汪碩聞 唐原君 程學芳 范國榮

（上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學科 上海 200080）

臨床藥師應深入臨床，為每個患者制定個體化的精準藥物治療方案。因此，依托治療藥物監(jiān)測平臺的血藥濃度和藥物基因檢測技術，開展駐科個體化精準藥學服務，已成為我科閉環(huán)式藥學服務環(huán)路中必不可缺的一環(huán)，也是臨床藥師價值的重要體現(xiàn)。

1 個體化精準藥物治療

1.1 概念與背景

2011年衛(wèi)生部等印發(fā)的《醫(yī)療機構藥事管理規(guī)定》中規(guī)定，臨床藥師應參與臨床藥物治療，進行個體化藥物治療方案的設計與實施。2017年國家衛(wèi)生計生委辦公廳等又印發(fā)了《關于加強藥事管理轉變藥學服務模式的通知》，要求“轉變藥學服務模式”，開展以患者為中心、以合理用藥為核心的臨床藥學工作。目前，依托藥物基因和血藥濃度檢測技術，參與個體化精準藥物治療，已成為我科駐科臨床藥師藥學服務工作的重要內容。

個體化藥物治療是指在臨床藥物治療實踐中，通過考量患者個體的遺傳因素（如藥物代謝酶、受體的基因類型等），以及性別、年齡、體質量、生理病理特征和正在使用的其他藥物等非遺傳因素的影響，依據基因多態(tài)性和血藥濃度檢測等結果，利用藥代動力學原理和方法，制定的針對患者個體的安全、合理、有效、經濟的藥物治療方案[1]。

2008年第68屆國際藥學聯(lián)合會大會向全球醫(yī)院藥學工作者發(fā)出了《全球醫(yī)院藥學大會共識》，其核心是重申了醫(yī)院藥師的共同目標或責任，即通過合理、安全、有效、適當、經濟的用藥來優(yōu)化患者的治療效果。換言之，藥物治療方式要從20世紀的“千人一藥一量”轉向21世紀的“量體裁衣”的個體化用藥。因此，臨床藥物治療過程中應做到5個正確：正確的患者、正確的藥品、正確的劑量、正確的途徑和正確的時間。

1.2 治療藥物監(jiān)測的臨床意義

1）通過治療藥物監(jiān)測，實施個體化藥物治療。由于藥物在體內的藥代動力學存在明顯的個體差異，欲達到相同的血藥濃度，不同患者個體所需使用的藥物劑量可能相差幾倍，而通過治療藥物監(jiān)測和藥代動力學參數，可調整藥物治療方案，從而提高藥物治療的效果。有些藥物治療窗窄，血藥濃度高會導致不良反應，血藥濃度低又治療無效，故需檢測血藥濃度，并依據血藥濃度檢測結果，結合患者實際情況和臨床診療需求，及時調整給藥方案，實施個體化給藥。

2）診斷和處理藥物過量中毒。對于治療窗窄、毒性大的藥物，通過治療藥物監(jiān)測可減少藥物過量中毒的發(fā)生率。例如，對于肝或腎功能受損患者，通過治療藥物監(jiān)測能夠避免藥物蓄積而致中毒。有些藥物可能在合并用藥時存在藥物相互作用，通過治療藥物監(jiān)測也可避免因藥物相互作用而致藥物血藥濃度過高。在患者藥物中毒癥狀與用藥劑量不足時的臨床癥狀類似，醫(yī)生難以辨明具體情況時，治療藥物監(jiān)測結果還能作為鑒別診斷的依據。

3）縮短治療時間，提高治療成功率，降低治療費用。根據藥代動力學原理制定或選擇最適宜的藥物治療方案，能縮短血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)的時間，使藥物盡快發(fā)揮治療作用，縮短治療時間，提高治療效果，同時避免藥物相互作用及由此產生的藥品不良反應，最終降低治療費用。

4）提高患者治療依從性。治療藥物監(jiān)測是檢查患者治療依從性的最有力工具。通過治療藥物監(jiān)測可以發(fā)現(xiàn)未按規(guī)定時間、規(guī)定劑量服用藥物的患者，也可考察長期服藥患者的治療依從性，從而為臨床藥師對患者的用藥教育提供依據，通過提高治療依從性提高治療效果[1]。

2 個體化精準藥學服務模式的構建與質量管理

2.1 構建

基于我院特色的閉環(huán)式藥學服務模式，我科構建了對患者從入院到出院的個體化精準藥學服務模式（圖1）。

在患者入院時就充分了解患者的用藥史，通過對患者的藥學評估和藥物重整，收集并明確可能影響患者藥物治療的必要信息，如患者的年齡、性別、體質量、身高、肝腎功能、營養(yǎng)狀態(tài)、合并用藥情況和治療依從性等。

