趙黃侃 魏雅楠 王晶桐

北京大學人民醫(yī)院老年科,北京 100044

肌少癥是與增齡相關(guān)的老年綜合征,表現(xiàn)為進行性骨骼肌量下降合并肌力降低和(或)身體機能低下,可導致活動障礙、跌倒、骨折等多種不良事件[1]。越來越多研究表明慢性低度炎性在肌少癥的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。在衰老過程中,促炎因子如白介素-6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)等可誘導肌肉萎縮、改變蛋白質(zhì)分解代謝以及抑制肌肉合成[2-3],促進肌少癥的發(fā)生。

在全血細胞分析中,白細胞(white blood cell, WBC)、中性粒細胞(neutrophil, NEUT)、淋巴細胞(lymphocyte, LYM)、單核細胞(monocyte, MONO)和血小板(platelet, PLT)計數(shù)及其比值與機體免疫反應和炎癥狀態(tài)相關(guān),比值相較于單一細胞計數(shù)不容易受到疾病短期變化的影響[4],且能作為炎性指數(shù)綜合反映先天性免疫和適應性免疫的平衡[5]。與C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、紅細胞沉降率等傳統(tǒng)炎性指標相比,血細胞的炎性指數(shù)具有經(jīng)濟、易得的優(yōu)點,在惡性腫瘤、心血管疾病、認知功能障礙、自身免疫病等疾病中廣泛應用,可作為這些疾病的不良預后指標[5-7]。炎性指數(shù)在肌少癥中的應用尚不明確,本研究擬探討血細胞的炎性指數(shù)與肌少癥之間的關(guān)系,并探討這些指標是否可以評價和監(jiān)測肌少癥。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2018年8月至2022年1月于北京大學人民醫(yī)院就診的老年患者351例。根據(jù)AWGS2019診斷標準[8]分為非肌少癥組284例、肌少癥組26例和嚴重肌少癥組41例。納入標準:(1)年齡≥ 60歲;(2)完善血常規(guī)、肝腎功能化驗。排除標準:(1)急慢性感染;(2)嚴重肝腎疾病;(3)惡性腫瘤;(4)自身免疫病;(5)急性心腦血管病;(6)帕金森病、運動神經(jīng)元病、腦卒中后遺癥、重度骨關(guān)節(jié)炎等影響活動功能者;(7)體內(nèi)有金屬支架或起搏器等影響人體成分測量者;(8)其余不能完成肌少癥評估或人體成分分析者。本研究經(jīng)北京大學人民醫(yī)院倫理審查委員會批準(批件號:2021PHB183-001)。

1.2 研究方法

1.2.1人口學資料及實驗室指標:人口學資料包括年齡、性別、煙酒史和慢性疾病史。受試者禁食8 h后晨起空腹采集實驗室指標,分析全血細胞計數(shù);腎功能指標:估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)、尿素、肌酐;血脂相關(guān)指標:TG、HDL-C、 LDL-C、TC;血紅蛋白、糖化血紅蛋白成分。

1.2.2握力、步速及軀體功能評估:采用JamarPlus+數(shù)字握力計,測量3次優(yōu)勢手握力,休息時間間隔為15 s,取最大值。根據(jù)簡易軀體能力測試試驗(short physical performance battery, SPPB)得分進行軀體活動能力評估,包括步速、站立平衡和坐站測試,總分范圍為0～12分[9]。

1.2.3人體成分分析:采用In Body770人體成分分析儀(Biospace公司,韓國),測量四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(appendicular skeletal muscle mass index, ASMI)、去脂體質(zhì)量指數(shù) (fat free mass index, FFMI)和脂肪指數(shù)(fat mass index, FMI)。

1.2.4AWGS2019肌少癥診斷標準:(1)ASMI:男性< 7.0 kg/m2,女性< 5.7 kg/m2;(2)握力:男性< 28 kg,女性< 18 kg;(3)軀體活動能力:SPPB≤9分,或6 m步速< 1 m/s,或5次坐站測試≥12秒。符合(1)且滿足(2)或(3)其中一項者診斷為肌少癥,同時滿足(1)、(2)、(3)者為嚴重肌少癥[1]。

1.2.5血細胞炎性指數(shù)計算:中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte, NLR)= NEUT/LYM,血小板與淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)= PLT/LYM,淋巴細胞與單核細胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR)= LYM/MONO,血小板與白細胞比值(platelet-to-white blood cell ratio, PWR)= PLT/WBC,全身免疫炎性指數(shù)(systemic immune-inflammation index, SII)= PLT×NEUT/LYM,全身炎性反應指數(shù)(systemic inflammation response index, SIRI) = NEUT×MONO/LYM,綜合炎性指數(shù)(aggregate inflammation systemic index, AISI) =NEUT×MONO×PLT/LYM。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 人群基線特征

人群基線特征見表1。與非肌少癥組相比,肌少癥組和嚴重肌少癥組年齡更大,HDL-C更高,TG、LDL-C、eGFR、血紅蛋白更低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05。嚴重肌少癥組的淋巴細胞絕對值和LMR明顯低于其它組,PLR、NLR、SII、SIRI和AISI明顯高于其它組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05。三組性別、慢病史、白細胞、中性粒細胞、血小板、單核細胞、PWR比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 人群基線特征Table 1 Baseline characteristics of participants

