柴家超 楊衛(wèi)芳 扈艷雯 張玉超 趙蕙琛*

1.青島市婦女兒童醫(yī)院小兒骨科,山東 青島 266034 2.青島市市立醫(yī)院內(nèi)分泌科,山東 青島 266071 3.菏澤市立醫(yī)院營養(yǎng)科,山東 菏澤 274031

2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)是一種常見的代謝性疾病,對骨代謝也有不良影響,是骨折的獨立危險因素[1]。骨折是一種嚴重的健康事件,可導致患者生活質(zhì)量降低,經(jīng)濟困難,甚至死亡[2]。鑒于T2DM在中國影響超過1.4億人[3],更好地認識T2DM與骨代謝之間的聯(lián)系至關(guān)重要[4]。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors,SGLT2i)(包括卡格列凈、達格列凈、恩格列凈)可抑制腎臟近曲小管的葡萄糖吸收,通過增加尿糖排泄、減重等多重作用發(fā)揮降糖作用。因其在心臟、腎臟方面的獲益,在臨床上應用廣泛。然而卡格列凈在心血管評估研究中出現(xiàn)骨折發(fā)生率升高問題,此類藥物對骨骼的影響引起了人們的高度關(guān)注[5]。本文將探討SGLT2i影響T2DM患者骨代謝的可能機制。

1 2型糖尿病骨代謝障礙的病理機制

骨骼是具有代謝功能的活組織。骨骼一生中不斷重塑,以確保骨骼的結(jié)構(gòu)和完整性,在骨轉(zhuǎn)化過程中,通過協(xié)調(diào)成骨細胞、骨細胞以及破骨細胞的活動,以維持骨形成、骨吸收的動態(tài)平衡[6],在骨吸收時鈣、磷酸鹽釋放到血液中,在骨形成時沉積到骨中,以維持骨的強度[7]。T2DM對骨代謝影響的潛在機制涉及炎性細胞因子、肌肉來源的激素、腸促胰島素、硫化氫和皮質(zhì)醇等,本文主要從脂肪及肌肉方面探討其機制(圖1)。

圖1 脂肪及肌肉組織炎癥狀態(tài)對骨代謝的作用Fig.1 Effects of inflammatory of the fat and muscle tissue on bone metabolism

1.1 T2DM患者的體內(nèi)脂肪過度積累與骨代謝障礙有關(guān)

脂肪對骨代謝的影響是雙向的,當脂肪處于生理水平時,脂肪增加利于骨密度(bone mineral density,BMD),一是有更多的軟組織來保護骨組織,二是體重的機械負荷刺激了骨形成。然而當脂肪處于有害水平時,會降低BMD[8-9]。脂肪分布與骨代謝相關(guān),中心性肥胖可導致骨質(zhì)疏松,內(nèi)臟脂肪與BMD呈負相關(guān),皮下脂肪對骨結(jié)構(gòu)和強度產(chǎn)生相反的影響[10-13],這種聯(lián)系可能是由脂肪細胞因子介導的[6]。

脂肪組織是重要的內(nèi)分泌器官,可分泌多種細胞因子,包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素以及炎癥因子。T2DM狀態(tài)下促炎細胞因子和脂肪因子水平失衡誘導機體處于慢性低度炎癥狀態(tài),干擾骨髓間充質(zhì)干細胞分化為成骨細胞及骨中的膠原交聯(lián),影響成骨細胞、破骨細胞的數(shù)量及骨轉(zhuǎn)化[14]。胰島素信號傳導是成骨細胞的重要部分,胰島素抵抗會導致成骨細胞的胰島素信號傳導異常并降低其存活率[13]。脂聯(lián)素可提高胰島素敏感性,并與內(nèi)臟脂肪、胰島素抵抗指數(shù)呈負相關(guān)。瘦素是陽性預測因子,內(nèi)臟脂肪/皮下脂肪、脂肪因子、細胞因子和脂聯(lián)素是BMD的陰性預測因子[6]。脂肪對骨骼代謝的影響是復雜的,取決于多種因素,如體重的機械負荷、肥胖類型、脂肪組織的位置、以及分泌的細胞因子。因此,適當?shù)闹窘M織是骨質(zhì)疏松的保護因素,隨著代謝并發(fā)癥的發(fā)展,包括全身炎癥狀態(tài),脂肪組織對骨骼健康的有益作用逐漸喪失。

