鄭淋

作者單位： 571400 海南省瓊海市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科

心力衰竭是各類心血管疾病發(fā)展至終末期的臨床綜合征,更是現(xiàn)階段嚴(yán)重影響公眾健康的重大疾病之一[1]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦通過(guò)對(duì)體內(nèi)血管緊張素Ⅱ受體及腦啡肽酶(NEP)的雙重抑制,發(fā)揮利尿、舒張血管及抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的作用[2]。姜紅峰等[3]指出,沙庫(kù)巴曲纈沙坦約可降低20%慢性心力衰竭患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn),住院風(fēng)險(xiǎn)可降低約21%。胱抑素C(CysC)不僅是反映腎功能的重要指標(biāo)之一,同時(shí)與心力衰竭患者左心室體積增大及左心室向心性肥大存在密切關(guān)聯(lián)。和肽素則是近年來(lái)臨床廣泛應(yīng)用于評(píng)估心功能及心室重構(gòu)程度的主要指標(biāo)。本研究觀察沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)心力衰竭患者血清CysC及和肽素水平的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年1月瓊海市人民醫(yī)院收治的心力衰竭患者100例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,每組50例。觀察組患者男27例,女23例;年齡42～75(58.41±17.60)歲;病程2～17(9.52±2.60)年。對(duì)照組患者男25例,女25例;年齡41～75(58.30±17.41)歲;病程2～16(9.10±2.42)年。2組患者臨床資料比較無(wú)顯著差異(P>0.05),具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014年》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他臟器嚴(yán)重功能障礙患者;(2)妊娠或哺乳期患者;(3)其他心血管疾病導(dǎo)致心力衰竭患者;(4)對(duì)治療藥物過(guò)敏患者;(5)患有精神疾病、意識(shí)障礙無(wú)法配合治療患者。

1.3 治療方法 2組患者入院后均實(shí)行低鹽低脂飲食,做好血壓監(jiān)測(cè)、心電監(jiān)護(hù)、吸氧、維持水電解質(zhì)、酸堿平衡等常規(guī)治療,并給予酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))12.5 mg口服,每天2次;螺內(nèi)酯片(上海衡山藥業(yè)有限公司生產(chǎn))20 mg口服,每天1次;復(fù)方呋塞米片(杭州民生藥業(yè)有限公司生產(chǎn),規(guī)格：每片呋塞米20 mg,鹽酸阿米洛利2.5 mg)1片口服,每天1次。在此基礎(chǔ)上,對(duì)照組應(yīng)用鹽酸貝那普利片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn))起始劑量5 mg口服,每天1次,之后根據(jù)血壓控制效果調(diào)整至10 mg,每天1次。觀察組應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片(Novartis Pharma Schweiz AG生產(chǎn))50 mg口服,每天2次。無(wú)腎功能損害、低血壓及高鉀血癥等不良反應(yīng)的患者可考慮增加1倍劑量,直至達(dá)到目標(biāo)劑量100 mg。2組均治療60 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 比較2組臨床療效,治療前后血清CysC、和肽素水平、6 min步行距離(6MWD)及不良事件。(1)血清CysC：使用全自動(dòng)生化分析儀應(yīng)用免疫比濁法測(cè)定;(2)血清和肽素：應(yīng)用ELISA檢測(cè);(3)6MWD：用于評(píng)定患者運(yùn)動(dòng)耐量,>450 m為輕度心力衰竭,150～450 m為中度心力衰竭,<150 m為重度心力衰竭。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5-6]根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)血管病分會(huì)(CSC)分級(jí)方法標(biāo)準(zhǔn)定義及NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估,顯效：心力衰竭癥狀、體征及相關(guān)檢查指標(biāo)控制理想,NYHA分級(jí)Ⅰ級(jí)或心功能分級(jí)降低2級(jí)以上;有效：心力衰竭癥狀基本控制,NYHA分級(jí)較治療前降低1級(jí),需進(jìn)一步治療;無(wú)效：各項(xiàng)癥狀未見好轉(zhuǎn)甚至加重,心功能未變化甚至加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組治療總有效率為96.00%,高于對(duì)照組的74.00%(χ2=9.490,P=0.002),見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 血清CysC、和肽素水平及6MWD比較 治療前,2組血清CysC、和肽素水平及6MWD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療60 d后,2組血清CysC、和肽素水平低于治療前,6MWD長(zhǎng)于治療前,且觀察組低于/長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.01),見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療前后血清CysC、和肽素水平及6MWD比較

