張敏潔，張小杉，施依璐，陳啟，段莎莎，趙海玥，王雅晳*

1.內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院超聲科，內蒙古 呼和浩特 010050；2.寧夏醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，寧夏 銀川 750004；*通信作者王雅晳 ttwangyaxi@163.com

化療是惡性腫瘤的主要治療方法，隨著精準醫(yī)療的快速發(fā)展，新型靶向藥物的出現改變了腫瘤治療模式，開辟了靶向治療時代。靶向遞送系統(tǒng)以其低劑量選擇性濃集的優(yōu)越性減少非目標靶組織的積聚、毒副作用及耐藥反應[1]。靶向治療不僅能精準地“殺滅腫瘤”，而且能降低腫瘤進展風險，從而延長患者的生存期。本文對超聲波生物效應、超聲微泡的特征及超聲靶向微泡破壞（ultrasound-targeted microbubble destruction，UTMD）技術在腫瘤治療中的研究進展進行綜述。

1 超聲波的生物效應

超聲是一種應用廣泛、經濟有效、非侵入性及實時安全的臨床診療方法，已應用于解剖學、分子成像學和治療學等諸多學科[2]。低頻超聲可利用由微泡組成的超聲造影劑進行診斷和治療，超聲波與超聲造影劑聯(lián)合使用可發(fā)生不同的生物效應，主要為空化效應、熱效應和聲孔效應[3]。

1.1 超聲波空化效應 空化效應是指微泡在超聲波作用下產生周期性振蕩、膨脹、坍塌或收縮以致內爆炸等一系列動力學過程[4]。根據微泡振蕩幅度可分為2種振蕩效應：①穩(wěn)態(tài)空化，即在較低超聲強度（0.3～3 W/cm2）下，因微泡穩(wěn)定的振蕩而引起，導致微泡收縮和擴張，在周圍介質中誘導微流流動，通過機械推或拉與血管壁相互作用，增加內皮細胞之間的間隙，從而促進藥物外滲[5-6]；②慣性空化，又稱瞬態(tài)空化，即在較高的超聲強度（＞3 W/cm2）下，由高壓波觸發(fā)導致微泡破裂，從而在周圍介質中以沖擊波、微噴流甚至自由基的形式產生強大的機械應力，導致附近的細胞膜穿孔，動態(tài)微泡運動和流體運動可以對周圍組織施加機械力，從而產生可逆的細胞膜滲透，有助于藥物進入組織[5-6]。

1.2 超聲波熱效應 當超聲波照射組織時，組織中的分子出現振動而相互摩擦，超聲波的能量會被組織吸收而轉化為熱能，這一組織吸收產熱的過程稱為超聲波熱效應[4]。因超聲波的照射，輻照區(qū)域溫度短暫升高，增加了細胞膜磷脂雙分子層的流動性及通透性，從而有助于藥物入胞。

1.3 超聲波聲孔效應 聲孔效應主要依賴超聲波空化效應產生的微氣液流，在較高的壓力（＞100 kPa）下，氣泡動力學變得猛烈，足以在細胞膜和血管壁表面上產生孔隙，而停止超聲波輻照時，孔隙也會隨之消失，這種瞬時、可逆的超聲-微泡誘導的滲透性增強效應稱為聲孔術，一旦孔隙形成，便允許被輸送的藥物直接進入細胞質[3,6]。

2 超聲微泡

超聲微泡通常作為超聲造影劑，通過改變組織的聲學特性提高圖像分辨率。根據微泡大小，超聲微泡可分為微米級超聲微泡和納米級超聲微泡，統(tǒng)稱為超聲微泡，其中納米級微泡直徑＜1 μm[7]。盡管它們很小，但散射截面比紅細胞的散射截面大9個數量級，這種高效的散射使心肌和其他器官，包括肝、腦和腎的灌注量得以量化[8]。氣核是微泡最重要的部分，決定了微泡的回聲能力，即微泡暴露在超聲波頻率下壓縮、振蕩并反射回特征回波的能力，當超聲換能器或探頭捕捉到反射回波時，即會產生獨特的超聲圖像[6]。