1.2 T2DM患者的肌肉萎縮與骨代謝障礙有關(guān)

肌量及肌力是決定骨強度的重要因素。骨的形態(tài)發(fā)生依賴于肌肉的收縮,肌肉收縮產(chǎn)生機械負荷,對于骨骼的發(fā)育、創(chuàng)傷修復、重塑起重要作用[15];肌肉與骨骼的關(guān)聯(lián)不僅是力學調(diào)控,肌肉分泌的“肌源性因子”對骨骼的生長、發(fā)育、功能具有重要調(diào)控作用[6]。如胰島素1號增長因子(IGF-1),通過與IGF-1受體結(jié)合、激活胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)-1、活化下游磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/絲氨酸/蘇氨酸激酶(serine/threoninekinase,Akt)及絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)/胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信號通路調(diào)控骨骼生長[16];肌生長抑制素對骨骼肌質(zhì)量具有負性調(diào)控作用,并通過減少骨形成和增加骨吸收對骨量產(chǎn)生負性調(diào)控作用。胰島素在骨骼肌合成代謝中起到重要作用,T2DM狀態(tài)下,骨骼肌脂肪浸潤、胰島素抵抗、糖基化終產(chǎn)物增加及炎癥因子異常釋放可引發(fā)骨骼肌組織信號轉(zhuǎn)導異常,使蛋白質(zhì)合成及降解失衡,引起肌量和肌力的進行性喪失。肌萎縮、肌肉功能減退可致皮質(zhì)骨吸收增加,對抗剪切力、扭力等的能力減弱;骨小梁數(shù)目減少,BMD降低[17]。骨骼會通過改變骨強度及骨量來適應肌肉收縮力量的改變,并將力學刺激轉(zhuǎn)換為生化信號影響骨代謝[8],IGF-1/PI3K/AKT通路減弱是導致T2DM骨骼肌異常的重要因素[15]。因此,糖尿病脂肪、肌肉的慢性炎癥狀態(tài)可能對糖尿病骨代謝產(chǎn)生不良影響。

2 SGLT2i對鈣磷代謝的影響

已證實抑制SGLT2會破壞鈣、磷酸鹽和維生素D的穩(wěn)態(tài)。SGLT2i抑制近端小管中鈉和葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白,通過磷酸鈉共轉(zhuǎn)運蛋白增強腎近端小管中的磷酸鹽轉(zhuǎn)運。鈉丟失會導致磷酸鹽吸收和尿鈣排泄增加,刺激血清成纖維細胞生長因子23(FGF23)升高,導致磷尿并抑制1,25-二羥維生素D的產(chǎn)生,以維持磷酸鹽平衡。1,25-二羥基維生素D濃度的降低會減少胃腸道對鈣的吸收,可能會損害骨骼礦化。血鈣濃度降低導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進,甲狀旁腺素(PTH)水平的升高和1,25-二羥基維生素D水平的降低,促進骨吸收、影響骨轉(zhuǎn)化及骨礦化[19-21]。

在糖尿病腎病患者人群中,與安慰劑相比,達格列凈治療期間,血清磷酸鹽水平、PTH、FGF23均顯著增加[22-23]。然而在T2DM人群中無法證實這些發(fā)現(xiàn)[24],可能原因是招募的患者處在糖尿病腎病的不同階段?？傊?SGLT2i可能會增加糖尿病腎病患者的PTH水平,并增加磷酸再吸收增加引起的FGF23升高,從而降低活性維生素D水平,進而影響骨代謝。

高尿鈣癥是遺傳性SGLT2缺乏癥兒童的一種眾所周知的現(xiàn)象[25]。因此,SGLT2i與鈣代謝的關(guān)系得到證實。動物實驗也證明,健康的DBA/2J小鼠卡格列凈治療9～10周會出現(xiàn)高尿鈣癥,同時伴有部分骨皮質(zhì)厚度[26]、礦物密度降低[27],抑制骨基質(zhì)的礦化[28]。slc5a2基因突變的“Jimbee”小鼠模型(終身SGLT2i功能喪失)表現(xiàn)出慢性多尿、糖尿和高鈣尿癥,并導致一些骨組織礦物質(zhì)密度降低。但皮質(zhì)骨強度不受突變的影響,不升高骨折風險[29]。有研究提示卡格列凈促進成骨細胞MC3T3-E1分化并改善T2DM小鼠的骨微結(jié)構(gòu)[30]。因此,SGLT2i可以影響鈣磷代謝、骨礦代謝、骨微結(jié)構(gòu),對骨折風險的影響不明確。

