秦威城 何博文 尚奇 周澤霖 招文華 李兵 陳桂鋒 余富勇 周本根 沈耿楊 江曉兵* 任輝*

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 廣州 510405 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)嶺南醫(yī)學(xué)研究中心,廣東 廣州 510405 3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脊柱骨科,廣東 廣州 510405

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種代謝性骨骼疾病,以骨量減少,骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征,導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低或脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。全世界約有2億婦女患有OP,50歲以上的女性和男性中分別有1/3和1/5經(jīng)歷過骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporotic fracture,OPF)[2]。人口老齡化已成為世界范圍內(nèi)的普遍現(xiàn)象[3],聯(lián)合國預(yù)測到2050年,大多數(shù)地區(qū)約有1/4的人口年齡在60歲以上,其中最常見的OPF部位是脊椎(脊柱)、股骨近端(髖部)和前臂遠(yuǎn)端(腕部)[4]。因此,探尋OP及OPF的發(fā)病危險(xiǎn)因素迫在眉睫。

脂代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化的典型危險(xiǎn)因素[5],并能夠通過損害血液循環(huán),進(jìn)而對骨骼的數(shù)量和質(zhì)量產(chǎn)生不利影響[6-7]。高脂血癥還可以通過調(diào)節(jié)骨吸收中的破骨細(xì)胞和骨形成中的成骨細(xì)胞來增加骨量丟失的風(fēng)險(xiǎn)[8]。研究表明,在小鼠身上進(jìn)行定量計(jì)算機(jī)斷層掃描的臨床前研究發(fā)現(xiàn),高膽固醇飲食可以降低骨骼含量[9]。臨床研究表明,用于降低血脂的他汀類藥物可以增加患者骨密度(bone mineral density,BMD),防止骨折[10]。當(dāng)前大部分研究以探討脂代謝與BMD和OP間的關(guān)系為主,而脂代謝與OPF是否存在聯(lián)系,其中的聯(lián)系與OP相比是否存在異同鮮有研究報(bào)道。因此,本研究通過分析OP與OPF中BMD與脂代謝指標(biāo)的關(guān)系,探討并對比影響OP與OPF發(fā)生的相關(guān)因素,為OP和OPF的預(yù)防及治療提供一定的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2021年1月至2022年5月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脊柱骨科的住院患者檢查的骨密度、骨代謝和脂代謝相關(guān)數(shù)據(jù),方案得到廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員批獲(JY2022-216)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《骨質(zhì)疏松鑒別診斷》中骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)疏松性骨折診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)無其他基礎(chǔ)疾病(包括腫瘤、精神相關(guān)疾病、嚴(yán)重臟器衰竭及糖尿病等影響脂代謝的相關(guān)疾病)或基礎(chǔ)疾病已控制。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)3個(gè)月內(nèi)曾服用影響骨代謝、脂代謝的相關(guān)藥物;(2)肌酐清除率低于35 mL/min;(3)酗酒或嚴(yán)重消化道疾病。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

基于世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組,通過DXA測量結(jié)果:將T值>-2.5表示非OP組,T值≤-2.5為OP組;OP合并骨折者納入OPF組,余者納入非OPF組。根據(jù)腰椎(L1- L4)椎體(lumbar vertebrae,LV)、左股骨頸(neck of left femur,NOF)和左髖關(guān)節(jié)(left hip joint,HJ)的BMD值分別進(jìn)行記錄,即LV、NOF、HJ。

1.3 脂代謝指標(biāo)測定

根據(jù)患者血清學(xué)檢查結(jié)果,匯總脂代謝指標(biāo),包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A1(Apo-A1)、載脂蛋白B(Apo-B)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究使用SPSS 25.0和R語言4.20。正態(tài)分布的連續(xù)變量用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,正態(tài)分布且方差齊的變量的兩組間比較用t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的變量用中位數(shù)和四分位數(shù)表示范圍,不符合正態(tài)分布或者方差不齊的變量,兩組間比較使用Wilcoxon rank-sum檢驗(yàn)?；貧w分析采用多元逐步回歸分析,以篩選OP和OPF發(fā)生相關(guān)的脂代謝指標(biāo)。相關(guān)性分析使用斯皮爾曼方法分析。P<0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 非骨質(zhì)疏松組與骨質(zhì)疏松組間一般資料比較

依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn),共有475例患者納入分析,其中OP組192例,非OP組283例。非OP組與OP組在骨折發(fā)生率、年齡、BMI、TG、HDL-C、Apo-A1、LV、NOF及HJ之間的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而兩組其余指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表1。

表1 非骨質(zhì)疏松組與骨質(zhì)疏松組間一般資料比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between non-osteoporosis group and osteoporosis

