摘要：目的 探究鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2（sodium-glucose co-transporter-2，SGTL-2）抑制劑對急性心肌梗死預后有利影響的可能性。方法 通過計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊數(shù)據(jù)庫，篩選出符合納入標準的隨機對照研究，檢索時間為建庫至2024年8月。結局指標包括心力衰竭住院、全因死亡、心血管死亡、MACE事件、SGLT-2抑制劑相關不良反應。結果 共6篇隨機對照研究納入Meta分析，研究對象共11 012例。結果顯示，急性心肌梗死后在標準治療基礎上加用SGLT-2抑制劑可減少心力衰竭住院風險（RR=0.76， 95%CI= 0.62～0.93， P=0.01），然而在全因死亡風險（RR=1.00， 95%CI=0.83～1.21， P=0.97）、心血管死亡風險（RR=1.01， 95%CI=0.82～1.25， P=0.92）、MACE事件風險（RR=1.03， 95%CI=0.87～1.21， P=0.76）、SGLT-2抑制劑相關不良反應方面（RR=1.03， 95%CI=0.96～1.10， P=0.38）與安慰劑相比，差異無統(tǒng)計學意義。結論 急性心肌梗死后在標準治療基礎上加用SGLT-2抑制劑是安全的，可降低心力衰竭住院風險，但在全因死亡、心血管死亡以及MACE事件風險方面未顯著增加或降低。

關鍵詞：鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2抑制劑；急性心肌梗死；隨機對照研究；Meta分析

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.06.003

中圖分類號：R54"""""文獻標志碼：A"""""文章編號：1674490X（2024）06001610

Effects of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors on prognosis after acute myocardial infarction： a Meta-analysis

SONG Zhen，CHEN Ruixiao，WU Tingting，JIAO Shengjun，LU Lu，YAO Tianyu，TIAN Ye

（The Third Department of Cardiology， Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Cangzhou 061000， China）

Abstract： Objective "To investigate the possibility of beneficial effects of sodium-glucose co-transporter-2 （SGTL-2） inhibitors on prognosis after acute myocardial infarction （AMI）. Methods Randomized controlled trails meeting the inclusion criteria were selected through computer searches of PubMed， Cochrane Library， Embase， CNKI， Wanfang Database and VIP Journal database from the establishment of the database to August 2024. Outcome indicators included： hospitalization for heart failure; all-cause death; cardiovascular death; MACE events; SGLT-2 inhibitor related adverse effects. Results A total of 6 randomized controlled trails were included in the meta-analysis， with a total of 11 012 patients. The results showed that SGLT-2 inhibitors in addition to standard treatment after AMI reduced the risk of hospitalization for heart failure（RR=0.76， 95%CI=0.62～0.93， P=0.01）. However， there was no significant difference in the risk of all-cause death （RR=1.00， 95%CI=0.83～1.21， P=0.97）， cardiovascular death （RR=1.01， 95%CI=0.82～1.25， P=0.92），MACE events （RR=1.03， 95%CI=0.87～1.21， P=0.76）， and SGLT-2 inhibitor related adverse effects （RR=1.03， 95%CI=0.96～1.10， P=0.38）， compared with placebo. Conclusion The addition of SGLT-2 inhibitors to standard treatment after AMI is safe and can reduce the risk of hospitalization for heart failure after AMI， but the risks of all-cause death， cardiovascular death and MACE events are not significantly increased or decreased.

Key words： sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor; acute myocardial infarction; randomized controlled trail; Meta-analysis

