陳珠梅,黃肖海

作者單位： 351100 福建省莆田市,莆田學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科

在生育婦女中,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)人數(shù)占比為1%～5%。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有較高的危險(xiǎn)性,并且流產(chǎn)次數(shù)越多,危險(xiǎn)程度越高,尤其是在自然流產(chǎn)持續(xù)2次后,將會顯著增加第3次妊娠流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),這類妊娠婦女的流產(chǎn)率能達(dá)到80%[1]。目前,約50%的流產(chǎn)患者無明確病因,但臨床對該病的治療需明確患者的病因,采取針對性治療,導(dǎo)致治療難度增大。有研究發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生與血栓狀態(tài)存在密切的聯(lián)系,機(jī)體處于高凝狀態(tài)時,會對子宮內(nèi)膜的血流速度造成影響,血流速度逐漸減緩,導(dǎo)致微血栓形成,機(jī)體的局部供血供氧不足,無法為胚胎提供血液和氧氣,致使胚胎生長發(fā)育受到限制,最終造成流產(chǎn)[2]。低分子肝素屬于抗凝血藥物,臨床應(yīng)用較為廣泛,在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中可降低早產(chǎn)和前置胎盤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近年來研究證實(shí),對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因不明確的患者,其發(fā)病與葉酸水平存在較大關(guān)聯(lián)性[3]。葉酸在人體中有著重要作用,如葉酸缺乏會影響胎兒的生長發(fā)育,增加流產(chǎn)率[4]。本研究觀察葉酸聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效及對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2020年1月—2022年2月莆田學(xué)院附屬醫(yī)院接診的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者250例,根據(jù)用藥方案不同分為葉酸聯(lián)合組和低分子肝素組,每組125例。葉酸聯(lián)合組年齡22～39(28.35±5.27)歲;流產(chǎn)次數(shù)2～5(3.06±0.98)次;孕齡26～58(44.18±5.63)d。低分子肝素組年齡21～38(28.24±5.13)歲;流產(chǎn)次數(shù)2～5(3.15±1.06)次;孕齡27～60(44.72±6.10)d。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者流產(chǎn)次數(shù)≥2次;流產(chǎn)時間在妊娠90 d內(nèi);對本研究使用藥物無過敏禁忌;患者及家屬知曉研究內(nèi)容同意參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;合并生殖器官器質(zhì)性病變患者;在6個月內(nèi)接受抗凝治療患者;因配偶所導(dǎo)致的流產(chǎn)者。

1.3 治療方法 低分子肝素組采用低分子肝素鈣注射液(Sanofi Winthrop Industrie生產(chǎn))4 100 AXaIU皮下注射,每天1次。葉酸聯(lián)合組在低分子肝素組基礎(chǔ)上給予葉酸片(天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn))0.4～0.8 mg口服,每天1次,具體用量需結(jié)合患者的葉酸水平進(jìn)行調(diào)整。2組均持續(xù)用藥直至臨產(chǎn)為止。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)凝血指標(biāo)：治療前后采用全自動凝血分析儀檢測血清D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(Fib)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)和凝血酶原時間(PT);(2)血管相關(guān)因子：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清VEGF、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1(sFLT-1)水平;(3)血清炎性細(xì)胞因子和紅細(xì)胞葉酸水平：治療前后采用ELISA檢測血清白介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平,采用化學(xué)發(fā)光法檢測紅細(xì)胞葉酸水平;(4)妊娠結(jié)局：記錄2組保胎成功、足月產(chǎn)例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 凝血指標(biāo)比較 治療前,2組患者D-D、Fib水平及APTT、TT、PT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者D-D、Fib水平較治療前下降,APTT、TT、PT較治療前延長,且葉酸聯(lián)合組下降/延長幅度大于低分子肝素組(P<0.05或P<0.01),見表1。

表1 低分子肝素組與葉酸聯(lián)合組治療前后凝血指標(biāo)比較

2.2 血管相關(guān)因子比較 治療前,2組患者血清VEGF、sFLT-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者血清VEGF水平較治療前升高,血清sFLT-1水平較治療前下降,且葉酸聯(lián)合組升高/下降幅度大于低分子肝素組(P均<0.01),見表2。

