT-proBNP、β2-MG 水平明顯低于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 3組肺動脈高壓所致右心衰竭患者NT-proBNP、β2-MG水平比較（±s，分）

表3 3組肺動脈高壓所致右心衰竭患者NT-proBNP、β2-MG水平比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組治療后比較，2）P＜0.05；與西藥組治療后比較，3）P＜0.05。

組別對照組西藥組聯(lián)合組例數(shù)37 37 37 NT-proBNP/（pg/L）治療前3.83±0.75 3.92±0.79 3.98±1.03治療后3.33±0.681）2.70±0.691）2）2.34±0.521）2）3）β2-MG/（mg/L）治療前4.97±0.94 5.09±1.41 5.17±1.09治療后3.79±0.641）3.56±0.631）2.92±0.661）2）3）

3 討論

肺動脈高壓雖為臨床罕見病，但其不良預(yù)后值得臨床高度重視。研究［13］顯示，肺動脈高壓患者1 年、2 年及3 年的生存率分別為67.0%、57.5%及49.3%，與其導(dǎo)致的諸多并發(fā)癥和合并癥密切相關(guān)，其中右心衰竭是累及心臟的最為常見的并發(fā)癥。利尿作為肺動脈高壓所致右心衰竭的治療重點，其選擇和應(yīng)用范圍不如治療左心衰竭廣闊，一度成為臨床治療中十分棘手的問題，排鈉排水利尿劑易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，并且循環(huán)血量易受到劑量影響，過少無法達到預(yù)期效果，過量則易降低有效循環(huán)血容量，引起低血壓、腎灌注不足等并發(fā)癥［14，15］。肺動脈高壓所致的右心衰竭多為肺血管阻力增高引起右心后負(fù)荷增加所致，利尿不當(dāng)存在循環(huán)動力塌陷的可能，故利尿劑的選擇和應(yīng)用尤為重要。本研究選用的托伐普坦為血管加壓素V2受體拮抗劑，主要減少細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞間隙多余的水分，引起血管內(nèi)滲透壓升高，使組織間隙水分快速向血管內(nèi)移動，對循環(huán)血容量和外周血壓影響甚?。?6］，可能是本病的理想利尿劑。

根據(jù)中醫(yī)中和派的思想，“中”的定義為“不偏之謂中”，反映了“中”為“正”，即不左不右，不上不下，恰到好處，無過且無不及；“和”的內(nèi)涵是指和諧，在自然界中，人與他人、社會以及自然環(huán)境之間都存在著一種無形的聯(lián)系，和諧不僅作為萬物發(fā)展的最終目的，也是事物存在的本質(zhì)，只有處于和諧中的事物才能長久生存和發(fā)展，即人與自然相互統(tǒng)一。因此在治療上講究以和為順、順應(yīng)自然的變化；而“中”與“和”之間的關(guān)系即“和”是“中”的標(biāo)準(zhǔn)與結(jié)合，通過“中”實現(xiàn)“和”［7，17-20］?，F(xiàn)代醫(yī)家對于心衰病的病機認(rèn)識各有不同，但總的共識為本虛標(biāo)實，患者多素體氣虛，以心肺氣虛為主，貫穿本病發(fā)病始終，氣虛則血行不暢、瘀血阻滯，多有心悸、胸悶、氣短乏力，以及胸部刺痛等瘀血表現(xiàn)。瘀血作為致病因素為陰邪，最易損傷陽氣，使體內(nèi)痰瘀停留，進一步導(dǎo)致氣機不暢，脈道閉塞，膠結(jié)難愈，是肺動脈高壓所致右心衰竭發(fā)病的關(guān)鍵病理產(chǎn)物。

本次研究中所采用的丹參注射液在心血管疾病治療中的作用已被證實［16］，作為中醫(yī)臨床常用的活血化瘀中藥，具有擴張血管、改善微循環(huán)、抗凝、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、清除氧自由基等多種作用［21］。丹參味苦，性微寒，具有活血化瘀、祛瘀生新等功效，丹參注射液可以擴張血管，在利尿過程中調(diào)整了血管滲透壓的變化，以此減輕心臟負(fù)擔(dān)［22］。本研究中西醫(yī)結(jié)合治療方案基于中和派的學(xué)術(shù)思想，使瘀血以和為順，治療和預(yù)防相結(jié)合，并且丹參注射液改善微循環(huán)、清除自由基的作用還保護了微血管功能，減少血管末梢的壞死，有助于預(yù)防末梢血管疾病的發(fā)生。

既往研究［23，24］結(jié)果證實，β2-MG 與心功能嚴(yán)重程度以及NT-proBNP 均呈高度正相關(guān)，與心衰導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞被激活增加β2-MG的合成和釋放有關(guān)，故在治療原發(fā)疾病的同時，降低NT-proBNP、β2-MG 水平更有利于臨床效果的提升和患者預(yù)后。本研究結(jié)果與相關(guān)報道一致，丹參注射液降低患者NT-proBNP、β2-MG 水平，可能與提高腎組織一氧化氮（NO）含量及一氧化氮合酶（NOS）活性有關(guān)，展現(xiàn)了丹參改善外周循環(huán)血量同時，可有效保護腎功能的作用［25］，更有利于改善患者預(yù)后狀態(tài)。

綜上所述，基于中和派思想，以活血通脈的丹參注射液聯(lián)合托伐普坦治療肺動脈高壓所致右心衰竭能夠顯著提高臨床效果，降低患者血清NT-proBNP、β2-MG 水平，值得臨床推廣應(yīng)用。