與傳統(tǒng)的超聲微泡相比，納米泡更小、穩(wěn)定性更高、循環(huán)時間更長[9]。通過表面修飾，可負載治療性基因或藥物，通過增強的滲透性和保留效應在目標組織中蓄積，用于成像和治療[10]。隨著納米泡材料的發(fā)展和制備方法不斷優(yōu)化，出現了一系列新型超聲納米材料[11]，顯著提高藥物和基因的傳遞效率，拓展了超聲微泡的適用范圍。此外，超聲微泡還具有增強組織和細胞膜通透性的能力，可增加細胞對藥物的攝取，因此超聲波驅動的微泡是極具潛質的藥物輸送方法[8]。

3 超聲靶向微泡促進藥物釋放治療腫瘤方面的進展

隨著生物醫(yī)學的發(fā)展，微泡可作為一個多功能平臺將各種治療性藥物輸送到疾病部位[9]。UTMD是一種高效、安全的新興技術，可有效增強藥物在靶區(qū)域的作用效果，其機制主要依賴空化效應、熱效應和聲孔效應，通過超聲場刺激靶區(qū)內攜帶藥物的氣泡，使其膨脹和坍塌，從而釋放藥物[12]。圖1為UTMD技術示意圖。UTMD介導的藥物傳遞系統(tǒng)具有以下優(yōu)點[7]：①良好的安全性；②非侵入性；③通過超聲成像和微泡傳遞藥物，實現了對目標組織診斷和治療的一體化；④具有明顯的衛(wèi)生經濟學優(yōu)勢，與CT和MRI等其他醫(yī)學成像方法相比，超聲檢查成本相對較低；⑤靶向性好，通過抗原-抗體或配體-受體的特定結合，微泡可有效聚集到靶器官或組織上，使藥物發(fā)揮更好的藥理作用，同時減少藥物對非靶組織的毒性；⑥作用時間長，超聲照射靶組織后，可通過空化效應、熱效應和聲孔效應促進微泡入胞，延長了其在目標組織中的停留時間。基于以上優(yōu)勢，近年來這項技術尤其在腫瘤治療方面得到廣泛研究[2,13]。

圖1 UTMD技術示意圖。在UTMD作用下，包裹藥物的微泡可以透血管屏障進入靶組織

3.1 UTMD打開血-腦屏障用于治療腦腫瘤 在腦腫瘤治療中，特別是膠質母細胞瘤，克服血-腦屏障將藥物輸送到腫瘤部位是目前治療本病中面臨的主要挑戰(zhàn)。近年來，研究者致力于開發(fā)新的方法將治療劑量的藥物輸送到大腦中用于癌癥治療。Tran等[14]研究證實UTMD能有效增加血-腦屏障的滲透性，從而促進治療性抗體在腫瘤組織中的滲透。Amate等[15]采用小鼠雙側皮下移植瘤模型，研究UTMD對抗腫瘤單克隆抗體攝取的影響。超聲前經尾靜脈注射抗體和微泡，并對唯一的單側腫瘤進行超聲靶向治療，結果顯示超聲作用側的抗體濃度顯著高于非超聲作用側腫瘤的抗體濃度。

3.2 UTMD在肝癌中的應用 肝細胞肝癌是一種侵襲性很強的惡性腫瘤，通常對傳統(tǒng)化療耐藥。由于肝細胞肝癌傾向于高度血管化，使超聲介導的微泡破壞成為一種非常有用的治療藥物輸送方法[5]。因此，諸多研究探索了UTMD技術對肝細胞肝癌的療效促進作用[16]。Kang等[17]將載有多西紫杉醇脂質微泡用于兔VX2原位肝癌模型的治療，并使用UTMD促進脂質微泡在腫瘤組織中的滲透和釋放，結果顯示與未使用超聲微泡治療的對照組相比，實驗兔的生存時間延長了13.2 d，提高了實驗兔的生存期。Eisenbrey等[18]為研究UTMD聯(lián)合經動脈放射栓塞術（transarterial radioembolization，TARE）治療肝細胞肝癌的安全性和療效，將TARE治療的肝細胞肝癌患者隨機分為兩組，分別進行TARE或TARE聯(lián)合UTMD治療，最終UTMD聯(lián)合TARE的方法具有可行性，在該研究的患者中具有較好的安全性，并且可以改善患者的治療反應。