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者隨著指南指導的早期介入干預及規(guī)范化的藥物治療，降低了復發(fā)性缺血事件，延長了患者的生存期，但是心血管風險仍然很高^［1-2］。一項研究^［3］顯示，在年齡≥65歲的心肌梗死患者中，出院時循證藥物使用率高：阿司匹林95%，β受體阻滯劑94%，他汀類藥物81%。盡管如此，病死率仍然很高：1年為24%，5年為51%，8年為65%。然而，隨時間推移治療方法和治療結局的變化趨于穩(wěn)定，新的治療選擇有限^［4］。十幾年前的一項研究^［5］表明，依普利酮可改善AMI后左心室射血分數(shù)及減少心力衰竭住院風險。然而直到2021年報道的一項研究^［6］表明，在AMI患者中，與雷米普利相比，沙庫巴曲纈沙坦與心血管原因死亡或新發(fā)心力衰竭發(fā)生率降低無關。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2 （sodium-glucose co-transporter-2， SGLT-2）抑制劑已被證明對心血管死亡、心力衰竭住院以及身體質量減輕產(chǎn)生有利影響^［7-8］。在有癥狀的慢性心力衰竭患者中無論是否合并糖尿病，甚至對于射血分數(shù)保留的心力衰竭，SGLT-2抑制劑依然表現(xiàn)出色^［9-10］。目前尚不清楚SGLT-2抑制劑同樣為AMI預后帶來類似的獲益，這也是臨床上非常關心的問題。Butler等^［11］研究表明，在AMI后心力衰竭風險增加的患者中，用恩格列凈治療并沒有降低首次因心力衰竭住院或因任何原因死亡的風險。本文將通過SGLT-2抑制劑對AMI預后的有效性及安全性進行Meta分析。

1"資料與方法

1.1"研究類型

通過計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊數(shù)據(jù)庫，篩選出符合納入標準的隨機對照研究，檢索時間范圍為建庫至2024年8月。英文檢索詞：Sodium Glucose Co-transporter 2 inhibitor、SGLT2i、Ertugliflozin、Bexagliflozin、Empagliflozin、Dapagliflozin、Sotagliflozin、Canagliflozin、myocardial infarction、STEMI、NSTEMI、acute coronary syndrome、ST-segment elevation myocardial infarction、Non-ST segment myocardial infarction、randomized controlled trial。中文檢索詞：SGLT-2抑制劑、達格列凈、恩格列凈、卡格列凈、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2抑制劑、急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死、急性心肌梗死、急性冠脈綜合征、隨機對照研究。由2名研究者應用Endnote 21軟件進行文獻管理及篩選，遇到分歧討論解決或第3名研究者參與解決。

1.2"納入和排除標準

納入標準：（1）≥18歲的AMI研究對象，AMI診斷標準符合《2018年ESC第四版心肌梗死通用定義》^［12］；（2）干預措施，實驗組服用SGLT-2抑制劑，且為AMI后首次服用，對照組服用安慰劑；（3）隨機對照研究。排除標準：（1）干預措施為非SGLT-2抑制劑與安慰劑對比；（2）觀察結局指標不符；（3）研究類型不符；（4）綜述、系統(tǒng)評價、動物實驗、病例報告、數(shù)據(jù)描述不詳；（5）相關研究重復發(fā)表。

1.3"結局指標

（1）心力衰竭住院；（2）全因死亡；（3）心血管死亡；（4）主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE）；（5）SGLT-2抑制劑相關不良反應。

1.4"數(shù)據(jù)提取與風險偏倚評估

由2名研究者應用Excel表格按事先制定的方案進行數(shù)據(jù)提取，包括作者、發(fā)表時間、干預措施、年齡、性別、樣本例數(shù)、隨訪時間、結局指標。相關疾病史及服藥史包括高血壓、糖尿病、抗血小板藥物、他汀、ACEI/ARB/ANRI、β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、利尿劑。針對納入的隨機對照研究是否存在風險偏倚，采用Cochrane風險偏倚評估工具^［13］評估。

1.5"統(tǒng)計分析

應用RevMan 5.4、Stata 18統(tǒng)計軟件進行分析。若連續(xù)變量符合正態(tài)分布，則采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，否則采用四分位數(shù)M（P₂₅，P₇₅）表示；分類變量則采用百分比（%）表示；因所觀察結局指標均符合二分類變量，故采用風險比RR及其95%可信區(qū)間（CI）表示；采用I²和Q檢驗評價研究間異質性，當I²＜50%且Q檢驗P＞0.10應用固定效應模型，否則應用隨機效應模型，同時采用敏感性分析法進一步探究異質性來源；評價發(fā)表偏倚采用漏斗圖對稱性評估，如對稱性欠佳則用減補法及Egger檢驗進一步評價，如納入文獻數(shù)量小于10篇，則用漏斗圖表示。

