高美玲，戴威，桂再歡，全多多，林慧，李慧瑩，戴元榮

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院，浙江 溫州 325035，1.呼吸內(nèi)科；2.神經(jīng)康復(fù)科；3.病理科

球孢子菌病，也被稱為山谷熱，是由粗球孢子菌或波薩達(dá)斯球孢子菌引起的真菌感染性疾病，約40%的病例可出現(xiàn)臨床癥狀，最常見的表現(xiàn)為局限性的肺部感染[1]，約1%的患者可發(fā)生播散性感染影響全身多個(gè)器官系統(tǒng)，包括皮膚、淋巴結(jié)、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等[2]。球孢子菌病在我國較為罕見，近5年國內(nèi)僅報(bào)道8例，均為輸入性病例。溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院發(fā)現(xiàn)1例經(jīng)CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢提示肺球孢子菌病的病例，該病例無國外旅居史，現(xiàn)將該病例的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)及診治經(jīng)過報(bào)告如下。

1 病例資料

患者，男，53 歲，2022 年9 月27 日于外院體檢行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)右肺上葉實(shí)性結(jié)節(jié)，大小約 29 mm×11 mm，并可見分葉、胸膜凹陷征象（圖1A、圖1B），無明顯不適。2022年10月9日患者前往溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院門診完善相關(guān)檢查，部分結(jié)果如下：血常規(guī)無異常，細(xì)胞角蛋白19片段3.46 ng/mL，其余腫瘤標(biāo)志物未見異常，隱球菌抗原陰性，結(jié)核感染T細(xì)胞檢測陰性，CRP、降鈣素原未見升高，予左氧氟沙星針0.5 g/d經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，同時(shí)行胸部增強(qiáng)CT檢查，結(jié)果提示該病灶動脈期呈輕度強(qiáng)化，靜脈期稍減退（圖1C、圖1D）。根據(jù)患者增強(qiáng)CT特征，考慮炎性結(jié)節(jié)，繼續(xù)抗感染治療。1個(gè)月后復(fù)查胸部CT提示右肺上葉結(jié)節(jié)較前增大（圖1E、圖1F）。為明確結(jié)節(jié)性質(zhì)，于2022年11月23日行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果顯示：慢性肉芽腫性炎，灶區(qū)多核巨細(xì)胞反應(yīng)，六胺銀染色（+），見圓而大菌體，內(nèi)可見孢子（圖2），考慮為肺球孢子菌病。免疫組化結(jié)果顯示：TTF-1（肺泡上皮+），NapsinA（肺泡上皮+），Ki-67（約15%+），CK5/6（-），CD68（組織細(xì)胞+），CD163（組織細(xì)胞+）。為排除球孢子菌腦膜炎，行腰椎穿刺術(shù)，測腦脊液壓力130 mmH2O（1 mmH2O=9.78 Pa）。腦脊液常規(guī)檢查顯示：外觀無色清晰，白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.0×106/L， 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0× 106/L，潘臺式試驗(yàn)陰性，糖半定量3.660 mmol/L，氯化物122 mmol/L，蛋白定量 0.48 g/L，隱球菌抗原陰性，TORCH均陰性，細(xì)菌、真菌、抗酸桿菌均未找到。結(jié)合病理結(jié)果，診斷“原發(fā)性肺球孢子菌病”，予氟康唑膠囊450 mg/d口服抗真菌治療。2023年3月1日復(fù)查胸部CT提示：右肺上葉病灶較前明顯縮小，大小約24 mm×5 mm（圖1G、圖1H）?；颊叱掷m(xù)抗真菌治療6個(gè)月后復(fù)查CT提示病灶與2023年3月1日相仿，病情穩(wěn)定，予停藥，并定期隨訪。

圖1 患者胸部CT掃描圖片

圖2 右上肺組織病理學(xué)結(jié)果

2 討論

球孢子菌病是一種地方性流行病，致病菌存在于西半球干燥、干旱的土壤中，患病人群主要限于居住或經(jīng)過流行地區(qū)的人[3]。具體流行區(qū)域包括美國西南部、墨西哥北部以及南美洲部分地區(qū)[4]。我國非球孢子菌病流行區(qū)域，病例數(shù)較少，大多數(shù)病例為輸入病例，然而，LIANG等[5]對1958—2017年中國地區(qū)發(fā)生的球孢子菌病病例進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)38例中有16例沒有流行地區(qū)旅行史，其原因可能是受球孢子菌污染的進(jìn)口貨物致使非疫區(qū)人群直接感染，亦有可能有少量球孢子菌在中國部分區(qū)域生存[6]。本例患者亦無國外旅居史，是否存在其他可能的感染源，或者球孢子菌是否來源于當(dāng)?shù)?，目前尚不清楚。臨床工作者應(yīng)考慮到球孢子菌病發(fā)生在目前已確定的流行區(qū)之外的可能性。