3.3 UTMD在乳腺癌中的應用 UTMD治療乳腺癌的主要挑戰(zhàn)是將藥物滲透到致密的乳腺組織中。在乳腺癌腫瘤（2LMP）荷瘤小鼠中，Sorace等[19]利用超聲介導的微泡破壞（1.0 MHz換能器，脈沖重復周期為5 s）增強化療藥物紫杉醇的輸送，與無超聲輻照的單純化療相比，超聲微泡聯(lián)合化療可使癌細胞死亡增加約50%。董虹美等[20]觀察超聲輻照微泡造影劑對米托蒽醌殺傷人乳腺癌細胞MCF-7作用的影響，測定用藥各組細胞內米托蒽醌的含量，發(fā)現給予超聲輻照微泡造影劑組細胞含量明顯高于對照組，表明低頻超聲輻照可促進化療藥物進入腫瘤細胞內，增強化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用，而低頻超聲輻照微泡可進一步增強該效應。Tang等[21]通過建立體內乳腺癌模型和體外培養(yǎng)乳腺癌干細胞探討UTMD介導的SOCS3基因療法對乳腺癌干細胞生物學特性和上皮間質轉化的影響，結果顯示UTMD介導的SOCS3基因療法的治療效果更好，進一步為UTMD介導的乳腺癌的基因治療提供了依據。

3.4 UTMD技術在卵巢癌中的應用 通過手術盡可能切除高危組織是提高卵巢癌治療成功率的有效策略。然而，晚期卵巢癌的手術治療常會導致嚴重的術后并發(fā)癥，且對患者生存產生負性影響[22]。因此，有學者開始探索UTMD在卵巢癌治療中的療效。Xu等[23]合成一種靶向微泡劑，用于UTMD介導的針對人卵巢癌OVCA-433細胞Livin基因治療的shRNA，結果顯示超聲介導的靶向微泡可以提高shRNA-Livin在卵巢癌細胞中的轉染率，證實UTMD是一種有效的抑制卵巢癌細胞增殖和誘導細胞凋亡的治療策略。

3.5 UTMD技術在眼部腫瘤中的應用 眼科超聲是眼科臨床的標準成像技術之一，在眼部疾病診斷中發(fā)揮重要作用，UTMD在眼部腫瘤中的治療也已得到廣泛探索[24]。超聲微泡主要通過以下機制對眼部腫瘤進行治療：①打開血-視網膜屏障，使載有治療藥物的微泡進入腫瘤組織中；②促進腫瘤細胞對微泡的攝取，并使藥物從微泡中釋放而發(fā)揮抗腫瘤作用。Lee等[25]利用UTMD促進視網膜母細胞瘤細胞Y79對阿霉素的攝取，從而顯著增強了阿霉素對視網膜母細胞瘤細胞Y79的殺傷作用。

UTMD除在上述腫瘤治療中得到廣泛研究外，在甲狀腺癌[26]、骨骼肌[27]、心肌缺血-再灌注損傷[28]和血管平滑肌疾病[29]等其他腫瘤和非腫瘤疾病治療中也有研究和探索。

4 總結與展望

近年來，隨著計算機高速成像技術的應用，超聲引導下的微泡和顆粒聲穿孔的診療一體化技術得到長足發(fā)展，這些技術為超聲微泡介導的藥物靶向滲透和釋放在腫瘤等疾病治療中的應用奠定了良好的基礎，同時引導了更多新型多功能試劑的開發(fā)和研發(fā)。循著當代醫(yī)療減毒增效的個體化精準治療理念與方向，超聲介導的局部藥物靶向遞送得到廣泛探索和深入地臨床前研究，并取得了極具應用前景和轉化價值的結果，尤其在化療、免疫治療、基因治療和聲動力學等腫瘤綜合治療中具有明顯優(yōu)勢。

因此，針對多年來新基因和藥物治療領域面臨的一系列挑戰(zhàn)和缺陷，尤其是藥物或治療性基因輸送的有效性和安全性問題，超聲微泡及UTMD技術的深入發(fā)展無疑為此類問題的解決提供了有效方案。