2.3 不良事件比較 觀察組不良事件總發(fā)生率為4.00%,與對(duì)照組的8.00%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.177,P=0.673),見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組不良事件比較 [例(%)]

3 討 論

心力衰竭是各種心臟疾病的晚期階段,其病死率與再住院率居高不下,已成為多年來(lái)全球心血管疾病的最大挑戰(zhàn)。本病的特點(diǎn)主要為冠脈病變,心肌長(zhǎng)期慢性缺血缺氧導(dǎo)致周圍相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)亢進(jìn),心臟也由早期單純的結(jié)構(gòu)變化逐漸發(fā)展為功能異常,具體可表現(xiàn)為心臟負(fù)荷加重、收縮功能降低等,因此可見,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活導(dǎo)致心室重構(gòu)是誘發(fā)心力衰竭發(fā)生與發(fā)展的中心環(huán)節(jié)[7-9]。近年來(lái)各類關(guān)于心力衰竭防治的文獻(xiàn)中指出,防治心力衰竭的重點(diǎn)已從改善患者臨床癥狀調(diào)整為延緩心室重構(gòu)[10]。研究證實(shí),阻斷RAAS是防治心力衰竭的關(guān)鍵環(huán)節(jié),RAAS抑制劑(包括ACEI及ARB)在疾病的治療中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用[11-12]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是沙庫(kù)巴曲與纈沙坦1∶1摩爾比例結(jié)合形成的復(fù)合物,可使NEP與AT1受體同時(shí)被抑制,增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)并抑制RAAS激活造成的不利影響[13-14]。沙庫(kù)巴曲為藥物的主要成分,可在體內(nèi)迅速代謝,為腦啡肽抑制劑,抑制NEP水解利鈉肽的作用,引發(fā)積極的生理效應(yīng)。纈沙坦可使血管緊張素2及AT1受體結(jié)合被阻斷。同時(shí),藥物在沙庫(kù)巴曲活性代謝的作用下可使利鈉肽分解量減少,降低患者機(jī)體內(nèi)醛固酮水平,突出抗氧化功效[15]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦在減緩內(nèi)源性利鈉肽的同時(shí)可改善患者心房利尿肽水平,從而抑制血管緊張素與內(nèi)皮素,避免出現(xiàn)心室重構(gòu),不僅有助于改善患者血流速度,減緩血流阻力,還有助于恢復(fù)心室功能[16]。該藥物已被2016年歐洲心力衰竭指南、2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)及美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)均指出可作為ACEI或ARB的替代藥物,可進(jìn)一步降低心力衰竭患者的住院率與病死率,并獲得Ⅰ類推薦[17]。張爽[18]研究指出,該藥物實(shí)現(xiàn)了纈沙坦與沙庫(kù)巴曲作用機(jī)制的互補(bǔ),不僅可避免腦啡肽抑制劑單獨(dú)使用可能導(dǎo)致的嚴(yán)重血管性水腫等致死性不良反應(yīng),腎功能損傷、高血鉀等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也較低,患者耐受性較高。郝啟萌等[19]將沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉用于治療難治性心力衰竭后發(fā)現(xiàn),在不增加藥物不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上,可顯著改善患者心功能并提升生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組。證實(shí)在常規(guī)對(duì)抗心力衰竭的同時(shí)聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療可顯著提升治療效果。