2"結果

2.1"文獻檢索結果

通過計算機檢索：Pubmed（n=282）、Embase（n=594）、Cochrane Library（n=221）、中國知網(wǎng)（n=6）、萬方數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)庫（n=0）、維普期刊數(shù)據(jù)庫（n=0），共計得到文獻1 103篇；應用EndNote 21軟件剔除重復文獻259篇，剩余844篇；通過閱讀題目和摘要后剔除與本研究不符文獻834篇，剩余10篇；通過仔細閱讀全文剔除結局指標與本研究不符文獻4篇；最終納入研究6篇，文獻篩選流程見圖1。

2.2"納入文獻特征及風險偏倚評估

本研究共納入6篇^{［2， 11， 14-17］}隨機對照研究，共涉及研究對象11 012例，其中SGLT-2抑制劑組5 512例，安慰劑組5 500例，納入研究特征見表1。應用Cochrane風險偏倚評估工具對6篇隨機對照研究進行風險偏倚評估，6篇隨機對照研究質量較高，評價結果見圖2—3。

2.3"Meta分析結果

2.3.1"心力衰竭住院風險

共納入5篇^{［2， 11， 15-17］}隨機對照研究，異質性檢驗結果為（I²=0.00%， P=0.72），故選擇固定效應模型，結果顯示，AMI后標準治療基礎上加用SGLT-2抑制劑可減少心力衰竭住院風險（RR=0.76， 95%CI=0.62～0.93， P=0.01），見圖4。

2.3.2"全因死亡風險

共納入5篇^{［2， 11， 15-17］}隨機對照研究，異質性檢驗結果為（I"2=0.00%， P=0.53），故選擇固定效應模型，結果顯示，AMI后標準治療基礎上加用SGLT-2抑制劑后的全因死亡風險與安慰劑相比，差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.00， 95%CI=0.83～1.21， P=0.97），見圖5。

2.3.3"心血管死亡風險

共納入4篇^{［11， 14-15， 17］}隨機對照研究，異質性檢驗結果為（I²=0.00%， P=0.78），故選擇固定效應模型，結果顯示，AMI后標準治療基礎上加用SGLT-2抑制劑后的心血管死亡風險與安慰劑相比，差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.01， 95%CI=0.82～1.25， P=0.92），見圖6。

2.3.4"MACE事件風險

共納入2篇^{［11， 15］}相關隨機對照研究，異質性檢驗結果為（I²=0.00%， P=0.52），故選擇固定效應模型，結果顯示，AMI標準治療基礎上加用SGLT-2抑制劑后的MACE事件風險與安慰劑相比，差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.03， 95%CI=0.87～1.21， P=0.76），見圖7。

2.3.5"SGLT-2抑制劑相關不良反應

共納入2篇^{［11， 15］}相關隨機對照研究，異質性檢驗結果為（I²=0.00%，P=0.36），故選擇固定效應模型，結果顯示，AMI后標準治療基礎上加用SGLT-2抑制劑后與安慰劑相比，SGLT-2抑制劑相關不良反應無顯著增加（RR=1.03， 95%CI=0.96～1.10， P=0.38），見圖8。

2.4"發(fā)表偏倚

因納入文獻數(shù)量小于10篇，以心力衰竭住院風險納入的5篇^{［2， 11， 15-17］}文獻通過漏斗圖評估發(fā)現(xiàn)對稱性欠佳，減補法發(fā)現(xiàn)填補后結果與填補前差異較小，提示結果穩(wěn)健，Egger檢驗Pgt;0.05，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖9。

3"討論

即使采用了目前可用的治療方案，AMI患者發(fā)生不良心血管事件的風險也很高^［1-3］。本研究納入了近5年發(fā)表的關于SGLT-2抑制劑對AMI預后影響的隨機對照研究進行Meta分析，與安慰劑相比，AMI后，在標準治療的基礎上加用SGLT-2抑制劑是安全的，可降低AMI后心力衰竭住院風險，但全因死亡、心血管死亡以及MACE事件風險未顯著增加或降低。

