李海鳳，潘思年，梁亞勇，黎雅婷

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒科，廣東 廣州 510000

新生兒高膽紅素血癥（NHB）［1］又稱新生兒黃疸，是新生兒常見疾病之一，主要由于新生兒膽紅素代謝異常導(dǎo)致機體血液中未結(jié)合膽紅素升高，而出現(xiàn)鞏膜、黏膜及皮膚黃染為主要臨床癥狀的疾病，嚴重者可導(dǎo)致新生兒膽紅素腦病，引起腦癱、智力低下、聽力障礙等嚴重后遺癥。根據(jù)相關(guān)研究報道，美國新生兒黃疸的發(fā)病率為60%～70%，早產(chǎn)兒的發(fā)病率更是超過80%［2］。我國由于人口基數(shù)大，醫(yī)療資源分配不均，缺乏樣本和流行病學(xué)調(diào)查，具體發(fā)病率尚不清楚，2012年我國曾展開新生兒膽紅素腦病多中心調(diào)查，28家接受調(diào)查的醫(yī)院新生兒膽紅素腦病占收治患兒總數(shù)的4.8%［3］。目前，膽紅素腦病仍是發(fā)展中國家引起遠期新生兒癱瘓和死亡的重要因素。積極開展NHB的早期防治，防止急慢性膽紅素腦病尤為重要［4-5］。

NHB預(yù)后相對較好［6］，多數(shù)患兒無需住院治療，或普遍住院時間較短，目前國內(nèi)外缺乏新生兒大數(shù)據(jù)基線資料的收集，尤其是實驗室檢查結(jié)果。因此新生兒出生體重與NHB是否存在相關(guān)性，國內(nèi)外也鮮有相關(guān)報道。為尋求新生兒出生體重是否與患NHB是否存在關(guān)聯(lián)，本研究基于重癥監(jiān)護醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫（MIMIC-III）［7］，分析新生兒出生體重與患NHB是否存在相關(guān)性，從而為早期預(yù)測、早期防治NHB，最終減少因NHB 引起的兒童遠期腦難、智力低下、聽力障礙等嚴重后遺癥提供幫助，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究數(shù)據(jù)來源于MIMIC-III 數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫是由包括飛利普醫(yī)療和貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（BIDMC）、麻省總醫(yī)院、麻省理工及牛津大學(xué)的多位重癥醫(yī)學(xué)科、急診科及計算機相關(guān)人員共同建立的一個美國重癥醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫［8］。MIMIC-Ⅲ是2018年7月發(fā)布，包含了2001年6月—2012 年10 月在BIDMC 住院患者58 000 人的住院資料，其中7 875名為新生兒患者。全部患者的資料被分成不同的列表，整理后放入CSV 格式的表格，一共包括26 個表格［9］。MIMIC-Ⅲ連接社保數(shù)據(jù)庫，記錄了患者的隨訪時間和結(jié)局等隱私，數(shù)據(jù)庫中與個人隱私有關(guān)的資料都進行了保護隱私的處理，MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)使用范圍非常廣泛，本研究成員李海鳳醫(yī)生已通過參加美國國家衛(wèi)生研究所提供的一系列課程學(xué)習(xí)，考試合格并通過授權(quán)，可以使用MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫的相關(guān)資料（認證號：40764077）。本研究遵循使用觀察性常規(guī)健康數(shù)據(jù)（RECORD）的研究報告［10］。

1.2 研究人群

納入標準：2001 年6 月—2012 年10 月MIMIC-III 數(shù)據(jù)庫中NICU 收治的全體患兒（確診NHB 的患兒）。排除標準：（1）非首次入住NICU 的數(shù)據(jù)情況。（2）入NICU 時出生時間已＞28 d 的患兒。（3）入院資料中無法查詢到體重信息的患兒。MIMIC 數(shù)據(jù)庫已獲得了麻省理工學(xué)院和BIDMC 機構(gòu)審查委員會（IRB）的批準，均豁免了MIMIC-III數(shù)據(jù)庫相關(guān)研究的知情同意要求。

1.3 研究變量及數(shù)據(jù)