隨著心力衰竭血清學(xué)標(biāo)志物的研究增多,目前已有研究證實(shí)[20],大部分血清標(biāo)志物與心肌細(xì)胞間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞凋亡及炎性反應(yīng)存在密切關(guān)聯(lián)。其中大量研究證實(shí)血清CysC及和肽素水平與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)。CysC是反映腎功能的敏感指標(biāo),當(dāng)該指標(biāo)超過(guò)0.8 mg/L時(shí)可對(duì)心力衰竭患者心血管不良事件及預(yù)后發(fā)揮預(yù)測(cè)作用。研究人員指出,當(dāng)患者腎功能受到損傷時(shí),CysC水平顯著上升,因此也將該指標(biāo)作為早期腎功能損傷的理想化標(biāo)志物。同時(shí),大量研究報(bào)道指出,CysC水平與心力衰竭患者左心室體積增大及左心室向心性肥大存在密切關(guān)聯(lián),CysC水平升高,左心室肥厚程度及心臟舒張功能不全發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也進(jìn)一步升高。國(guó)內(nèi)研究人員指出,CysC水平將隨心力衰竭患者心肌質(zhì)量的增加、心功能的減退及心臟擴(kuò)大而進(jìn)一步升高,因此可評(píng)估心力衰竭嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示,治療60 d后,2組患者血清CysC水平均低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組,提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著改善心功能并改善遠(yuǎn)期預(yù)后,同時(shí)還可在一定時(shí)間內(nèi)發(fā)揮對(duì)腎臟的保護(hù)作用。分析原因,可能與沙庫(kù)巴曲與纈沙坦可同時(shí)作用于神經(jīng)及激素軸,有助于增加腎臟灌注量從而降低CysC水平有關(guān)。

和肽素是精氨酸加壓素(AVP)原C端的部分肽段,也是AVP前體的羧基肽,二者均為同一個(gè)多肽前體等摩爾分泌,因此和肽素變化趨勢(shì)與AVP一致。AVP由下丘腦神經(jīng)元產(chǎn)生并在體循環(huán)動(dòng)脈壓力減低、機(jī)體缺血缺氧、高滲透壓及血液或組織酸性物質(zhì)堆積過(guò)多等情況下釋放增多,具有調(diào)節(jié)血漿滲透壓、中樞神經(jīng)、血容量及循環(huán)動(dòng)脈壓的作用。心力衰竭患者血液中AVP指標(biāo)由于調(diào)控受體敏感性降低而大量釋放,提升血清水平表達(dá),因此AVP水平可較好地評(píng)估心力衰竭患者心功能。同時(shí),支翠菊等[21]研究指出,血清和肽素水平可評(píng)估心力衰竭左室重構(gòu)程度,可較好地用于疾病的診斷及評(píng)估預(yù)后。本研究結(jié)果顯示,治療60 d后,2組患者和肽素水平均低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組,表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦可通過(guò)降低血清和肽素水平從而達(dá)到改善心功能的目的。

另外,心力衰竭的主要治療目標(biāo)之一是提高患者生活質(zhì)量,降低不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及再住院率,本研究通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行6分鐘步行試驗(yàn)評(píng)估患者生活能力恢復(fù)情況,結(jié)果顯示,治療60 d后,2組患者的6MWD均長(zhǎng)于治療前,且觀察組長(zhǎng)于對(duì)照組,與國(guó)內(nèi)外研究人員提出的沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著改善患者生活質(zhì)量的結(jié)論一致。分析原因,可能與藥物可有效改善心肌細(xì)胞能量代謝及心肌線粒體有關(guān),有助于改善患者生活質(zhì)量與活動(dòng)能力。觀察組患者治療后不良事件總發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,分析原因,可能與本研究患者樣本較少且隨訪時(shí)間較短有關(guān)。但仍有研究證實(shí),沙庫(kù)巴曲纈沙坦可發(fā)揮兩種藥物主要成分的協(xié)同作用,緩解心力衰竭時(shí)機(jī)體代償性神經(jīng)—體液系統(tǒng)產(chǎn)生的不良事件,從而降低不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心力衰竭可顯著改善疾病癥狀,緩解并抑制心室重構(gòu),有效降低血清CysC及和肽素水平,提高患者運(yùn)動(dòng)耐量,不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低,安全性較高。但目前關(guān)于本藥的相關(guān)研究多來(lái)自于國(guó)外Ⅲ期臨床試驗(yàn),國(guó)內(nèi)研究較少且缺乏高質(zhì)量的循證依據(jù),期待未來(lái)有更多關(guān)于該藥物的大樣本、前瞻性臨床研究對(duì)藥物的有效性、遠(yuǎn)期治療效果、安全性等進(jìn)行評(píng)估與證實(shí)。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。