明確診斷后，協(xié)助臨床醫(yī)生制定以患者個體狀況和藥物基因為基礎的個體化精準藥物治療方案。例如，在制定結腸癌患者的化療方案時，需就化療目的、作用靶點，以及患者的體表面積、生存質量評分、肝腎功能、既往化療用藥史、藥物基因檢測結果、代謝酶等，進行綜合考慮。

在患者藥物治療過程中，進行藥學監(jiān)護，同時針對有關藥物開展必要的治療藥物監(jiān)測工作。通過對血液中藥物或其代謝產物濃度的檢測，結合藥代動力學模型、相關臨床指南、研究文獻，對未達到有效血藥濃度或血藥濃度超過治療窗范圍的患者，提出針對性的用藥調整建議。由于實行了臨床藥師駐科工作制，臨床藥師能夠及時、準確地獲得與治療藥物監(jiān)測相關的必要信息，如藥品滴注時間、采血時間及其部位、血樣保存情況等，從而保障治療藥物監(jiān)測結果的可靠性。

駐科臨床藥師及時評估患者的藥物治療效果并反饋給醫(yī)生，在患者出院時進行用藥指導、出院后隨訪，延續(xù)臨床藥師的個體化精準藥學服務。

2.2 質量管理

依托治療藥物監(jiān)測平臺開展個體化精準藥學服務，需進行全程的質量管理及其控制，以保證臨床藥學服務工作的順利開展與質量。

1）明確與我院臨床實踐相符的治療藥物監(jiān)測項目。以藥品說明書、國內外相關臨床指南和專家共識等為依據，目前常規(guī)開展血藥濃度檢測的藥物有環(huán)孢素、萬古霉素、伏立康唑、卡馬西平、阿米替林、地高辛、胺碘酮、甲氨蝶呤等；“化學藥物用藥指導的基因檢測”項目主要包括與藥物代謝相關的CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、VKORC1、MTHFR（C677T）等的基因型檢測，涉及藥物有伏立康唑、華法林、氯吡格雷、他克莫司等。

2）我院開展治療藥物監(jiān)測和藥物基因型檢測的實驗室通過國家相關機構認證，且實驗操作人員均經臨床實驗技能資格認證，出具檢測報告和提出患者個體化藥物治療方案建議的人員也均為具備系統(tǒng)的藥學專業(yè)知識和較扎實臨床知識的臨床藥學專業(yè)人員。

3）開展治療藥物監(jiān)測和藥物基因檢測的實驗室文件體系至少包括規(guī)章制度、程序文件及儀器、項目標準操作規(guī)程和相關記錄3個層次，涵蓋人員管理、實驗室環(huán)境設施與安全管理、樣本管理、儀器設備與試劑管理、檢測方法評價、檢測結果質量控制等方面。

4）治療藥物監(jiān)測和藥物基因檢測的質量控制是進行個體化精準藥物治療的基礎和前提。因此，對于檢測項目的計劃和準備、試驗性能的確認/驗證和檢測全過程，我院均建立了有效的質量控制體系。

5）對于治療藥物監(jiān)測和藥物基因檢測，我院建立了明確的檢測報告發(fā)放程序并規(guī)定了相應人員的責任，同時設定和公示了檢測報告發(fā)放時間。

3 個體化精準藥學服務的典型案例介紹

3.1 抗菌藥物

根據藥效學和藥代動力學相關研究模型選擇和使用抗菌藥物，不僅能取得最佳的臨床療效，而且可有效防止細菌耐藥性的產生。目前，我科開展治療藥物監(jiān)測的抗菌藥物品種有萬古霉素、替考拉寧、美羅培南、利奈唑胺、氟康唑、伏立康唑、異帕米星、阿米卡星、氟胞嘧啶、卡泊芬凈。

對氨基糖苷類抗菌藥物開展治療藥物監(jiān)測尤為重要。阿米卡星對兒童和成人的多種細菌感染，特別是嚴重的革蘭陰性菌感染有效。但阿米卡星的治療窗較窄，臨床應用受耳毒性、腎毒性的限制，劑量與血藥濃度之間的關系復雜。因此，在阿米卡星治療期間，治療藥物監(jiān)測是臨床藥師為患者提供的重要藥學服務內容，特別是對于老年、兒童和腎功能受損患者。我科于2018年建立了阿米卡星血漿濃度的液相色譜-串聯(lián)質譜定量分析方法，并由此開始開展阿米卡星治療藥物監(jiān)測項目。為考察該監(jiān)測項目的開展情況和醫(yī)生根據檢測結果作出的后續(xù)治療決定等，我科收集了我院2018年3月-2020年5月進行的53例患者共121次阿米卡星治療藥物監(jiān)測相關信息。統(tǒng)計結果顯示，在對阿米卡星進行治療藥物監(jiān)測后，47.2%患者改用了其他抗菌藥物，僅30.2%患者繼續(xù)使用阿米卡星治療且未調整劑量。進一步分析提示，對危重患者應格外關注其病理生理變化和合并用藥對阿米卡星藥代動力學和藥效學參數的影響[2]。