球孢子菌包括粗球孢子菌和波薩達(dá)斯球孢子菌兩種，是典型的雙相真菌，它們以菌絲體的形式在濕潤土壤中生長，當(dāng)土壤逐漸干燥時(shí)，菌絲可斷離并產(chǎn)生關(guān)節(jié)孢子并隨風(fēng)塵播散[6]。球孢子菌病主要通過吸入關(guān)節(jié)孢子獲得[5]，因此以肺部感染最多見，包括原發(fā)性肺球孢子菌病、慢性進(jìn)行性肺球孢子菌病以及播散性球孢子菌病[7]。肺球孢子菌病從接觸到出現(xiàn)癥狀的潛伏期一般為1～3周，其臨床表現(xiàn)因患者免疫狀態(tài)和吸入的孢子數(shù)量不同而差異較大，大部分原發(fā)性肺球孢子菌病患者無臨床癥狀，或表現(xiàn)為與流感、肺炎難以區(qū)分的呼吸道癥狀，極少數(shù)的患者癥狀持續(xù)加重，出現(xiàn)胸腔積液、膿胸甚至急性呼吸窘迫綜合征，成為慢性進(jìn)行性肺球孢子菌病。約1%的患者可出現(xiàn)播散性感染，常見的播散部位為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、骨骼和關(guān)節(jié)，極少部分病例也可出現(xiàn)內(nèi)臟器官、生殖器官的播散[8]。糖尿病、HIV感染、器官移植、化療、長期使用免疫調(diào)節(jié)藥物等免疫抑制患者是球孢子菌病的易感人群，且這部分患者更易出現(xiàn)播散性感染[9]。本例患者并非免疫抑制人群，考慮我國非此病流行地區(qū)，人群普遍易感可能。

球孢子菌病非特異性實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物主要為血嗜酸性粒細(xì)胞，在25%～30%的病例中，外周血白細(xì)胞分類可見嗜酸性粒細(xì)胞增多，這一特征有助于區(qū)分肺球孢子菌病和細(xì)菌性肺炎[10]，但本例患者嗜酸性粒細(xì)胞無增多。特異性血清學(xué)抗體檢測是目前流行地區(qū)最常用的診斷方法，但抗體的出現(xiàn)可能滯后于發(fā)病數(shù)周，在病程早期或者HIV感染等免疫抑制狀態(tài)人群中易出現(xiàn)假陰性結(jié)果[11]?？乖瓩z測可能有助于在疾病的早期檢測球孢子菌，特別是在免疫功能低下的患者中敏感性較高[1]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測球孢子菌抗原和抗體可以提高診斷敏感性和特異性[12]。我國處于非流行區(qū)域，這兩類方法目前并未開展起來。我國肺球孢子菌病的明確診斷大多依靠肺穿刺或手術(shù)病理，鏡下典型表現(xiàn)為壞死性肉芽腫性炎，可見體積大而圓的球狀菌體，直徑30～100 μm，部分菌體內(nèi)見內(nèi)生孢子。宏基因組測序（metagenomic next-generation sequencing,mNGS）對病原體核酸進(jìn)行高通量測序，可以一次性快速檢測出幾乎所有已知的病原體，具有很高的敏感性和特異性，目前國內(nèi)已有球孢子菌病報(bào)道通過mNGS確診[13]，提示mNGS可作為球孢子菌病早期診斷方法。

指南建議對免疫功能正常的由球孢子菌引起的無癥狀肺結(jié)節(jié)患者不進(jìn)行治療，而對于合并糖尿病、HIV感染等免疫功能受損患者，或存在廣泛肺部受累及播散性感染的球孢子菌病患者需要積極抗真菌治療[14]。目前臨床上使用的治療藥物包括唑類和兩性霉素B，原發(fā)性肺球孢子菌病通常使用氟康唑（≥400 mg/d）或伊曲康唑（200 mg 2～4次/d）作為一線治療方案，根據(jù)患者病情治療時(shí)間為3～6個(gè)月或更長[8，14]。本例患者無臨床癥狀，但病灶在隨訪過程中增大，因此對于免疫功能正?；颊?，即使已確診由球孢子菌引起的無癥狀性肺結(jié)節(jié)，仍需密切隨訪，對病灶進(jìn)展者需積極抗真菌治療。

本例患者首次發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療后短期隨訪發(fā)現(xiàn)病灶增大，立即行肺穿刺活檢，結(jié)合病理結(jié)果診斷為肺球孢子菌病，經(jīng)氟康唑抗真菌治療后病灶明顯縮小。球孢子菌病無特異性臨床表現(xiàn)，極易與社區(qū)獲得性肺炎、肺結(jié)核以及肺癌等疾病相混淆，當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療無效時(shí)及時(shí)行肺穿刺活檢能夠協(xié)助診斷。隨著國際間交流日趨頻繁，球孢子菌病發(fā)生在流行地區(qū)以外的可能性不斷增加，臨床工作者應(yīng)提高對球孢子菌病的識別能力。