SGLT-2抑制劑可降低AMI后心力衰竭住院風險，這與目前相關研究結論^{［2， 11， 15， 17］}不一致。探究SGLT-2抑制劑對AMI后影響，最早可追溯到Shimizu等^［2］和von Lewinski等^［17］研究。Shimizu等^［2］研究分析了恩格列凈治療AMI后對擬交感神經(jīng)活性的影響，并報告了恩格列凈組和安慰劑組NT-proBNP濃度較基線下降，然而2組差異無統(tǒng)計學意義，隨訪期間沒有觀察到心力衰竭住院事件。von Lewinski等^［17］研究顯示，恩格列凈降低了AMI后NT-proBNP水平并改善了心臟超聲參數(shù)，但報告的因心力衰竭住院不良事件差異無統(tǒng)計學意義。值得注意的是，上述2個研究納入的總人數(shù)較少，隨訪周期較短。James等^［15］研究納入了較多的病例，隨訪時間11.6個月，但對心力衰竭的綜合發(fā)生率沒有影響。Butler等^［11］研究，隨訪17.9個月，得出相同的結論。但2個研究均受到新型冠狀病毒大流行的影響，其中Butler等^［11］部分研究地區(qū)處于戰(zhàn)爭狀態(tài)，造成因心力衰竭住院率減少，這對研究結果造成的影響是不清楚的。但Butler 等研究對恩格列凈組首次心力衰竭住院和心力衰竭住院總次數(shù)的探索性分析結果顯示，恩格列凈可降低心力衰竭住院風險。本Meta分析綜合目前隨機對照研究的結果顯示，SGLT-2抑制劑減少了AMI后心力衰竭住院風險，這與目前已知的SGLT-2抑制劑改善心力衰竭和左心室功能降低患者的預后^［7-10］結果一致。因此，可能有必要進一步研究SLGT-2抑制劑對AMI后高?；颊咝牧λソ呓Y局的影響。

在全因死亡風險和心血管死亡風險以及MACE事件方面，SGLT-2抑制劑組與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學意義。Shimizu等^［2］在隨訪期間未記錄到死亡，這可能與納入病例少，隨訪時間短有關。von Lewinski等^［17］在隨訪期間發(fā)生了3例死亡，全部發(fā)生在恩格列凈組。2例參與者在試驗入組后5 d內(nèi)死亡，繼發(fā)于心肌梗死和隨后的心源性休克。1例參與者在入組后149 d因肺癌死亡。在解盲之前，評審委員會認為這3例死亡與研究藥物無關。James等^［15］研究排除了糖尿病和慢性心力衰竭患者，與其他心肌梗死相關研究相比，入組人群心血管事件的風險較低且參加試驗的患者幾乎完全接受了目前指南^［18-19］指導的藥物和血運重建等治療，這些因素降低了病死率及MACE事件。Butler等^［11］在隨機分組時，一些左心室受損的患者可能有可逆的頓抑心肌，在這些低風險人群中，血運重建術后頓抑心肌通常會逆轉，不太可能進一步改善^［20-22］，這種情況在急性ST 段抬高型心肌梗死人群中非常明顯。在Butler等^［11］研究中，急性ST段抬高型心肌梗死患者占近75%，其中約90%患者接受了早期血運重建術，這很大程度降低了病死率及MACE事件。總的來說，AMI后早期的血運重建術及指南指導的藥物治療降低了SGLT-2抑制劑額外的獲益。另一個原因是納入研究的隨訪時間較短，這可能使觀察到的病死率相對較低。先前對SGLT-2抑制劑的大型研究顯示，3～4年隨訪后心血管事件減少^［7-8］，而本分析中納入的研究隨訪時間最長不到2年。

在安全性方面，本分析得出，SGLT-2抑制劑并沒有帶來嚴重的不良反應^{［8，11］}，如酮癥酸中毒、低血壓、泌尿道感染、腎功能受損等。這進一步證明了SGLT-2抑制劑在各種心血管風險患者中的安全性，并為這些藥物在住院患者中應用的安全性提供了依據(jù)。

本Meta分析結果進一步提高了AMI后在標準治療的基礎上加用SGLT-2抑制劑能否帶來獲益的認識。本Meta分析有一定局限性：（1）納入總的隨機對照研究數(shù)量較少；（2）其中部分隨機對照研究納入病例數(shù)相對較少；（3）納入的所有隨機對照研究隨訪時間均相對較短；（4）納入病例數(shù)較多研究，如James等^［15］和Butler等^［11］研究，研究期間處于新型冠狀病毒大流行期間，這可能使得研究結果產(chǎn)生一定偏倚。由于本研究存在局限性，期待開展更多相關的高質量隨機對照研究加以驗證。

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（責任編輯：高艷華）