典型案例：患者，男，30歲，60 kg，肝腎功能正常，因重癥胰腺炎伴腹腔膿腫瘺入院，持續(xù)高熱。依據輔助檢查、細菌培養(yǎng)等結果，考慮為大腸埃希菌感染，結合藥敏試驗結果給予阿米卡星0.2 g/12 h治療。治療2 d后，患者仍高熱，血象無好轉。第3天，臨床藥師提議用藥后0.5 h采血檢測阿米卡星血藥峰濃度，并測得峰濃度為11.03 μg/mL。據此，臨床藥師建議調整阿米卡星治療劑量至0.4 g/12 h。后患者體溫下降，阿米卡星血藥峰濃度為27.63 μg/mL。維持該方案治療，患者體溫恢復正常，血象明顯好轉。

3.2 抗腫瘤藥物

隨著藥物基因組學和治療藥物監(jiān)測技術的發(fā)展，臨床上已能對越來越多的腫瘤患者實現(xiàn)個體化精準藥物治療。在治療前對相關藥物基因進行檢測能幫助醫(yī)生合理選擇治療藥物，在治療過程中通過治療藥物監(jiān)測則可進一步優(yōu)化和調整藥物劑量，從而在保證治療效果的基礎上減少不良反應的發(fā)生。目前，我院開展治療藥物監(jiān)測的抗腫瘤藥物品種有甲氨蝶呤、伊馬替尼、吉非替尼、奧西替尼、呋喹替尼、侖伐替尼、澤布替尼、伊立替康、氟尿嘧啶等。

典型案例：患者，女，右肺腺癌伴淋巴結轉移，基因檢測顯示表皮生長因子受體基因21號外顯子L858R突變，經6個療程的培美曲塞、洛鉑聯(lián)合吉非替尼方案化療，疾病獲部分緩解，后為疾病穩(wěn)定，遂改用口服吉非替尼250 mg/d單藥維持治療?；颊呓?個月來出現(xiàn)甲溝炎，這次為此入院治療。入院體檢時發(fā)現(xiàn)，患者雙手雙足色素沉著嚴重，且指甲有空洞脫落跡象，伴有局部感染化膿。臨床藥師藥學查房后得知，患者患有高血壓和高脂血癥，現(xiàn)服用藥物為硝苯地平20 mg/d、辛伐他汀20 mg/d和吉非替尼250 mg/d。

根據患者手足嚴重不良反應情況，臨床藥師在患者完善檢查和評估的同時，檢測了患者的吉非替尼血藥濃度和相關藥物基因。結果顯示，患者吉非替尼血藥谷濃度為589 ng/mL，遠高于文獻報告值[3-4]；藥物基因檢測結果為CYP2D6*10/*10（弱代謝型）、CYP3A4*1G（野生型）、CYP3A5*3（雜合突變）。臨床藥師依據血藥濃度、藥物基因檢測結果和相關文獻資料，認為由于硝苯地平、辛伐他汀和吉非替尼均為肝藥酶CYP3A4的底物，且這3種藥物代謝均需通過CYP3A4，存在藥物相互作用，致使吉非替尼血藥濃度偏高。但因患者不能停用吉非替尼，故臨床藥師建議更改高血壓和高脂血癥治療藥物，最終患者高血壓治療藥物更改為纈沙坦，高脂血癥治療藥物更改為瑞舒伐他汀鈣?；颊叱鲈汉髮ζ溟T診隨訪，并持續(xù)開展血藥濃度檢測，結果患者吉非替尼血藥濃度持續(xù)下降，手足不良反應明顯緩解，抗腫瘤效果未受影響[5]。

3.3 免疫抑制劑

免疫抑制劑是一類對機體的免疫反應具有抑制作用的藥物，它們能抑制與免疫反應相關細胞（T細胞、B細胞、巨噬細胞等）的增殖和功能，從而抑制抗體的免疫反應。免疫抑制劑主要用于器官移植術后排斥反應和自身免疫疾病的治療等。臨床上應用的免疫抑制劑較多，但藥物基因組學研究得較多的是鈣調磷酸酶抑制劑，如環(huán)孢素、他克莫司（FK506）等。