提取自MIMIC-III 數(shù)據(jù)庫中的基線變量，包括新生兒的人口統(tǒng)計學(xué)特征（性別、體重、身長）、心率、疾病嚴重程度評分及實驗室檢查結(jié)果。其中疾病嚴重程度評分包括入NICU 第一個24 h 的序貫器官衰竭（SOFA）評分、簡化急性生理學(xué)評分（SAPSII）和牛津急性疾病嚴重程度評分（OASIS）［11-12］。入住NICU 第一個24 h 內(nèi)是否使用有創(chuàng)機械通氣及血管活性藥物。實驗室檢查包括入住NICU 第一個24 h 內(nèi)的白細胞、紅細胞及血小板計數(shù)，血細胞比容。NHB 診斷根據(jù)第九版臨床修訂版（ICD-9-CM）編碼來收集［13］。使用關(guān)系數(shù)據(jù)庫常用查詢語言（SQL）進行數(shù)據(jù)查詢和數(shù)據(jù)提取，使用的軟件為開源的PostgreSQL（v9.6）軟件及其前端軟件Navicat（v12）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。使用多因素logistic回歸對不同組別新生兒最終發(fā)生NHB的事件計算風(fēng)險比與95%可信區(qū)間。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群及基線特征

篩選MIMIC-III 數(shù)據(jù)庫中入住NICU 的全部患兒8 100人，排除多次入住NICU 的非首次數(shù)據(jù)230 例，排除入住NICU 時年齡＞28 d 的患兒7 例，排除MIMIC-III 數(shù)據(jù)庫中未記錄體重信息的新生兒2 981例，最終NICU中有4 882例新生兒納入本回顧性隊列研究中。根據(jù)患兒出生（是否是出生）體重將總?cè)巳浩骄譃?組，人口學(xué)特征、入NICU首個24 h平均心率、危重癥評分、生命體征方法、第1 d實驗室檢查結(jié)果按總樣本及每組特點集中展示，見表1。

2.2 新生兒出生體重與患NHB的敏感性分析

新生兒出生體重與患病的風(fēng)險比及95%可信區(qū)間。在未調(diào)整、中度調(diào)整及全體協(xié)變量納入調(diào)整的3 個模型中可發(fā)現(xiàn)，以出生體重＜1.61 kg的第一組為參照，隨著出生體重的增加，二、三、四、五組的風(fēng)險逐漸降低。在完全調(diào)整的模型3中（納入表1所有協(xié)變量），新生兒出生體重每增加1 kg，NHB的風(fēng)險降低37%，見表2。

表2 新生兒出生體重與患NHB的關(guān)系

2.3 出生體重與患病的非線性關(guān)系

通過多變量logistic回歸模型和平滑曲線擬合，研究者觀察到新生兒出生體重與患NHB相關(guān)性是非線性的，見圖1。數(shù)據(jù)采用分段多元logistic 回歸模型擬合三種不同的斜率。

圖1 新生兒出生體重與患新生兒高膽紅素血癥之間的非線性關(guān)系

研究者使用3 個分段模型來擬合出生體重和患高膽紅素血癥之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)在大約體重1.55～3.52 kg 之間時，效應(yīng)值為0.246，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR：0.246，95%CI：0.193～0.314，P＜0.001）。但體重位于＜1.55 kg效應(yīng)值為3.327，體重＞3.52 kg 效應(yīng)值為0.554，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。見表3。

表3 新生兒出生體重與患NHB非線性關(guān)系

3 討論

本研究基于MIMIC-III 數(shù)據(jù)庫的回顧性隊列研究，研究者發(fā)現(xiàn)，新生兒出生體重與NHB 的風(fēng)險呈非線性相關(guān)。體重位于1.55～3.25 kg 之間時，體重的增加與患病風(fēng)險呈負相關(guān)。體重＜1.55 kg時，體重的增加與患病的風(fēng)險呈正相關(guān)，體重＞3.52 kg時體重的增加與患病風(fēng)險再次呈負相關(guān)。在多因素logistic回歸模型中也可發(fā)現(xiàn)，隨著二組、三組、四組、五組患兒出生體重的逐漸增加，整體患病風(fēng)險依次減低，無論是未調(diào)整的模型1，還是在進一步調(diào)整的模型2 與納入全部協(xié)變量進行調(diào)整的模型3 中，提示出生體重與NHB 存在較好的相關(guān)性。雖然數(shù)據(jù)均來源于NICU，收集了大量新生兒出生時的基本信息及臨床資料，但依舊無法避免新生兒抽血檢查較少的事實，如肝功能、生化及心肌酶學(xué)等相關(guān)檢查存在大量缺失，無法像血常規(guī)一樣納入基線資料中。其次MIMIC-III 數(shù)據(jù)庫雖也收集了全部入住NICU患兒的住院信息，但MIMIC-III數(shù)據(jù)庫終究不是為兒科建立的公共數(shù)據(jù)庫，所以并沒有對新生兒評估較為重要的研究Apgar 評分為研究者做參考，也是本研究的局限性之一。從表2 中多因素logistic 回歸模型可知，體重升高是患NHB的保護因素，經(jīng)多次模型調(diào)整效應(yīng)值依舊穩(wěn)定，提示結(jié)果相對可靠。結(jié)合圖3 與表3 中的數(shù)據(jù)結(jié)果更是為研究者找到了有閾值飽和效應(yīng)的拐點。研究發(fā)現(xiàn)，體重＜1.55 kg時，體重的增加與疾病風(fēng)險存在正相關(guān)。從臨床角度出發(fā)，體重較小的新生兒通常需要長時間的NICU監(jiān)護治療，更長時間的NICU 監(jiān)護能及時發(fā)現(xiàn)微小的病情變化有利于更早期的干預(yù)，且體重＜1.55 kg的區(qū)間內(nèi)風(fēng)險比處于較高水平，樣本量較少，易受極端值的影響。體重＞3.52 kg 的區(qū)間內(nèi)的風(fēng)險比處于較低水平的樣本量更少，更易受極端值的影響，結(jié)果由抽樣誤差引起的可能性增加。但絕大部分患兒體重處在1.55～3.52 kg 之間，效應(yīng)值0.246，提示該區(qū)間內(nèi)隨體重的增加患NHB的風(fēng)險降低。