3 SGLT2i通過減重間接影響骨轉(zhuǎn)化

SGLT2負責約90%的腎葡萄糖的重吸收。尚無數(shù)據(jù)表明SGLT2在與骨穩(wěn)態(tài)相關(guān)的骨源性細胞(如成骨細胞或破骨細胞、骨髓巨噬細胞)中表達[31],一項嚙齒動物研究稱,SGLT2在骨骼組織及其他腎外組織中均無表達[32]。予以小鼠靜脈注射4-[18F]-達格列凈,在骨組織中未檢測到結(jié)合[33]。因此,推測SGLT2對骨代謝影響可能為間接作用。

一項隨機臨床試驗[34]顯示,與安慰劑組相比,卡格列凈治療104周后髖關(guān)節(jié)BMD小幅度下降,治療52周后,血清骨吸收(β-CTX)和骨形成(骨鈣素)標志物顯著增加。β-CTX與體重下降顯著相關(guān)。多項研究證實,由運動和飲食誘導的體重減輕與BMD的降低和骨轉(zhuǎn)換的增加有關(guān)[35-38]。有薈萃分析顯示,在超重和肥胖的個體中,飲食相關(guān)的體重減輕與髖關(guān)節(jié)BMD的顯著降低相關(guān),并且總髖關(guān)節(jié)BMD的下降發(fā)生在骨鈣素、CTX和I型膠原交聯(lián)N-末端肽(NTX)血清濃度的統(tǒng)計學顯著升高之后,這表明減肥飲食增加了骨轉(zhuǎn)化率[39]。在接受卡格列凈治療的患者中,BMD和β-CTX的增加與體重減輕之間存在顯著關(guān)系,大約40%的髖關(guān)節(jié)BMD的減少與體重減輕有關(guān)[34,40]。因此推測,研究中觀察到的BMD及骨轉(zhuǎn)化的變化可能在一定程度上是由于SGLT2i治療導致的體重減輕,而不是藥物的直接作用于骨代謝所致。

抑制SGLT2降低腎糖閾,促進熱量的消耗,可增加肝異生、胰高血糖素的分泌、酮體生成和脂質(zhì)氧化,促進脂肪的減少[41-42]。多項臨床試驗也證實SGLT2i可降低T2DM患者脂肪量,且對內(nèi)臟脂肪的影響大于皮下脂肪[43-46]。SGLT2i并不直接抑制炎癥反應,但是可抑制T2DM狀態(tài)下的慢性炎癥,并降低細胞因子和趨化因子(包括TNF-a、IL-6和MCP-1)的mRNA表達,改善脂肪組織功能,誘導血清瘦素、脂聯(lián)素和IL-6有利變化[47],機制可能與減少脂肪量有關(guān)。脂肪含量減低后脂聯(lián)素水平升高,且與β-CTX水平呈正相關(guān)[48],提示骨轉(zhuǎn)換增強?；诂F(xiàn)有的隨機對照試驗數(shù)據(jù)進行的Meta分析并不支持SGLT2i與T2DM患者骨折風險增加有顯著相關(guān)性[49]。因此,SGLT2i可能通過體重減輕影響體脂分布對糖尿病骨代謝障礙產(chǎn)生有益影響,其機制可能與減輕炎癥反應有關(guān)[50]。

4 SGLT2i通過維持肌肉質(zhì)量對T2DM骨代謝障礙產(chǎn)生有益影響

T2DM患者常表現(xiàn)為異位脂肪積累,肌肉質(zhì)量、功能進行性下降。需要通過減少脂肪量和保持肌肉量來減輕體重的降糖藥物。因SGLT2i有減重作用,肌肉質(zhì)量損失成為臨床醫(yī)師使用SGLT2i時擔心的主要問題,可能機制為:SGLT2促進胰島素水平的降低和胰高血糖素水平的升高導致糖異生的激活,這不僅可能促進脂肪分解,還可能促進骨骼肌中的蛋白質(zhì)水解,向肝臟提供氨基酸,從而導致肌少癥[51]。然而,SGLT2i的長期作用可能提高胰島素敏感性,抑制肌肉分解代謝,維持骨骼肌功能和質(zhì)量[52]。