2.2 非骨質(zhì)疏松骨折組與骨質(zhì)疏松骨折組間一般資料比較

非OPF組與OPF組在年齡、BMI、TC、HDL-C、Apo-A1、Apo-B、LV、NOF、HJ之間的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而兩組其余指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。

表2 非骨質(zhì)疏松骨折組與骨質(zhì)疏松骨折組間一般資料比較Table 2 Comparison of baseline characteristics between non-osteoporosis fracture group and osteoporosis fracture

2.3 非骨質(zhì)疏松組與骨質(zhì)疏松組中骨密度和脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析

如圖1所示,在非OP組中,LV與BMI(R=0.258,P<0.05)和TC(R=-0.126,P<0.05)存在相關(guān)性;NOF與BMI(R=0.215,P<0.05)、Apo-B(R=0.132,P<0.05)、HDL-C(R=-0.120,P<0.05)和Apo-A1(R=-0.159,P<0.05)存在相關(guān)性;HJ與BMI(R=0.263,P<0.05)、Apo-A1(R=-0.118,P<0.05)存在相關(guān)性。在OP組中,LV與BMI(R=0.290,P<0.05)、HDL-C(R=-0.147,P<0.05)存在相關(guān)性;NOF與BMI(R=0.305,P<0.05)、TG(R=0.159,P<0.05)存在相關(guān)性;HJ與BMI(R=0.372,P<0.05)、TC(R=0.164,P<0.05)、TG(R=0.157,P<0.05)、LDL-C(R=0.161,P<0.05)、Apo-B(R=0.176,P<0.05)存在相關(guān)性。

圖1 非骨質(zhì)疏松組與骨質(zhì)疏松組中脂代謝指標(biāo)和骨指標(biāo)的相關(guān)性Fig.1 Correlation analysis of lipid index and bone indexes between non-osteoporosis group and osteoporosis group

2.4 非骨質(zhì)疏松骨折組與骨質(zhì)疏松骨折組中骨密度和脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析

在非OPF組中,LV與BMI(R=0.373,P<0.05)、TC(R=-0.153,P<0.05)、HDL-C(R=-0.148,P<0.05)、LDL-C(R=-0.136,P<0.05)、Apo-A1(R=-0.171,P<0.05)、Apo-B(R=-0.100,P<0.05)存在相關(guān)性;NOF與BMI(R=0.332,P<0.05)、HDL-C(R=-0.186,P<0.05)、Apo-A1(R=-0.189,P<0.05)存在相關(guān)性;HJ與BMI(R=0.377,P<0.05)、HDL-C(R=-0.185,P<0.05)、Apo-A1(R=-0.171,P<0.05)存在相關(guān)性,見圖2。在OPF組中,LV與BMI(R=0.435,P<0.05)存在相關(guān)性;NOF與BMI(R=0.449,P<0.05)存在相關(guān)性;HJ與BMI(R=0.556,P<0.05)、TG(R=0.211,P<0.05)存在相關(guān)性,見圖2。

圖2 非骨質(zhì)疏松骨折組與骨質(zhì)疏松骨折組中脂代謝指標(biāo)和骨指標(biāo)的相關(guān)性Fig.2 Correlation analysis of lipid index and bone indexes between non-osteoporosis fracture group and osteoporosis fracture group

2.5 骨質(zhì)疏松多元線性逐步回歸分析

以脂代謝指標(biāo)為自變量,是否OP為因變量,進(jìn)行多元回歸分析,通過應(yīng)用逐步法針對自變量進(jìn)行篩選。結(jié)果顯示,BMI、HDL-C及Apo-B是OP發(fā)生的保護(hù)因素,見表3。

表3 骨質(zhì)疏松多元線性逐步回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of lipid index on non-osteoporosis and osteoporosis

2.6 骨質(zhì)疏松骨折的多元逐步回歸分析

以脂代謝指標(biāo)為自變量,是否OPF為因變量,進(jìn)行多元回歸分析,通過應(yīng)用逐步法針對自變量進(jìn)行篩選。結(jié)果顯示,Apo-A1是OPF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,BMI、HDL-C及Apo-B是OPF發(fā)生的保護(hù)因素,見表4。

表4 骨質(zhì)疏松骨折多元線性逐步回歸分析Table 4 Logistic regression analysis of lipid index on normal and osteoporotic fracture

2.7 脂代謝指標(biāo)與骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松骨折的ROC工作曲線