NHB發(fā)生機制復(fù)雜，根據(jù)不同機制可分為生理性及非生理性。且易受出生低體重、缺氧、窒息、感染、子母血型不合、頭皮血腫、G-6-PD、母乳喂養(yǎng)等多因素影響，相較于足月兒，早產(chǎn)兒血清膽紅素峰值更高、持續(xù)時間更長，更易進入血腦屏障，這與早產(chǎn)兒葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶不成熟、紅細胞壽命短，白蛋白水平低、腸道功能不健全等因素有關(guān)。本研究中，隨著出生體重的增加，NHB患病風(fēng)險逐漸下降。但數(shù)據(jù)來源均為美國新生兒情況，暫無我國數(shù)據(jù)情況也為本研究的不足之處。近年來有研究［13］表明，影響新生兒膽紅素代謝的原因有多種，母親及圍產(chǎn)期因素如妊娠期合并高血壓、妊娠期合并高血糖等均可引起新生兒膽紅素代謝異常?？傊行гu估影響NHB 風(fēng)險因素，及早干預(yù)治療減少膽紅素腦病的發(fā)生有重要意義。喬治華盛頓大學(xué)的一項回顧性研究［14］，回顧了1992年1月—2003 年3 月存活＞48 h 的全部低出生體重嬰兒，發(fā)現(xiàn)的結(jié)論與本研究類似，并發(fā)現(xiàn)在低出生體重患兒中，男嬰發(fā)生NHB 的風(fēng)險比女嬰更高。日后研究者可以利用MIMIC-III 大數(shù)據(jù)進一步解析性別對NHB 的影響，展開更全方面的討論。

大數(shù)據(jù)的臨床醫(yī)學(xué)研究被越來越多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專家及學(xué)者重視，基于大數(shù)據(jù)的醫(yī)學(xué)研究與傳統(tǒng)的RCT研究相得益彰，盡可能還原了真實世界。彌補了RCT經(jīng)嚴格篩選剔除了臨床中存在的混雜因素而至結(jié)論不具普適性的特點。本文數(shù)據(jù)全部提取自MIMIC-III 數(shù)據(jù)庫，本研究全部數(shù)據(jù)產(chǎn)生源于日常的診療過程，除部分因自變量患兒出生體重在數(shù)據(jù)庫中無記載而無法納入研究外，全部數(shù)據(jù)是未經(jīng)嚴格納入與排除的天然數(shù)據(jù)。與其他大數(shù)據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)天然形成的屬性相一致，天然大數(shù)據(jù)的形成直接反應(yīng)的就是臨床療效，所以本研究的結(jié)論也具有較好的外推性，但樣本人群來源均非我國，是否適用我國人群體質(zhì)可能還需要未來收集我國數(shù)據(jù)繼續(xù)深入探索。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，新生兒出生體重與患NHB存在非線性關(guān)系，新生兒出生體重在1.55～3.52 kg 之間時，隨著出生體重的升高患NHB風(fēng)險顯著降低。對出生體重較低的患兒早期需要傾注更多關(guān)注，早期預(yù)判早期發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)，從而為降低NHB嚴重并發(fā)癥提供可能。