為確定SGLT2i對肌肉質(zhì)量及功能的影響,近年來開展多個有關(guān)試驗。普遍認為,SGLT2i誘導的滲透性利尿是初期體重下降的原因,而長期的體重下降則是脂肪量減少的結(jié)果,不影響肌肉質(zhì)量[53-54]。在一項為期102周的臨床試驗中,達格列凈引起的脂肪量減少大于安慰劑,瘦質(zhì)量減少相當[55];在日本T2DM患者中,達格列凈治療6個月顯著降低了體重和總脂肪量,而不影響肌肉質(zhì)量[56];甚至有研究證實SGLT2i治療10周后可增加握力[57];達格列凈短期治療可有效改善T2DM患者肌肉組織的胰島素敏感性[58-59]。關(guān)于這些SGLT2i對肌肉質(zhì)量和功能的有益作用,可能的機制是對慢性炎癥和脂肪因子譜的影響[60],以及改善線粒體功能[61]。T2DM患者達格列凈治療可顯著降低肌肉生長抑素水平并維持骨骼肌質(zhì)量[62]。卡格列凈通過抑制肌肉抑制素產(chǎn)生的肌內(nèi)通路從而降低肌肉抑制素水平,升高IGF-1水平,降低肌肉組織炎癥細胞因子水平、巨噬細胞積累,防止肌肉質(zhì)量下降,恢復肌肉的收縮力[58]?？傊?SGLT2i可降低T2DM患者肌肉萎縮風險。骨骼肌是處理葡萄糖的主要部位,維持骨骼肌質(zhì)量有助于增加能量消耗,破壞了肥胖和炎癥反應的惡性循環(huán)。因SGLT2i對于脂肪與肌肉的有益作用,筆者推測SGLT2i在2型糖尿病患者骨代謝障礙方面存在潛在好處。

5 SGLT2i增加骨折風險可能與滲透利尿繼發(fā)的跌倒和容量不足有關(guān)

關(guān)于SGLT2i對骨折風險影響的研究表明,其使用與骨折發(fā)生率增加有關(guān),特別是在病程較長、微血管并發(fā)癥、腎功能受損和心血管風險升高的老年患者中[63-64]。在EmpaReg試驗中,發(fā)生骨折與容量不足的患者比例相似[64]。因此,容量不足事件發(fā)生率增加可能是卡格列凈治療后發(fā)生與跌倒相關(guān)的骨折的原因。因沒收集跌倒后的數(shù)據(jù),不能作為確定性的結(jié)論[63]。另一項研究評估了達格列凈對252例T2DM和輕度腎衰竭患者骨折風險的影響,容量不足是骨折的一個促進因素[65]。

現(xiàn)有研究表明,SGLT2i對骨折風險的影響更可能繼發(fā)于滲透性利尿的容量不足。容量不足是SGLT2i常見的不良反應,抑制了SGLT2后,減少了鈉及葡萄糖的重吸收,腎小管內(nèi)的葡萄糖濃度升高使水重吸收減少,尿量增加,機體容量減少,特別是在血糖過高的患者,腎臟濾過的葡萄糖超過了腎糖閾,出現(xiàn)滲透性利尿,丟失大量血容量。容量減少是老年人出現(xiàn)體位性低血壓、體位性頭暈、暈厥、乏力、嗜睡、酮癥酸中毒、高滲性昏迷的高危因素[66]。最終導致老年患者發(fā)生跌倒性骨折的風險增加。然而仍需要大規(guī)模的臨床研究來驗證這些推測。在得到確切結(jié)論之前,SGLT2i在病程較長、腎功能受損和高骨折風險的老年患者中應慎用。

6 總結(jié)

綜上所述,SGLT2i對骨骼無直接作用,可能通過減重、維持肌肉質(zhì)量對T2DM骨代謝障礙產(chǎn)生影響,其機制可能是脂肪及肌肉組織的細胞因子介導的(圖2)。SGLT2i導致鈣和磷酸鹽穩(wěn)態(tài)紊亂,觸發(fā)甲狀旁腺激素(PTH)水平升高,1,25-二羥基維生素D水平降低,影響骨代謝。SGLT2i可能通過體重減輕影響體脂分布及維持肌肉質(zhì)量對糖尿病骨代謝障礙產(chǎn)生有益影響。在使用SGLT2i治療的腎功能受損和心血管疾病風險升高的老年患者中觀察到骨折風險,更可能與滲透利尿繼發(fā)的跌倒和容量不足有關(guān)。因此,用藥過程中應監(jiān)測患者容量變化,避免并發(fā)癥的發(fā)生。

圖2 SGLT2i對骨代謝影響的潛在機制Fig.2 Potential mechanism of the effect of SGLT2i on bone metabolism