周旦軍,王少偉,孔元梅

(諸暨市中心醫(yī)院·浙江 諸暨 311800)(浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院·浙江 杭州 310000)

特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP)是真性性早熟中最常見(jiàn)的一種,約占女童性早熟的80%以上,女童在8歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn),還會(huì)促使骨骼提前融合,致患兒成年后身材矮小[1-2]。ICPP的西醫(yī)治療以提高下丘腦對(duì)性激素的負(fù)反饋敏感性,從而減少促性腺激素釋放激素及抑制骨骼提前成熟為主,但本病的發(fā)病因素尚未完全明確,療效差異大、不良反應(yīng)多,且長(zhǎng)期使用激素藥物,易引起藥物性肥胖[3-4]。近年來(lái),中醫(yī)藥因其自身的特色和優(yōu)勢(shì),在ICPP治療領(lǐng)域越來(lái)越受到重視[5]。中醫(yī)辨證治療性早熟患兒,其中以陰虛火旺型最為常見(jiàn)[6],中醫(yī)治療治以滋陰瀉火為主。知柏地黃湯出自《醫(yī)宗金鑒》,是滋陰補(bǔ)腎、清熱瀉火的名方。筆者在西藥治療基礎(chǔ)上內(nèi)服知柏地黃湯加減治療陰虛火旺型ICPP女童,觀察臨床療效及其對(duì)性激素水平、第二性征出現(xiàn)及骨骼增長(zhǎng)的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 該臨床觀察經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。選擇2019年7月—2021年7月就診于本院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的96例陰虛火旺型ICPP女童患兒作為觀察對(duì)象,按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各48例。對(duì)照組患兒年齡3～8 歲,平均(6.58±1.02)歲;骨齡4～10歲,平均(7.56±1.24)歲;Tanner分期Ⅱ 期、Ⅲ 期、Ⅳ 期患兒數(shù)分別為30 例、15 例、3 例;病程2～21 個(gè)月,平均(12.15±4.56)月。觀察組患兒年齡3.5～8 歲,平均(6.47±0.98)歲;骨齡4.5～10 歲,平均(7.70±1.13)歲;Tanner分期Ⅱ 期、Ⅲ 期、Ⅳ 期患兒數(shù)分別為29 例、16 例、3 例;病程3～20 個(gè)月,平均(12.34±4.67)月。兩組患兒一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),均衡可比。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)年齡≤8歲女童,符合“中樞性(真性)性早熟診治指南”[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);2)符合“中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟(修訂)”中陰虛火旺型分型標(biāo)準(zhǔn)[8];3)患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并佝僂病、軟骨癥、癲癇、先天性腦發(fā)育不全、矮小癥等疾病的患兒;2)單純?nèi)榉堪l(fā)育、單純?cè)绯醭?、單純陰毛早現(xiàn)等女童;3)甲狀腺功能減退導(dǎo)致的真性性早熟患兒;4)因腎上腺疾病、腫瘤及外源性攝入含性激素類藥物等原因所引發(fā)的假性性早熟的患兒;5)近4 周內(nèi)使用過(guò)激素類藥物的患兒;6)伴心理及情感障礙的患兒;7)合并有嚴(yán)重肺、心、腎等功能障礙及顱內(nèi)或其他內(nèi)分泌疾病的患兒;8)對(duì)本觀察用藥及其成分過(guò)敏的患兒;9)臨床資料不全的患兒;10)依從性差的患兒。

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組：給予注射用醋酸曲普瑞林(益普生法國(guó)生物技術(shù)公司,生產(chǎn)批號(hào)：J20190621,規(guī)格3.75 mg/支),按體質(zhì)量50 μg/(kg·次)(單次劑量最大≤3.75 mg),皮下注射,每4周1次,并定期檢測(cè)患兒身高、性發(fā)育、性激素水平等,按生長(zhǎng)速率及性征發(fā)育情況調(diào)整用藥劑量,日常生活中盡量避免食用其他激素類藥物、食物,積極增強(qiáng)體質(zhì)和控制體質(zhì)量。觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予知柏地黃湯加減治療。湯方組成：生地黃、龜甲(先煎)各12 g,知母、黃柏、山藥、女貞子、牡丹皮、白芍、當(dāng)歸各9 g,郁金、夏枯草、澤瀉各6 g,隨癥加減,6歲以上女童日1劑,6歲以下女童日1/2劑,水煎煮兩遍,煎得藥液200 mL左右,早晚溫服。兩組患兒均連續(xù)治療12個(gè)月。

2.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)參考文獻(xiàn)[9]中“性早熟中醫(yī)診療方案(試行)”療效標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組ICPP女童的療效進(jìn)行判定。

2.3 觀察指標(biāo) 1)治療前后兩組患兒性激素水平：治療前后分別抽取兩組患兒空腹靜脈血5 mL,離心分離后取上層血清,RIA檢測(cè)黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、促卵泡生成素(FSH)水平。2)治療前后兩組患兒第二性征相關(guān)指標(biāo)：治療前后分別用超聲診斷儀檢測(cè)兩組患兒乳腺大小、子宮體積、卵巢容積(取左右卵巢容積的平均值)及卵泡最大直徑。3)不良反應(yīng)。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過(guò)SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù),α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

3 結(jié)果

3.1 兩組ICPP女童臨床療效比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組ICPP女童臨床療效比較[例(%)]

3.2 治療前后兩組ICPP女童性激素水平比較 見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組ICPP女童性激素水平比較

3.3 治療前后兩組ICPP女童第二性征相關(guān)指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組ICPP女童第二性征相關(guān)指標(biāo)比較