在非OP組與OP組中,以BMI、HDL-C和Apo-B為檢驗(yàn)變量,是否發(fā)生OP為狀態(tài)變量,進(jìn)行ROC曲線分析,得出靈敏度、特異度、曲線下面積(AUC)分別為71.40%、32.30%、0.742,見圖3。在非OPF組與OPF組中,以BMI、HDL-C、Apo-A1及Apo-B為檢驗(yàn)變量,是否發(fā)生OPF為狀態(tài)變量,進(jìn)行ROC曲線分析,得出靈敏度、特異度、曲線下面積(AUC)分別為74.90%、41.30%、0.710,見圖4。

圖3 預(yù)測骨質(zhì)疏松的ROC曲線Fig.3 ROC curve of osteoporosis and osteoporotic fracture regression model

圖4 預(yù)測骨質(zhì)疏松骨折的ROC曲線Fig.4 ROC curve of osteoporosis and osteoporotic fracture regression model

3 討論

OP作為一種代謝性骨病,其可能與其他代謝性疾病共同發(fā)生,如血脂異常、肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和心血管疾病等[11]。既往研究已證明在心血管疾病患者中血脂異常與骨代謝之間存在一定的聯(lián)系[12]。相關(guān)臨床研究表明血脂異常與OP呈負(fù)相關(guān),而且膽固醇對骨代謝的影響取決于研究中調(diào)整的不同研究樣本量、研究人群和協(xié)變量[13]。目前,骨代謝與脂肪代謝之間可能存在共同的致病機(jī)制甚至串?dāng)_效應(yīng)[14]。本研究中比較了OP與OPF對于脂代謝指標(biāo)的聯(lián)系。

本研究中,OP和OPF與脂代謝指標(biāo)有一定的相關(guān)性。脂代謝指標(biāo)與不部位骨密度的相關(guān)性并非保持一致,其中整體上分析BMI與骨密度呈正相關(guān),HDL和Apo-A1與骨密度呈負(fù)相關(guān)。多元逐步回歸分析提示BMI、HDL-C及Apo-B是OP發(fā)生的保護(hù)因素;Apo-A1是OPF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,BMI、HDL-C及Apo-B是OPF發(fā)生的保護(hù)因素。基于OP和OPF相關(guān)的因素構(gòu)建ROC曲線,AUC面積分別為0.742、0.710,表明脂代謝指標(biāo)對于OP和OPF的預(yù)測均具有較好的效果。

既往已有許多研究報(bào)道脂代謝指標(biāo)與OP呈現(xiàn)顯著關(guān)系,但存在結(jié)果的不一致性,即存在正相關(guān)或負(fù)相關(guān)[15]。如一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示單個(gè)基因可以同時(shí)影響HDL-C和BMD,這表明HDL-C和BMD之間存在密切關(guān)聯(lián)[15]。通過給予小鼠高脂肪飲食,引起的肥胖會擴(kuò)張脂肪組織并引起全身慢性炎癥,進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥,表明血脂異常是OP發(fā)生的危險(xiǎn)因素[16]。Sun等[17]發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠提高OP小鼠血清中HDL-C的水平,同時(shí)抑制參與脂肪產(chǎn)生相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)。與之相反,一項(xiàng)基于公共數(shù)據(jù)庫的研究表明,HDL-C水平和BMD水平之間沒有顯著的遺傳相關(guān)性[18]。另一項(xiàng)研究也展現(xiàn)出類似的結(jié)果,HDL-C和腰椎之間的遺傳相關(guān)性沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。本研究證明了BMI、HDL-C及Apo-A1與OP存在顯著關(guān)系,與前者脂代謝指標(biāo)與OP密切相關(guān)的結(jié)論一致,而且同步證明BMI、HDL-C、Apo-A1及Apo-B與OPF存在顯著關(guān)系。

綜上所述,本研究通過分析患者的臨床信息,證明了脂代謝指標(biāo)(BMI、HDL-C、Apo-A1、Apo-B)與OP和OPF間具有一定的相關(guān)性,而且二者的相關(guān)趨勢呈一致性。同時(shí),脂代謝指標(biāo)與OPF的關(guān)系鮮有研究報(bào)道,本次通過回顧性研究初步證明二者間的脂代謝指標(biāo)存在顯著關(guān)系,這為OP和OPF的預(yù)防及治療提供一定的臨床監(jiān)測依據(jù)。

本研究不足之處:①臨床信息來自住院患者,樣本量較少,有待進(jìn)一步擴(kuò)大收集臨床信息來源,以減小誤差,完善研究結(jié)論,使其具有更廣的適用范圍。②脂代謝指標(biāo)與骨密度的關(guān)系是復(fù)雜的,應(yīng)增加臨床一般資料的種類,同時(shí)予以排除,避免多個(gè)混雜因素的干擾。