表2 血細胞計數(shù)及血細胞炎性指數(shù)Table 2 Group difference of the blood cell count and inflammation indices (Q1,Q3) ]

2.2 血細胞炎性指數(shù)與肌少癥的相關(guān)性分析

未校正混雜因素時,隨著PLR、NLR、SII、SIRI和AISI升高、LMR降低,嚴重肌少癥的發(fā)生風險顯著增加(P<0.05)。校正年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓、冠心病、糖尿病、HDL-C、LDL-C、TG、eGFR、血紅蛋白混雜因素后,NLR、SII和AISI與嚴重肌少癥獨立相關(guān)NLR、SII和AISI值每增加1,嚴重肌少癥的發(fā)生風險分別增加2.851倍(1.024～7.941)、1.531倍(1.531～9.156)、2.644倍(1.240～5.639)。見表3。

表3 PLR、NLR、SII、SIRI、AISI與嚴重肌少癥組(n=41)之間的關(guān)系Table 3 Associations between blood cell count derived inflammation indices and severe sarcopenia (n=41)according to unadjusted and adjusted logistic regression models

2.3 血細胞炎性指數(shù)與肌肉功能及身體成分指標的相關(guān)性分析

NLR與SPPB、6 m步速、ASMI相關(guān),SII和AISI與SPPB、6 m步速相關(guān)(表4)。多因素線性回歸分析(表5)顯示,SII和AISI與SPPB獨立相關(guān)。SII和AISI值每增加1個標準差,SPPB得分分別下降0.551和0.657分。

表4 NLR、SII、AISI與肌少癥組成部分的相關(guān)性分析(n=351)Table 4 Correlation analysis results between NLR,SII,AISI and sarcopenia diagnosis measurements (n=351)

表5 NLR、SII、AISI與SPPB的相關(guān)性分析(n=351)Table 5 Correlation analysis results between NLR,SII,AISI and Short Physical Performance Battery (SPPB) scores (n=351)

3 討論

本研究結(jié)果顯示,嚴重肌少癥患者的PLR、NLR、SII、SIRI和AISI顯著更高,LMR顯著更低。高水平的NLR、SII和AISI與嚴重肌少癥發(fā)生風險增加獨立相關(guān)。SII和AISI與SPPB的得分下降獨立相關(guān)。

肌少癥的發(fā)病與增齡、神經(jīng)肌肉功能障礙、激素變化、營養(yǎng)攝入、運動減少等因素相關(guān)[10-11]。衰老過程中,免疫功能下降和失調(diào)使機體呈現(xiàn)慢性低度炎性狀態(tài)。許多研究表明,與年齡相關(guān)的慢性炎癥在肌肉損耗過程中起重要作[12-13]。一項薈萃分析顯示,肌少癥患者的CRP顯著升高基于血細胞的炎性指數(shù)作為簡易的炎性指標越來越受到關(guān)注[12],本研究結(jié)果顯示嚴重肌少癥患者的炎性指數(shù)顯著更高,印證了肌少癥患者存在慢性炎性背景,且與肌少癥的嚴重程度相關(guān)。

目前關(guān)于炎性指數(shù)與肌少癥的研究尚少,土耳其一項研究表明NLR升高與肌少癥發(fā)生風險增加相關(guān),但僅進行了單因素分析[14]。四川一項橫斷面研究顯示NLR、PLR 和SII升高與更高的肌少癥發(fā)生風險相關(guān)[15]。而中國另一項研究則顯示PLR和NLR與肌少癥并不相關(guān)[16]。本研究中多因素分析顯示,NLR、SII和AISI與嚴重肌少癥的發(fā)生風險增加獨立相關(guān),提示這些炎性指數(shù)在肌少癥中有較好的應用價值。SII和AISI是較新穎、整合度更高的炎性指標,更能反映機體真實狀態(tài),值得進行更深入的研究。

既往研究提示,炎性指標與軀體功能相關(guān)。中國一項縱向研究顯示,NLR升高與老年人步速減慢風險增加顯著獨立相關(guān)[17]。墨西哥一項研究顯示,CRP升高與低SPPB評分顯著相關(guān)[18]。本研究中,SII和AISI升高與SPPB得分下降風險增加獨立相關(guān),而與握力、6 m步速和身體成分相關(guān)指標不獨立相關(guān)?？紤]到SPPB能較為綜合地反應機體功能,該結(jié)果可能表明炎癥對骨骼肌的影響并非局限于步速、握力等單一維度。

本研究在同一人群中對多個炎性指數(shù)進行比較分析,排除了可能與炎癥相關(guān)的引起繼發(fā)性肌少癥的病因,研究結(jié)果肯定了炎性指數(shù)在肌少癥中的應用價值。但也存在一些局限性:樣本量較小;結(jié)果雖然表明炎性指數(shù)與嚴重肌少癥相關(guān),但不能解釋其因果關(guān)系;缺乏炎性指數(shù)與IL-6、TNF-α等炎性因子的相關(guān)性分析,進一步分析或許能為慢性炎癥機制提供更多信息。

總之,血細胞炎性指數(shù)具有客觀、經(jīng)濟、簡便、可重復性高的優(yōu)點,對于老年人的肌少癥篩查有獨特優(yōu)勢,本研究為這些指標在肌少癥患者中的應用增加了證據(jù),支持進一步探討這些指標在肌少癥患者中的篩查和管理中的價值。