他克莫司是一種新型強效免疫抑制劑，其能經與淋巴細胞FK506結合蛋白-12結合而形成藥物-蛋白復合物，由此抑制T淋巴細胞特異性轉錄因子的活化和白介素類細胞因子的合成，最終表現(xiàn)出移植物抗宿主反應和遲發(fā)型超敏反應抑制作用。他克莫司現(xiàn)已廣泛用于預防和治療各種器官移植術后患者的排斥反應。

他克莫司主要由肝藥酶CYP3A4、CYP3A5等代謝，其中CYP3A5多態(tài)性會顯著影響他克莫司的血漿和組織藥物濃度，進而影響他克莫司治療的效果和不良反應。CYP3A5*3會導致CYP3A5活性降低甚至喪失，中國人群的發(fā)生率為65%～76%，其中CYP3A5*3/*3的發(fā)生率高達50%。相關研究證實，CYP3A5野生型（*1/*1）或突變型雜合子（*1/*3）可迅速代謝他克莫司，使之血藥濃度降低，故攜帶CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3患者使用他克莫司時的初始劑量應為攜帶CYP3A5*3/*3患者的1.5～2倍。但研究也發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP3A5*3/*3患者在使用他克莫司治療過程中出現(xiàn)肝功能異常、高血壓、高血糖和腎毒性等不良反應的風險遠高于攜帶CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3患者。CYP3A5多態(tài)性可解釋約45%他克莫司治療患者的個體差異。目前，關于他克莫司治療的初始劑量，對于攜帶CYP3A5*3/*3患者，使用常規(guī)劑量［0.1～0.12 mg/（kg·d）］；對于攜帶CYP3A5*1/*1或CYP3A5*1/*3患者，使用常規(guī)劑量的1.5～2倍劑量，但不宜超過0.3 mg/（kg·d）。

典型案例：患者，男，43歲，腎移植術后，使用他克莫司、霉酚酸和糖皮質激素三聯(lián)抗排斥反應方案治療。其中，他克莫司劑量為2次/d，3 mg/次，但患者他克莫司血藥濃度偏低。藥物基因檢測發(fā)現(xiàn)，患者CYP3A5*1/*3，為中等代謝型。遂增加劑量至2次/d，3.5 mg/次，患者他克莫司血藥濃度逐漸趨于治療濃度范圍。

3.4 神經系統(tǒng)疾病治療藥物

神經精神藥理學與藥物精神病學協(xié)會（Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie, AGNP）治療藥物監(jiān)測學組2017年更新的精神科治療藥物監(jiān)測共識指南[6]指出，精神科藥物在患者體內的藥代動力學差異顯著，且治療窗濃度低、范圍窄，藥物相互作用也較多，故需對患者進行治療藥物監(jiān)測，防止治療無效或不良反應發(fā)生，以達到精準治療目的。目前，我院神經內科醫(yī)藥聯(lián)合門診的臨床藥師已建立了15種神經系統(tǒng)疾病治療藥物和6種神經遞質的治療藥物監(jiān)測技術，在保障患者用藥安全、有效方面發(fā)揮了積極作用。

典型案例：患者，女，38歲，因情緒低沉半年余，偶有頭痛，入睡困難，來我院神經內科醫(yī)藥聯(lián)合門診就診。患者自述1年前由于工作調動問題，持續(xù)性壓力過大，情緒波動明顯。醫(yī)生與臨床藥師共同討論后，由臨床藥師指導患者進行漢密爾頓焦慮量表和抑郁量表評估，結果得分分別為7和10分。醫(yī)生診斷為輕中度抑郁狀態(tài)、睡眠障礙，給予帕羅西汀20 mg/d治療。臨床藥師對患者進行用藥教育?；颊哌B續(xù)服藥2個多月，其間規(guī)律復診接受隨訪，睡眠問題得到有效改善，情緒也趨平穩(wěn)，醫(yī)生建議患者逐步停藥。由于帕羅西汀對5-羥色胺受體的選擇性較低，其對腦內多種神經遞質的生成和傳遞都有影響，長期用藥會產生抗藥性和成癮性；此外，帕羅西汀半衰期較長，長期用藥易在體內蓄積，進而誘發(fā)腦卒中、癡呆等多種中樞神經系統(tǒng)疾病。因此，帕羅西汀不可長期服用，但也不可冒然停藥。查閱AGNP 2017年更新的精神科治療藥物監(jiān)測共識指南，帕羅西汀的有效血漿藥物濃度范圍為20～65 ng/mL，治療窗較窄，故在患者治療過程中借助治療藥物監(jiān)測進行了劑量調整，確?；颊咧委熡行?、安全。