表2 低分子肝素組與葉酸聯(lián)合組治療前后血管相關(guān)因子比較

2.3 血清炎性細(xì)胞因子和紅細(xì)胞葉酸水平比較 治療前,2組患者血清IL-6、CRP和紅細(xì)胞葉酸水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者血清IL-6、CRP水平較治療前下降,紅細(xì)胞葉酸水平較治療前升高,且葉酸聯(lián)合組下降/升高幅度大于低分子肝素組(P均<0.01),見表3。

表3 低分子肝素組與葉酸聯(lián)合組治療前后血清炎性細(xì)胞因子和紅細(xì)胞葉酸水平比較

2.4 妊娠結(jié)局比較 葉酸聯(lián)合組患者保胎成功率和足月產(chǎn)率分別為94.40%、92.80%,均高于低分子肝素組的79.20%、76.00%(χ2=12.603/13.398,P<0.001),見表4。

表4 低分子肝素組與葉酸聯(lián)合組妊娠結(jié)局比較 [例(%)]

3 討 論

近年來,隨著臨床對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的深入研究,發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)生與血栓前狀態(tài)密切相關(guān),并且流產(chǎn)次數(shù)越多,凝血功能將會逐漸下降,后續(xù)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)也會更高[5]。對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者,由于患者處于妊娠期,加之有流產(chǎn)史,易出現(xiàn)凝血、纖溶系統(tǒng)功能紊亂,這類患者的機(jī)體凝血狀態(tài)容易發(fā)生變化,高凝狀態(tài)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[6-7]。目前,臨床多使用抗凝劑低分子肝素治療,能夠有效改善患者的血栓前狀態(tài),并且該藥物不僅可發(fā)揮良好的抗凝效果,還能對補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活產(chǎn)生抑制作用,有效提升保胎成功率[8]。葉酸屬于維生素的一種,有助于機(jī)體生長發(fā)育,參與人體的多項(xiàng)生理過程[9-10]。本研究結(jié)果顯示,葉酸聯(lián)合低分子肝素治療后,葉酸聯(lián)合組患者保胎成功率和足月產(chǎn)率均高于低分子肝素組,表明兩種藥物聯(lián)合治療能改善妊娠結(jié)局。

目前,補(bǔ)充葉酸是降低同型半胱氨酸的有效手段,且有較高的安全性[11]。本研究結(jié)果顯示,治療后,葉酸聯(lián)合組與低分子肝素組的凝血功能指標(biāo)比較,葉酸聯(lián)合組D-D、Fib水平低于低分子肝素組,APTT、TT、PT長于低分子肝素組,由此表明葉酸與低分子肝素進(jìn)行聯(lián)合,可有效改善患者的血栓前狀態(tài),降低流產(chǎn)發(fā)生率。

血管生成相關(guān)因子通過參與胎盤血管的形成發(fā)育對胚胎種植產(chǎn)生影響,其異常表達(dá)會誘發(fā)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[12-14]。本研究結(jié)果顯示,治療后葉酸聯(lián)合組VEGF水平高于低分子肝素組,sFLT-1水平低于低分子肝素組,表明聯(lián)合治療能改善VEGF水平,為正常妊娠提供保障。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病原因較為復(fù)雜,免疫功能和微炎癥狀態(tài)均是誘發(fā)該病的危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn),對于病因不明者,其機(jī)體內(nèi)IL-6、CRP等指標(biāo)水平與正常妊娠孕產(chǎn)婦比較均明顯升高,自然流產(chǎn)的發(fā)生與妊娠早期微炎癥狀態(tài)失常密切相關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示,治療后,葉酸聯(lián)合組IL-6、CRP水平低于低分子肝素組,表明聯(lián)合治療能抑制患者的機(jī)體炎性反應(yīng),分析原因與葉酸調(diào)節(jié)免疫、炎性反應(yīng)有著較大的關(guān)聯(lián)性。

綜上所述,葉酸聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn),可明顯改善患者凝血指標(biāo),提升患者的葉酸水平,同時有效抑制機(jī)體炎性反應(yīng),促使VEGF及其受體水平改善,提高保胎成功率和足月產(chǎn)率,值得推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。