3.4 兩組ICPP女童治療期間不良反應(yīng)比較 對(duì)照組女童發(fā)生多汗2 例、頭痛3 例、惡心2 例、體重增加1 例,不良反應(yīng)率16.7%;觀察組女童發(fā)生多汗2 例、惡心2 例,抑郁1 例,不良反應(yīng)率10.4%;組間差異不顯著(P>0.05)。

4 討論

特發(fā)性性早熟是一種常見(jiàn)的兒科生殖內(nèi)分泌疾病,是指由于下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動(dòng),女童8歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn),但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他原發(fā)性病變。醋酸曲普瑞林是臨床治療ICPP的常用藥,可有效調(diào)節(jié)垂體-性腺軸功能,減少性激素的釋放,抑制或延緩性早熟[10];但長(zhǎng)期使用可引起骨質(zhì)丟失,不利于患兒骨骼的正常發(fā)育。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為ICPP的發(fā)生主要與肝腎及沖任二脈的功能失調(diào)有關(guān)?！夺t(yī)宗金鑒·調(diào)經(jīng)門(mén)》載：“先天天癸始父母,后天精血水谷生,女子二七天癸至,任通沖盛月事行”,性早熟的主要表現(xiàn)之一即為月經(jīng)先期,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其與腎陰虛相火妄動(dòng)、肝郁化火、脾虛痰凝、沖任損傷有關(guān),陰陽(yáng)失去相對(duì)的平衡,則天癸早至。小兒“稚陰未長(zhǎng)”,“肝常有余”“脾常不足,腎常虛”,《景岳全書(shū)》言：“腎為陰中之陰,腎主閉藏,肝為陰中之陽(yáng),肝主疏泄,二臟俱有相火……”。ICPP患兒或因稟受于父母的陰精先天不足,存在遺傳缺陷,或因家庭環(huán)境及外界視聽(tīng)影響,或因后天盲目進(jìn)補(bǔ),亦或服用藥物等情況,陰陽(yáng)失衡,腎陰未長(zhǎng),陰血無(wú)以制火而易妄動(dòng),陰虛火旺,虛火內(nèi)擾,相火妄動(dòng),天癸早至,氣結(jié)于胸致乳房脹痛,從而引發(fā)性早熟[11-14]。正如《沈氏女科輯要箋正》言：“二七經(jīng)行,七七經(jīng)止,言其常也,然稟賦不足,行止皆無(wú)一定之候”。筆者文中以陰虛火旺型ICPP女童為觀察對(duì)象,陰虛火旺型為ICPP的臨床常見(jiàn)證型,并常伴有肝郁化火、或痰濕壅滯等兼證[8,15-17]?；谝陨蠈?duì)此類患兒病因病機(jī)的分析,中醫(yī)治療上筆者認(rèn)為當(dāng)滋腎柔肝、清降相火同時(shí)兼以涼血、疏肝、化痰、散結(jié),故筆者選用在滋陰降火經(jīng)典方—知柏地黃湯加減,用于陰虛火旺型ICPP女童的治療。去原方性溫之山茱萸,加龜甲、女貞子、白芍、當(dāng)歸、郁金、夏枯草。方中知母、黃柏味苦性寒,歸肺、腎經(jīng),有滋陰瀉火、退虛熱之功效;生地黃性味甘、苦,性寒,歸心肝腎經(jīng),有清熱涼血、養(yǎng)陰生津之功效;女貞子味甘、苦,性涼,歸肝腎經(jīng),善滋補(bǔ)肝腎之陰,還有清虛熱的功效;咸寒之龜甲入肝、腎經(jīng),善滋陰潛陽(yáng),又可益腎強(qiáng)骨;山藥味甘,性平,歸脾、肺、腎經(jīng),可益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益脾腎;牡丹皮善清熱涼血,又能活血,使血熱清而不妄行;白芍味苦性寒,主歸肝、膽經(jīng),有疏肝、清熱、養(yǎng)血斂陰之功效;當(dāng)歸滋陰養(yǎng)血、活血調(diào)經(jīng);郁金味辛、苦,性寒,入肝、膽、心、肺經(jīng),其芳香宣達(dá),有行氣解郁、疏肝散結(jié)之功效;夏枯草善行肝氣、開(kāi)肝郁、清肝火,為治療肝火上炎之要藥;茯苓、澤瀉健脾利濕,以助脾運(yùn)化,澤瀉還可化濁祛痰。

從文中觀察結(jié)果可以看出,治療后,對(duì)照組與觀察組ICPP女童的血清LH、E2、FSH水平較治療前均有不同程度的降低(均P<0.05),組間比較觀察組ICPP女童的血清LH、E2、FSH水平顯著低于對(duì)照組治療后(均P<0.05);治療后,兩組ICPP女童的子宮體積、卵巢體積、乳腺大小、卵泡最大直徑較治療前均顯著縮小(均P<0.05),組間比較觀察組此4 項(xiàng)指標(biāo)均小于對(duì)照組(均P<0.05);觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果提示,對(duì)于陰虛火旺型ICPP女童在西藥曲普瑞林治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合知柏地黃湯加減內(nèi)服可更有效地降低ICPP女童的性激素水平,延緩第二性征過(guò)早出現(xiàn),提高臨床療效及用藥安全性。

綜上所述,在西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合知柏地黃湯加減治療陰虛火旺型ICPP女童,可顯著提高臨床療效,更有效地降低患兒性激素水平、抑制第二性征過(guò)早出現(xiàn),值得臨床推廣借鑒。